Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV

Do điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử dụng thuốc ARV, các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại ADR nếu xảy ra sẽ gây ảnh h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN PHƯƠNG THÚY

ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI

CỦA THUỐC ARV TẠI

5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN PHƯƠNG THÚY

ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI

CỦA THUỐC ARV TẠI

5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN PHƯƠNG THÚY

ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA

THUỐC ARV TẠI

5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Hoàng Anh

PGS TS Nguyễn Văn Kính

HÀ NỘI 2013

LỜI CẢM ƠN

Trong suôt quá trinh hoc tâp và hoàn thành luân văn, tôi đã nhân đươc sự hương dân, giup đỡ quý báu cua các thây cô, các anh chi, các em và các ban Vơi long kinh trong và biêt ơn sâu săc, tôi xin đươc bày tỏ lời cam ơn chân thành tơi:

Ban Giám hiêu, Phong đào tao sau đai hoc, Trung tâm Quôc gia về Thông tin thuôc và Theo dõi phan ứng có hai cua thuôc, Bộ môn Dươc lực và Bộ Môn Dươc Lâm sàng, Trường Đai Hoc Dươc Hà Nội đã tao moi điều kiên thuân lơi giup đỡ tôi trong quá trinh hoc tâp và hoàn thành luân văn.

TS Nguyễn Hoàng Anh và PGS TS Nguyễn Văn Kính - những người thây kinh

mên đã hêt long giup đỡ, day bao, động viên và tao moi điều kiên thuân lơi cho tôi trong suôt quá trinh làm viêc, hoc tâp và hoàn thành luân văn này.

PGS TS Bùi Đức Dương, TS Lê Thị Hường, Ths Nguyễn Thị Vũ Thành và

DS Phạm Lan Hương (Cục Phong, chông HIV/AIDS) đã tao moi điều kiên thuân lơi và

giup đỡ tôi trong các công tác phôi hơp triển khai chương trinh theo dõi tich cực này

TS Mohan Joshi, TS Jude Nwokike và GS Andy Stergachis (Chương trình

SPS/MSH) đã hỗ trợ kỹ thuật trong quá trình xây dựng đề cương và triển khai nghiên cứu trong những giai đoạn đầu tiên.

Tiến sĩ Vũ Đình Hòa – người thầy kính mến đã hướng dẫn tôi tiếp cận với những

phương pháp xử lý thống kê được sử dụng trong luận văn này.

DS Trần Ngân Hà, DS Đào Xuân Thức và DS Nguyễn Hoàng Anh – những

người đồng nghiệp và những người bạn đã luôn sát cánh bên tôi, luôn nhiệt tình giúp đỡ

và chia sẻ những khó khăn vướng mắc trong suốt hai năm triển khai chương trình theo dõi bệnh nhân này

Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới Lãnh đạo và các cán bộ y tế làm việc tai 5 phong khám ngoai tru đã tham gia vào chương trinh Các anh chi đã hương dân, giup đỡ và tao moi điều kiên thuân lơi cho tôi trong quá trinh làm viêc, hoc tâp và thu thâp sô liêu tai cơ sở để tôi có thể hoàn thành đươc luân văn này.

Cuôi cùng, cho phép tôi bày tỏ long biêt ơn vô han tơi bô mẹ và người chông yêu quý đã hêt long yêu thương và giup đỡ tôi trong công tác và trong hoc tâp để tôi có thể hoàn thành đươc cuôn luân văn này.

Hà Nội, ngày 25 tháng 08 năm 2013

Học viên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… 01

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Phản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược ………… …

1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc ……… …

1.1.2 Hoạt động Cảnh giác Dược ………

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV ……….

1.3 Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS …… ……

1.4 Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV thông qua chương trình giám sát tích cực ………

03 03 04 06 09 12 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu …….……… ……… ……

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ………

2.1.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán ………

2.1.4 Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc 1 ………

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ………

2.3 Phương pháp nghiên cứu ……… …………

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu ………

2.3.2 Các biến cố bất lợi (Adverse event – AE) và thời điểm ghi nhận AE ………

2.3.3 Thẩm định biến cố bất lợi và đánh giá mức độ nghiêm trọng ………

2.4 Các chỉ số nghiên cứu ……….

2.5 Xử lý dữ liệu ………

18

18 18 18 18

19 19

19 22 22

23 24

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ………

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân ……… ……

3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do đổi phác đồ của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ……….…………

3.2 Đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân HIV/AIDS trong mẫu nghiên cứu ………

3.2.1 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi (AE) …

3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể ………

3.2.3 Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian………

3.2.4 Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR tới điều trị ARV ………

3.2.4.1 Mức độ nghiêm trọng của các ADR ………

3.2.4.2 Xử trí ADR ……… ………

3.2.4.3 Tác động của ADR tới điều trị ARV ………

3.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR trên bệnh nhân sử dụng thuốc ARV ………

3.3.1 Phác đồ điều trị ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR ……….

3.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn gan mật ………

3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn hồng cầu-máu …….…………

3.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn da và mô dưới da ………

3.3.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn thần kinh trung ương và tâm thần ………

25 25 27 29 30 30 31 35 37 37 38 39 40 40 41 42 44 45 Chương 4 BÀN LUẬN 4.1 Tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV ……… ……

4.1.1 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ ………

4.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo hệ cơ quan ………

4.1.3 Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian ………

4.2 Tác động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân …… 4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm

50

50 51 54

54

HIV/AIDS điều trị bằng thuốc ARV ………

55 57 KẾT LUẬN ……… KIẾN NGHỊ ……… TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

60 62

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc Adverse Event - Biến cố có hại

Acquired immunodeficiency syndrome - Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

Antiretroviral - Thuốc kháng retrovirus Antiretroviral therapy – Liệu pháp kháng retrovirus Cohort Event Monitoring – Theo dõi biến cố thuần tập Drug information and Adverse drug reactions – Thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc

Giai đoạn lâm sàng Highly active antiretroviral therapy – Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao

Human immunodeficiency virus – Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

Management Sciences for Health – Tổ chức Khoa học Quản lý về Sức khoẻ (MSH)

Lopinavir Non - nucleosid reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không phải nucleosid (non – nucleoside) Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside

Pharmacovigilance – Cảnh giác dược Ritonavir

Tenofovir Thần kinh trung ương và tâm thần Trimethoprim – sulfamethoxazol Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc

Cục Phòng chống HIV/AIDS World Heath Organization – Tổ chức Y tế thế giới Lamivudin

Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/NVP Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/EFV Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT Khoảng tin cậy 95%

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Bảng 1.1 Các nhóm thuốc ARV ………

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ………

Bảng 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan ………

Bảng 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại ……….…….

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân khi bắt đầu điều trị thuốc ARV…

Bảng 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân ………

Bảng 3.3 Tình hình theo dõi điều trị ………

Bảng 3.4 Lý do bệnh nhân phải thay đổi phác đồ ………

Bảng 3.5 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và AE ………

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ ………

Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR phân loại theo tổ chức cơ thể … …….

Bảng 3.8 Mức độ nghiêm trọng của các ADR thường gặp ………

Bảng 3.9 Thông tin về các ADR thường gặp và xử trí ………

Bảng 3.10 Tác động của ADR đến điều trị ARV ………

Bảng 3.11 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn gan mật …………

Bảng 3.12 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn hồng cầu-máu…….

Bảng 3.13 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn da và mô dưới da Bảng 3.14 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn TKTW và tâm thần

07

08 09 21 25 28 29 30 31 31 33 37 38 39 41 43 44 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Hình 1.1 Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV ………

Hình 2.1 Giao diện phần mềm SSASSA ……….

Hình 3.1 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân ……….

Hình 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải ADR trên các hệ cơ quan ………

Hình 3.3 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan theo thời gian ………

Hình 3.4 Đồ thị xác suất gặp ADR theo thời gian theo phác đồ ………….…

Hình 3.5 Đồ thị xác suất gặp rối loạn trên hệ gan – mật theo thời gian ……

Hình 3.6 Đồ thị xác suất gặp rối loạn hồng cầu-máu theo thời gian ………

Hình 3.7 Đồ thị xác suất gặp rối loạn da và mô dưới da theo thời gian ……

13 20 28 32 36 40 42 43 45 10 11 Hình 3.8 Đồ thị xác suất gặp rối loạn TKTW và tâm thần theo thời gian …

Hình 3.9 Đồ thị xác suất gặp rối loạn TKTW và tâm thần theo thời gian tương ứng với các giai đoạn lâm sàng ………

47 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào cuối năm 1990, đại dịch HIV/AIDS đang ngày càng lan rộng Tính đến hết năm 2012, số người bị nhiễm loại virus nguy hiểm này đã lên tới con số210.703 người kéo theo nhu cầu điều trị HIV/AIDS cũng ngày một gia tăng Hiện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại cácphòng khám ngoại trú, với tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị tính đến 30/09/2012 là 69.882 người [3]

Do điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử dụng thuốc ARV, các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại (ADR) nếu xảy ra sẽ gây ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, từ đó có nguy cơ dẫn tới kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh [37], [47] Minh chứng cho tác động của ADR gần đây nhất có thể kể đến việc Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ra khuyến cáo không nên sử dụng stavudin trong phác đồ điều trị HIV/AIDS do thuốc này gây ra những phản ứng có hại nghiêm trọng như nhiễm toan chuyển hóa acid lactic, rối loạn phân

bố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi [46] Từ đó có thể thấy, các chương trìnhtheo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [49], [51]

Ở Việt Nam, chỉ sau hai năm ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, tháng 11/2011, Bộ Y tế đã ra quyết định 4139/QĐ-BYT về việcsửa đổi, bổ sung các nội dung liên quan đến stavudin trong phác đồ điều trị do thuốc này gây nhiều tác dụng phụ – trong đó quy định thay thế và dần tiến đến loại trừ việc sử dụng stavudin trên lâm sàng vào tháng 6/2013 [2]

Tuy có nhiều thông tin về các phản ứng có hại của stavudin như vậy nhưng trong cơ sở dữ liệu ADR quốc gia hiện nay, số lượng báo cáo tự nguyện liên quan tới thuốc ARV nói chung và stavudin nói riêng chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ và do đó không phát hiện được các vấn đề về an toàn thuốc, không đủ cung cấp dữ liệu cho những khuyến cáo về điều chỉnh phác đồ và không phản ánh được thực tế điều trị [7] Do vậy, việc thực hiện các chương trình giám sát tích cực tăng cường thu thập báo cáo ADR và đánh giá ADR của thuốc ARV đang ngày càng trở nên cấp thiết

Xuất phát nhu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV tại 5 cơ sở trọng điểm thông qua chương trình giám sát tích cực” với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị bằng thuốc ARV trong mẫu nghiên cứu

2 Phân tích đặc điểm các phản ứng có hại liên quan đến thuốc ARV xảy

ra trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trong mẫu nghiên cứu

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược

1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc

Thuốc là con dao hai lưỡi - bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc đem lại như đẩy lùi bệnh tật, nâng cao sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của con ngườithì thuốc vẫn luôn luôn tiềm ẩn những mối nguy hiểm mà chúng ta không thể lường trước được – đó chính là những phản ứng có hại của thuốc – gọi tắt là ADR ADR đang trở thành vấn đề ngày càng được quan tâm, chú ý bởi nó gây ảnh hưởng đáng kể đến việc sử dụng thuốc trên lâm sàng Theo định nghĩa của WHO năm 2000, ADR là “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng

có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc” [33] Cũng theo WHO, phản ứng có hại nghiêm trọng có thể xảy ra ở bất kỳ liều dùng nào, có thể gây ra tử vong, nguy hại đến tính mạng, dẫn đến khả năng phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây ra tàn tật hoặc suy giảm chức năng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh hoặc khiếm khuyết khi sinh [52]

Tất cả các thuốc đều có thể gây ra phản ứng có hại cho người dùng, nhưng trong đó có một số nhóm thuốc gây ADR với tỷ lệ cao như nhóm thuốc kháng sinh, thuốc chống đông máu, thuốc hướng thần… Các thuốc sử dụng trong các chương trình y tế mục tiêu quốc gia như HIV/AIDS, lao và sốt rét đều có tần suất gây ADR cao và có thể gây ra những ADR nghiêm trọng ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị của bệnh nhân

Có nhiều cách phân loại phản ứng có hại của thuốc [33], [34], [58]:

- Phân loại theo tần suất gặp: Thường gặp (ADR > 1/100); ít gặp

(1/1000 <ADR< 1/100); hiếm gặp (ADR<1000)

- Phân loại theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng lâm sàng của bệnh nhân:

+ Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo dài.

+ Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày

+ Nặng/nghiêm trọng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích cực

+ Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân

- Phân loại theo thời gian xuất hiện: ADR xuất hiện sớm (xuất hiện

ngay trong thời gian đầu điều trị); ADR xuất hiện muộn (xuất hiện sau một thời gian dài điều trị)

- Phân loại theo typ:

+ Typ A: Là các ADR có đặc điểm sau:

 Tiên lượng được

 Thường phụ thuộc liều dùng (do đó các ADR typ A thường gặp đối với thuốc có phạm vị điều trị hẹp)

 Là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác dụng dược lý tại một vị trí khác

+ Typ B: Là các ADR có đặc điểm sau:

 Thường không tiên lượng được

 Không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc

 Thường có liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, ung bướu hoặc các yếu tố gây quái thai

1.1.2 Hoạt động Cảnh giác Dược

Trong quá trình nghiên cứu phát triển một thuốc mới, trước khi được cơ quan quản lý cấp số đăng ký, thông thường thuốc chỉ có thể được sử dụng trên tổng số vài trăm đến vài nghìn đối tượng trong các điều kiện nghiên cứu chặt chẽ với một khoảng thời gian hạn chế Sau khi được cấp phép lưu hành,

thuốc sẽ được sử dụng trên quần thể dân cư lớn, trong thời gian dài với rất nhiều đối tượng có thể trạng và cơ địa khác nhau [34] Chính vì vậy, những

dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng không thể lường trước hết được những ADR xuất hiện muộn, có tần suất hiếm gặp và xảy ra trên những đối tượng đặc biệt như người già, trẻ em, người suy giảm chức năng gan thận hay phụ

nữ có thai và cho con bú Ngoài ra, các tai biến về di truyền và tương tác thuốc cũng không thể được đánh giá hết trong các thử nghiệm lâm sàng [34].Chỉ tính riêng tỷ lệ bệnh nhân gặp các ADR nghiêm trọng và gây tử vong ở

Mỹ thì con số này đã lên tới gần 7% [26] Do đó, việc theo dõi tác dụng của thuốc trong thực hành đóng vai trò quan trọng và cần phải có một hệ thống theo dõi hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc sau khi thuốc được đưa ra thị trường Đây chính là cơ sở để hình thành hệ thống Cảnh giác dược –nghiên cứu và hỗ trợ can thiệp về các vấn đề liên quan đến phản ứng bất lợi của thuốc ở giai đoạn hậu mãi [45], [50]

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế thế giới - WHOđược định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động chuyên môn liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng và trong các chương trình y tế công cộng [52], [53], [57]

Cảnh giác dược – với mạng lưới theo dõi và các phương pháp thu thập

dữ liệu của mình - sẽ cung cấp các thông tin quan trọng trong thực tế sử dụng thuốc, góp phần phát hiện những thông tin về các ADR hiếm gặp, ADR xuất hiện muộn và ADR xảy ra trên các đối tượng đặc biệt và từ đó góp phần hạn chế hậu quả của ADR cũng như tiết kiệm chi phí điều trị [44] Hơn nữa, Cảnh giác dược hỗ trợ các cơ quan quản lý trong cơ chế giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị trường để có thể đánh giá lại các chỉ định (bổ sung hay hạn chế); điều chỉnh liều dùng, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc

biệt như người già, trẻ em, người suy giảm chức năng gan, thận; cung cấp thông tin về các bất hợp lý trong sử dụng thuốc như lạm dụng thuốc, chỉ định sai; hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ - lợi ích trong điều trị [34] Trong những năm trở lại đây, một số thuốc đã bị các cơ quan quản lý thuốc của Mỹ và Pháp rút số đăng ký do gây ra các ADR nghiêm trọng như benfluorex (Mediator) – năm 2009, rosiglitazon (Avandia) – năm 2010, pioglitazon (Actos) – 2011 hay buflomedil (Fonzylane) – năm 2011 [59] Như vậy, Cảnh giác dược có vai trò ngày càng quan trọng trong việc tăng cường sửdụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả.

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV

HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải chuyển ngược thành DNA Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus khác một khi xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng enzym sao chép ngược (reverse transcriptase = RT) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của tế bào chủ; rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các m RNA và RNA bộ gen [8]

Hiện nay có một số loại thuốc kháng retrovirus – gọi tắt là thuốc ARV

-về mặt lý thuyết có thể ngăn cản được các giai đoạn nhất định trong chu kì sao chép và từ đó có thể kháng được virus HIV Nhưng thực tế các loại thuốc điều trị HIV hiện nay chỉ ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng virus trong máu ở mức thấp chứ chưa hoàn toàn tiêu diệt được virus HIV [1]

Có nhiều nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS nhưng 2 nhóm thuốc được sửdụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép ngược và nhóm ức chế enzym protease [1], [2] Một số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS được trình bày nhưbảng sau:

Ức chế enzym sao chép ngược

loại nucleotid (NRTI)

Zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), tenofovir (TDF), stavudin (D4T), didanosin (ddI), abacavir (ABC)

Ức chế enzym sao chép ngược

loại không phải nucleotid

(NNRTI)

Nevirapin (NVP), efavirenz (EFV)

Ức chế enzym protease (PI) Ritonavir (RTV), lopinavir (LPV),

sử dụng HAART trong điều trị HIV/AIDS [1], [2], [15],[30], [32], [40], [47].Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác

đồ bậc 1 thất bại [1] Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định 4239/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” [2] Trong quyết định mới này, stavudin và didanosin đã không được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm trọng [45] Các phác đồ điều trị HIV/AIDS cho người lớn theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và

điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [1], [2]

AZT + 3TC AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI

Theo Quyết định 4139/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và

điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011

TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC

+ LPV/r hoặc ATV/rAZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC

Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp

atazanavir và ritonavir)

Mặc dù thuốc ARV giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các ADR, thậm chí là ADR nghiêm trọng Một số ADR xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị như buồn nôn, đau đầu, chóng mặt, phát ban, thiếu máu, rối loạn thần kinh trung ương…Trong khi các ADR khác như nhiễm toan lactic, bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy thường xuất hiện sau vài tháng đến 1 năm Các ADR giai đoạn muộn xuất hiện từ năm thứ hai trở đi bao gồm các rối loạn chuyển hóa như rối loạn phân bố mỡ, rối loạn lipid máu, tăng đường huyết, bệnh tim mạch… [37], [46], [54], [55]

Chi tiết các ADR liên quan tới thuốc ARV thường gặp thể hiện trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan [1], [37], [46]

Các ADR thường gặp Các thuốc ARV có liên quan

ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Phát ban (từ nhẹ đến nặng, bao gồm hội

chứng Stevens Johnson hoặc nhiễm độc

Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều

trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT, d4T, ddI và các PI

Buồn nôn và nôn AZT, ddI

ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị

Nhiễm toan lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT, 3TC,

ABC nhưng ít phổ biến hơn) Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI

ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị.

Rối loạn phân bố mỡ d4T, các PI

Rối loạn lipid máu Các PI, d4T

Suy thận (độc tính trên thận) TDF

Tăng đường huyết và kháng Insulin Các PI

1.3 Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng chống HIV/AIDS

Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới [52], [54], [55] Có nhiều lý do giải

thích sự cần thiết triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS, bao gồm:

 Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng thuốc ARV: Số lượng bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV đang ngày càng tăng lên Ở Việt Nam, tốc độ tăng trưởng bệnh nhân điều trị ARV trung bình trong quý 4 năm 2012 là 942 bệnh nhân/tháng [3]

 Bệnh nhân HIV/AIDS là bệnh nhân mãn tính và điều trị ARV là điều trị suốt đời

 Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV

Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quan tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh

hệ thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng Các ADR khiến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị, giảm chất lượng cuộc sống và ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV nào Cùng với sự suy giảm niềm tin vào tính an toàn của thuốc và hiệu quảcủa phác đồ điều trị, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp kéo dài thời gian sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh nhân mà cho toàn xã hội Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dễ dẫn tới thất bại điều trị, thêm vào đó còn làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [49], [51] Theo d`Arminio (2000), độc tính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới việc phải ngừng các phác đồ điều trị bậc một [12] Trong một nghiên cứu khác về phản ứng có hại của thuốc ARV ở Nairobi, Kenya từ năm 2003-2005, Kim và cộng sự đã ghi nhận được 65% trong tổng số 283 bệnh nhân gặp phải các biến cố có hại (AE), trong đó 6% ở mức độ nghiêm trọng và quá trìnhtheo dõi trong vòng 18 tháng cho thấy chỉ có 17% bệnh nhân có khả năng không gặp phải một biến cố có hại nào [25]

 Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ xuất hiện ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS bao gồm [51], [52]:

- Tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phếquản, tăng huyết áp, nhiễm trùng cơ hội, lao, viêm phổi, viêm gan B và C …

- Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân

- Các nhóm bệnh nhân đặc biệt (phụ nữ có thai, trẻ em và người già)

- Tình trạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển

- Tình trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sửdụng thuốc (off-label)

 Cảnh giác dược trong điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV tại các nước thu nhập thấp và trung bình còn có nhiều hạn chế

Việc thực hành Cảnh giác dược tại các nước có thu nhập thấp và trung bình gặp rất nhiều khó khăn Ngoài ra, thông tin về độc tính của thuốc ARV thường ít được biết đến ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.Công tác phòng chống HIV/AIDS của nước ta cũng gặp phải những khó khănđặc thù như: tỷ lệ nhiễm lao cao, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác cao, tình trạng suy dinh dưỡng, việc sử dụng các liệu pháp điều trị

cổ truyền theo thói quen, số lượng và chất lượng của bác sĩ và dược sĩ còn hạn chế, tình trạng sử dụng bất hợp lý các thuốc kê đơn còn phổ biến Ngoài

ra, ở tuyến y tế cơ sở, đội ngũ cán bộ còn hạn chế về kiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sát an toàn thuốc chưa hoạt động hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng nhanh giải quyếtcác vấn đề về an toàn thuốc [3]

Từ thực tế đó, triển khai các hoạt động Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS sẽ góp phần [47], [60]:

- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc mộtchế phẩm phối hợp thuốc mới vào điều trị

- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân đểgiảm thiểu sự xuất hiện của các yếu tố này.

- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tốnguy cơ, so sánh độ an toàn và các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc

- Thông báo và khuyến cáo cho cơ quan quản lý y tế và cộng đồng; phản hồi và cung cấp thông tin cho cán bộ y tế

- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn điều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng

- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm thiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [47].Chính vì vậy, tăng cường hệ thống cảnh giác dược nói chung và tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trởnên cấp thiết

1.4 Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV thông qua chương trình giám sát tích cực

Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO), các chương trình Cảnh giác dược liên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị trường dựa trên các phương pháp dịch tễ dược học[18], [52] Có thể phân loại các phương pháp dùng để theo dõi ADR của thuốc ARV như sau:

Hình 1.1 Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV [34], [36], [47].

- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự

nguyện Các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc được cán bộ y tếcũng như các công ty dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về trung tâm cảnh giác dược quốc gia [47] Phương pháp này tuy đơn giản, ít tốn kém nhưng thường hay xảy ra tình trạng tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với thực tế(under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báo cáo thiếu dữ liệu

và thông tin thiếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [15], [45] Tỷ lệADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và Sharkir [19] Hơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được tỷ lệ gặpphải ADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó khăn trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn thuốc một cách đầy đủ và toàn diện [19], [45], [47], [50]

Tại Việt Nam, năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan tới thuốc ARV gửi về Trung tâm quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản

Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV

Hồ sơ đăng ký (Registries) Các nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng …

ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI và ADR quốc gia) chiếm một tỷ lệ nhỏ(dưới 2%) trong tổng số báo cáo nhận được từ các cơ sở khám, chữa bệnh [7] Con số này không phản ánh đúng thực tế các ADR gặp phải trong quá trình sửdụng thuốc ARV.

Một hình thức mới được Tổ chức y tế thế giới giới thiệu trong vài năm gần đây là hình thức báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting–TSR) TSR chủ đích lựa chọn thuốc, quần thể nghiên cứu và ADR cần theo dõi Tương tự như báo cáo tự nguyện, TSR dựa trên các báo cáo ADR được gửi bởi cán bộ y tế về trung tâm cảnh giác dược quốc gia [47] Tuy nhiên, TSR không tiến hành trên mọi đối tượng như báo cáo tự nguyện Một nhóm thuần tập các bệnh nhân sẽ được lựa chọn theo các tiêu chuẩn nhất định để theo dõi tương tự như theo dõi biến cố thuần tập (ví dụ như các bệnh nhân đang điều trị lao kháng thuốc, các bệnh nhân chuyển từ phác đồ ARV bậc một sang phác đồ bậc 2…) Từ đó, TSR sẽ thiết lập một biểu mẫu thu thập dữ liệu riêng tập trung vào ADR nghi ngờ, thuốc nghi ngờ trên quần thểbệnh nhân đã xác định TSR có thể được thiết kế để ghi nhận tất cả các biến

cố bất lợi trên quần thể bệnh nhân đích hoặc để chỉ ghi nhận dữ liệu về một vấn đề cần quan tâm [60] TSR có được cho là đã kế thừa ưu điểm và khắc phục hạn chế của các phương pháp theo dõi ADR khác như:

- So với phương pháp giám sát tích cực: TSR giám sát toàn diện được vấn đề cần quan tâm, đồng thời giảm thiểu khối lượng công việc của cán bộ y

tế, tiết kiệm chi phí và nhân lực hơn, do đó tăng tính khả thi và bền vững của hoạt động tại những nước đang phát triển

- So với phương pháp báo cáo tự nguyện: TSR đã khắc phục những nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là cải thiện đáng kể số lượng và chất lượng báo cáo ADR cũng như hoàn toàn có thể xác định được tần suất xuất hiện ADR trên bệnh nhân

- Phương pháp giám sát tích cực (giám sát chủ động – active surveillance): Việc theo dõi bệnh nhân được tiến hành chủ động và tất cả các

biến cố có hại do thuốc xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo Việc thu thập các báo cáo về phản ứng có hại được thực hiện một cách thường xuyên, định kì từ những bệnh viện, trung tâm y tế, phòng khám ngoại trú hoặc các cơ sở điều trị trọng điểm Các biến cố có hại được phát hiện bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án [13], [15], [35], [47]

Giám sát tích cực các phản ứng có hại của thuốc ARV được thực hiện dưới nhiều hình thức như: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring/drug event monitoring – CEM), giám sát trọng điểm (Sentinel site surveillance), hồ sơ đăng kí (Registry) và có thể lồng ghép các hình thức này với nhau [46]

Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là nguyên tắc trung tâm của đa số các phương pháp giám sát tích cực Theo dõi biến cố thuần tập có thể được coi là một nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến một hoặc nhiều thuốc [47], [51] Trong một nghiên cứu ở Ấn Độ, Modayil và cộng sự đã tiến hành theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV tại trung tâm điều trị thuộc bệnh viện Krishna Rajendra, Mysore bằng đồng thời cả hai phương pháp: thụ động (các báo cáo tự nguyện) và chủ động (CEM) Tỷ lệ ADR ở nhóm CEM là 39,7%, trong khi ở nhóm báo cáo tự nguyện là 10,8%[29] Ưu điểm của CEM so với hệ thống báo cáo tự nguyện là có thể ước tínhđược tỷ lệ mắc các ADR, hiệu quả trong phát hiện sớm các tín hiệu, có thể so sánh một cách chính xác giữa các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện ra những sai sót trong quá trình kê đơn, thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng, đánh giá được tình trạng kháng thuốc, tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân cũng như đánh giá được các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR và hiệu quả điều trị Tuy nhiên, hạn chế chủ yếu

của CEM chính là tốn kém chi phí và phức tạp trong quá trình triển khai [47], [51].

- Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở điều trị theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả năng báo cáo các dữ liệu chất lượng cao” [60] Giám sát trọng điểm được mô tả như là một nghiên cứu CEM, tuy vậy việc thu thập bệnh nhân được thực hiện tại một số cơ sở điều trị trọng điểm

Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM [51] Tuy nhiên, bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được lựa chọn với những tiêu chí riêng Những cơ sở như vậy thường được lựa chọn dựa trên những chức năng và điều kiện nhất định như dễ tiếp cận, có

đủ cơ sở hạ tầng, có lượng bệnh nhân phù hợp; có quan tâm và cam kết với chương trình; cơ sở đã có kinh nghiệm liên quan đến báo cáo ADR; khả năng hoạt động trong quá khứ; có hệ thống máy tính để quản lý dữ liệu; có các biện pháp để quản lý bảo đảm chất lượng tại cơ sở [60]

Giám sát trọng điểm có những ưu điểm nối bật như: bệnh nhân được theo dõi thường xuyên, các cơ sở trọng điểm được phản hồi và trao đổi dữ liệu thường xuyên, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặc kiểm chứng lại dữ liệu nếu cần, thu thập được nguồn dữ liệu chất lượng cao với việc hỗ trợ tăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần [47], [60] Chính

vì vậy phương pháp này đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, ví dụ như chương trình giám sát trọng điểm phản ứng có hại của thuốc ARV hiện đang triển khai tại bang Karnataka (Ấn Độ) từ năm 2011 với thiết kế như một nghiên cứu thuần tập tiến cứu được tiến hành tại 10 cơ sở điều trị trọng điểm

để theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV [41], [43], chương trình giám sát trọng điểm ở Nam Phi (8 cơ sở điều trị ở tỉnh KwaZulu Natal), Kenya (12 cơ

sở điều trị), Tazania (6 cơ sở điều trị ở tỉnh Dar Es Salaam)….[20], [39], [51]

Hồ sơ đăng ký (Registry): Phương pháp hồ sơ đăng kí theo dõi bệnh nhân có cùng những đặc tính tương tự nhau Đặc tính này có thể là một bệnh (hồ sơ đăng ký bệnh), hoặc một phơi nhiễm cụ thể (hồ sơ đăng ký thuốc) Hồ

sơ đăng ký đặc biệt hữu ích cho các nghiên cứu về những tác động dài hạn của thuốc, bệnh hiếm hoặc phơi nhiễm hiếm Hồ sơ đăng kí bệnh thường theo dõi các bệnh hiếm gặp hoặc ung thư Hồ sơ đăng kí thuốc thường theo dõi các thuốc điều trị bệnh hiếm, các thuốc thuộc chương trình giảm thiểu nguy cơ, các thuốc được sử dụng trong suốt thời kì mang thai ở phụ nữ có thai [14], [38], [44], [47]

Hồ sơ đăng kí ở phụ nữ mang thai có thể lồng ghép vào một chương trình CEM và được gọi là “CEM pregnancy registry” [47] Ngoài ra, hồ sơ đăng kí còn được thực hiện dưới hình thức các “hồ sơ báo cáo tiến cứu” (registry prospective report) [38]

Ở Việt Nam, đã có một số các nghiên cứu về ADR của thuốc ARV nhưng đa số đó là các nghiên cứu hồi cứu bệnh án và còn thiếu những nghiên cứu tiến cứu tiến hành trong thời gian dài để xác định tần xuất và các yếu tốnguy cơ của những ADR xuất hiện muộn [4], [5] Do đó, triển khai chương trình giám sát tích cực theo hướng giám sát trọng điểm mà đề tài đang theo đuổi có ý nghĩa đáng kể trong việc tăng số lượng báo cáo về các trường hợp ADR tiềm tàng, có thể cung cấp thông tin cho các khuyến cáo trong điều trị

và góp phần tăng cường các báo cáo tự nguyện trong hệ thống Cảnh giác Dược

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Tất cả bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lớn được điều trị lần đầu bằng thuốc ARV theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế kể từ ngày 1/10/2011 đến hết ngày 30/06/2012 tại 5 phòng khám ngoại trú (PKNT) trong cả nước

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

2.1.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng HIV dương tính bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm

2009 [1]

Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y

tế năm 2009 (phụ lục 1) [1]

2.1.4 Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc N=xNzW

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị trước ngày 2/11/2011 [1].

- Giai đoạn lâm sàng 1, 2: TCD4 ≤ 250 TB/mm3

- Giai đoạn lâm sàng 3: 250< TCD4 <350

- Giai đoạn lâm sàng 4: bất kể số lượng TCD4 là bao nhiêu

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị sau ngày 2/11/2011 [2].

Người nhiễm HIV có TCD4 ≤ 350 TB/mm3 không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng hoặc người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3, 4 không phụ thuộc số lượng tế bào CD4

(3) Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương

(4) Trung tâm Y tế dự phòng quận Bình Thạnh (TP Hồ Chí Minh)

(5) Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (TP Hồ Chí Minh)

- Thời gian nghiên cứu: Bệnh nhân mới được điều trị tại 5 PKNT trong thời gian từ 1/10/2011 đến 30/06/2012 Sau đó, các bệnh nhân này tiếp tục được theo dõi đến hết 30/06/2013

OKPK=mÜươåÖ=éÜ é=åÖÜáýå=Åứì =

- Giám sát tích cực các biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc dựa trên theo dõi biến cố thuần tập

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin sau mỗi lần tái khám vào mẫu phiếu nghiên cứu Có hai mẫu phiếu nghiên cứu được sử dụng (phụ lục 4) gồm:

- Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin của bệnh nhân ngay trước khi bắt đầu thực hiện việc theo dõi, bao gồm các thông tin về nhân khẩu học, tình trạng miễn dịch và lâm sàng của bệnh nhân, mức hemoglobin, CD4…

- Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin của bệnh nhân trong tất cả các lần tái khám cho đến khi theo dõi được 12 tháng, bao gồm thông tin về cân nặng, tình trạng miễn dịch lâm sàng và lâm sàng của bệnh nhân, tình trạng hiện tại của bệnh nhân (tiếp tục điều trị, tử vong, bỏ khám, bỏ điều trị, chuyển đi), phác đồ điều trị, các loại thuốc khác dùng kèm, các phản ứng có hại do thuốc ARV, diễn biến và hậu quả các biến cố có hại, mức CD4, các kết quả xét nghiệm bất thường …

- Sau khi thu thập số liệu trên biểu mẫu giấy, dữ liệu sẽ được nhập vào phần mềm SSASSA (Sentinel Site-based Active Surveillane for Safety of Antiretroviral Medicines) - bộ công cụ điện tử được thiết kế riêng cho chương trình giám sát tích cực này được cài đặt tại 5 phòng khám ngoại trú trên) Các trường thông tin trong phần mềm SSASSA tương tự như trong mẫu giấy(Hình 2.1) Toàn bộ dữ liệu trong SSASSA sẽ được xuất ra dưới dạng file xls hoặc xml để gửi tới Trung tâm DI và ADR hàng tháng qua đường email Sơ

đồ minh họa quá trình trao đổi thông tin giữa Trung tâm DI và ADR và các cơ

sở trọng điểm xin xem phụ lục 5

Hình 2.1 Giao diện của phần mềm SSASSA

- Tính toán cỡ mẫu:

Theo Sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác dược của Tổ chức Y Tế thế giới, một nhóm thuần tập khoảng 500 đến 600 bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARV sẽ mang lại 99% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính

sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/100 và mang lại 92% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/200 bệnh nhân, điều này được thể hiện cụ thể trong bảng 2.1 [47]

Bảng 2.1 Xác định cỡ mẫu cần thiết theo xác suất quan sát được

bỏ điều trị sau mỗi năm, nên để đảm bảo số lượng bệnh nhân còn lại sau 12 tháng theo dõi là 500-600 bệnh nhân thì tổng số bệnh nhân mới điều trị ARV cần đưa vào chương trình theo dõi này là 600-700 bệnh nhân

2.3.2 Các biến cố bất lợi (Adverse event - AE) và thời điểm ghi nhận AE:

Việc giám sát các phác đồ ARV dựa vào biểu hiện lâm sàng và kết quảxét nghiệm:

- Biểu hiện lâm sàng: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, mẩn ngứa, mất ngủ, ác mộng…

- Kết quả xét nghiệm: Xét nghiệm huyết học (số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin), miễn dịch (HBV, HCV, CD4), hóa sinh máu (ASAT, ALAT, cholesterol toàn phần, creatinin, glucose)

Bệnh nhân được ghi nhận các thông tin lâm sàng và xét nghiệm tại các thời điểm như sau:

- Thời điểm trước nghiên cứu

- Trong các lần tái khám định kỳ (tái khám 1 lần/tuần trong tháng điều trịđầu tiên, và 1 lần/tháng từ tháng thứ 2 trở đi)

- Các thời điểm bệnh nhân được khám hoặc xét nghiệm khi xuất hiệnbiến cố bất lợi (thời điểm xuất hiện ADE, thay đổi phác đồ …)

2.3.3 Thẩm định biến cố bất lợi và đánh giá mức độ nghiêm trọng

Biến cố bất lợi (Adverse event - AE) lâm sàng và xét nghiệm được quy kết thành phản ứng có hại (ADR) của phác đồ thông qua đánh giá quan hệnhân quả giữa việc sử dụng thuốc nghi ngờ và AE thực hiện độc lập bởi hai cán bộ (dược sỹ và bác sỹ chuyên ngành truyền nhiễm) theo hướng dẫn của WHO [47] Thang đánh giá này có 6 mức quy kết bao gồm “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể”, “không chắc chắn”, “có điều kiện hoặc chưa phân loại”,

“không có mối liên quan/không thể phân loại”

Các AE có mức quy kết “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể” được coi

là ADR (tức là có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc sử dụng và biến cố có hại

đã xảy ra) Các AE có mức quy kết thấp hơn (“không chắc chắn”, “có điều kiện hoặc chưa phân loại”, “không có mối quan hệ/không thể phân loại”)

không được coi là ADR (tức là không có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc sửdụng và biến cố có hại đã xảy ra).

Mức độ nghiêm trọng của ADR được đánh giá dựa trên Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế (phụ lục 3) [1]

- Phân bố về tuổi và giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

- Tình trạng nhiễm HIV: Đường lây nhiễm (tiêm chích ma túy, đường tình dục và các đường lây truyền khác), giai đoạn lâm sàng (phân loại theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009 [1]), giai đoạn miễn dịch (phân loại theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009, phụ lục 2)

- Phác đồ HAART sử dụng

- Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

- Tình hình điều trị (duy trì phác đồ ban đầu, chuyển phác đồ, tử vong, chuyển đi, bỏ trị, mất thông tin)

Mục tiêu 2: Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến

sự xuất hiện ADR

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải ADR của thuốc ARV

- Xác suất xuất hiện ADR theo thời gian

- Tỷ lệ gặp ADR theo hệ cơ quan (các hệ cơ quan trong cơ thể dược phân loại theo hướng dẫn của WHO – Adverse Reaction Terminilogy 2012)[56]

- Tỷ lệ các ADR gặp theo từng phác đồ

- Mức độ nghiêm trọng của ADR (theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009, phụ lục 3 [1]).

- Việc xử trí ADR (không xử trí, ngừng thuốc, đổi phác đồ)

- Hậu quả của ADR

- Tỷ lệ BN chuyển phác đồ và lý do chuyển phác đồ

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện các rối loạn gan-mật, rối loạn hồng cầu-máu, rối loạn da và mô dưới da và rối loạn thần kinh trung ương và tâm thần Các yếu tố được đưa vào phân tích bao gồm: giới tính, độtuổi, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch (mức CD4 trước điều trị ARV)

và loại phác đồ điều trị ban đầu

OKRK=u ử ä =Çữ äáệì

Dữ liệu của các PKNT gửi về được xử lý bằng Microsoft Office Access

2007, Microsoft Office Excel 2007 và sau đó được phân tích bằng SPSS 16.0.Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc tỷ lệ phần trăm Sử dụng phương pháp của Kaplan – Meier để ước tính xác suấtgặp ADR tích lũy theo thời gian

Các phản ứng bất lợi của thuốc có tần số gặp tương đối cao (có số lượng biến cố trên 50) sẽ được đưa vào phân tích tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng Áp dụng hồi quy đa biến Cox để phân tích các biến số có thể ảnh hưởng tới tỉ số rủi ro (Hazard ratio - HR) liên quan đến khả năng xuất hiện ADR (có hoặc không xuất hiện ADR tính đến thời điểm kết thúc theo dõi) và

sử dụng phương pháp rút biến từng bước có điều kiện (Backward stepwise; conditional) Các phác đồ có ảnh hưởng khác nhau có ý nghĩa lên sự xuất hiện ADR sẽ được mô tả bằng đồ thị Kaplan-Meier với log-rank test để kiểm định

sự khác biệt

` ÜươơÖPK

h Ếq =n r Ả k d e fỈk =` Ứr PKNK=ĐặƠ=đâểê =Ợì ơÖ=Ơủ~=ÔệơÜ=ơÜ ơ=ííìơÖ=ê ẫì =ơÖÜâýơ=Ơứì

3.1.1 Đặc điểm lđm săng vă nhđn khẩu học của bệnh nhđn

Sau 9 thâng thu dung bệnh nhđn, tổng số bệnh nhđn mới bắt đầu điều trị thuốc ARV thỏa mên tiíu chuẩn lựa chọn lă 645 bệnh nhđn Thời gian theo dõi bệnh nhđn sau đó kĩo dăi 12 thâng vă kết thúc văo 30/06/2013 Trong quâ trình năy, nghiín cứu đê ghi nhận những bệnh nhđn rời bỏ chương trình giâm sât tích cực trước thời hạn vì những lý do khâc nhau Những đặc điểm của mẫu bệnh nhđn được xâc định tại thời điểm bệnh nhđn bắt đầu tham gia văo nghiín cứu bao gồm: tỷ lệ bệnh nhđn tại câc cơ sở điều trị, giới tính, tuổi, đường lđy nhiễm HIV, giai đoạn lđm săng, giai đoạn miễn dịch vă thời gian theo dõi bệnh nhđn được trình băy trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhđn khi bắt đầu điều trị thuốc ARV

ĐặƠ=đâểê =ÔệơÜ=ơÜ ơ pố=ôượơÖ=

EơZSQRF q ỷ=ôệ=B

Số lượng bệnh nhđn tại câc cơ sở điều trị

Bệnh viện Đống Đa – Hă Nội 106 16,4

Trung tđm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương 70 10,9Trung tđm y tế quận Bình Thạnh – TP Hồ Chí Minh 140 21,7Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới – TP Hồ Chí Minh 244 37,8

Nghiện chích ma túy 195 30,2

Giai đoạn lâm sàng

Bình thường/Suy giảm không đáng kể (CD4 ≥ 500) 4 0,6Suy giảm nhẹ (CD4 từ 350-499) 16 2,5Suy giảm tiến triển (CD4 từ 200-349) 232 36,0Suy giảm nặng (CD4 < 200) 350 54,2

Thời gian theo dõi trên bệnh nhân (tháng)

Ngắn nhất: 0,20 tháng Dài nhất: 21,0 tháng

Giá trị trung bình: 11,6±6,1 tháng

Như vậy, với 645 bệnh nhân được lựa chọn, cỡ mẫu đã đạt tiêu chuẩn đề

ra Trong đó, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới – TP Hồ Chí Minh có số lượng bệnh nhân nhiều nhất với 244 bệnh nhân chiếm 37,8%, tiếp đó là Trung tâm Y tế

dự phòng Quận Bình Thạnh với 140 bệnh nhân tương ứng 21,7% Trung tâm phòng chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương có số lượng bệnh nhân ít nhất với 70bệnh nhân chiếm 10,9%

Bệnh nhân nam giới bị nhiễm HIV/AIDS chiếm tỷ lệ nhiều hơn (60,2%)

so với nữ giới (39,8%), tỷ lệ bệnh nhân nam/nữ là 1,5

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 34,2 (±7,9) Trong đó, số bệnh nhân có độ tuổi từ 30-39 chiếm tỷ lệ cao nhất (51,5%), tiếp

đó là bệnh nhân có độ tuổi từ 20-29 chiếm tỷ lệ 28,5% Bệnh nhân có độ tuổi dưới 20 và trên 50 chiếm tỷ lệ thấp nhất (lần lượt là 0,6% và 5,3%)

Bệnh nhân bị lây nhiễm HIV chủ yếu là qua đường tình dục với 390bệnh nhân (60,5%), tiếp đến là đối tượng nghiện chích ma túy với 195 bệnh

nhân (30,2%) Các đường lây nhiễm khác cũng như các trường hợp không xác định được hoặc bị thiếu thông tin chiếm tỷ lệ nhỏ.

Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (chiếm 45,3%), tiếp đến là giai đoạn lâm sàng 3 và 4 với

tỷ lệ tương ứng là 26,3% và 18,3%, bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 2 chiếm

tỷ lệ thấp nhất (10,1%) Như vậy, có khoảng 55% bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng ban đầu và 45% số bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn Về giai đoạn miễn dịch theo mức CD4, chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhân ở giai đoạn suy giảm nặng (54,2%), tiếp đến là giai đoạn suy giảm tiến triển (36,0%), giai đoạn suy giảm nhẹ và giai đoạn bình thường/suy giảm không đáng kể chiếm tỷ lệ rất thấp (tương ứng là 0,6% và 2,5%)

Thời gian theo dõi của bệnh nhân được tính từ lúc bệnh nhân được lựa chọn vào trong nghiên cứu đến hết tháng 06/2013, riêng bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị thì thời gian theo dõi được tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều trị thuốc ARV đến thời điểm bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị Kết quả thời gian theo dõi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 11,6±6,1 tháng, bệnh nhân được theo dõi ngắn nhất là trong 0,20 tháng và dài nhất là trong 21,0 tháng

3.1.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân

Có 7 phác đồ được áp dụng cho điều trị lần đầu trên bệnh nhân mới tại 5

cơ sở trọng điểm trong thời gian 9 tháng thu dung bao gồm phác đồ 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f và phác đồ phối hợp TDF/3TC/LPV/r Số lượng và tỷ lệ các phác đồ ban đầu mà bệnh nhân sử dụng được trình bày trong bảng 3.2 và hình 3.1

Bảng 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân

Hình 3.1 Phác đồ điều trị khởi đầu của bệnh nhân

Trong 645 bệnh nhân được đưa vào theo dõi, phác đồ ban đầu được sử dụng nhiều nhất là phác đồ 1f (TDF/3TC/NVP) (51,5%), tiếp đến là phác đồ 1c (AZT/3TC/NVP) (22,0%) Số lượng bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa TDF (59,9%) gấp đôi số lượng bệnh nhân dùng phác đồ có chứa AZT(28,4%) Có duy nhất một bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ bậc haiTDF/3TC/LPV/r Quyết định 4139/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế yêu cầu loại bỏ dần d4T ra khỏi phác đồ điều trị do nguy cơ gây phản ứng có hại nghiêm trọng được ban hành ngày 02/11/2011, tuy nhiên hoạt động đã được triển khai từ trước đó 1 tháng (1/10/2011) nên vẫn có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân

n = 645