Kết quả bước đầu hoạt động thí điểm theo dõi chủ động phản ứng có hại của thuốc ARV tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV AIDS tại việt nam

ĐÀO XUÂN THỨC KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS TẠI VIỆT NAM KHÓA LUẬN T

ĐÀO XUÂN THỨC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS

TẠI VIỆT NAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO XUÂN THỨC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS TẠI

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc

và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

DS Trần Ngân Hà

DS Nguyễn Phương Thúy

là những người thầy, người chị đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong

quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán

bộ làm việc tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng

có hại của thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa

luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths Trịnh Trung Hiếu, thầy đã

giúp tôi tiếp cận phương pháp xử lý thống kê sử dụng trong khóa luận này

Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè

tôi, những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc

để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 5 năm học tại trường

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Đào Xuân Thức

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược 3

1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc 3

1.1.2 Cảnh giác dược 3

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV 4

1.3 Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 7

1.4 Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV ………9

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1 Đối tượng nghiên cứu 13

2.2 Phương pháp nghiên cứu 13

2.2.1 Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra 14

2.2.2 Tính toán cỡ mẫu 15

2.2.3 Thu thập số liệu 16

2.2.4 Xử lý số liệu 16

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 17

3.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV 17

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 17

3.1.2 Tình hình điều trị 19

3.2 Phản ứng có hại ghi nhân được trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV 20

3.2.1 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố có hại

(ADE) 20

3.2.2 Thông tin về phác đồ điều trị và phản ứng có hại của thuốc 21

3.2.2.1 Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ điều trị 21

3.2.2.2 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức 26

3.2.2.3 Các ADR thường gặp trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV 30

3.2.2.4 Mức độ nghiêm trọng của ADR 32

3.2.2.5 Hậu quả của ADR 33

3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR 36

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42

4.1 Tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV 42

4.2 Tác động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân 44

4.3 Các yếu tố ảnh hướng đến xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm HIV 45

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)

AE Biến cố có hại (Adverse Event)

ARV Thuốc kháng vi-rút HIV (Antiretroviral)

CEM Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring)

DI & ADR Thông tin thuốc và Phản ứng có hại của thuốc

(Drug Information and Adverse Drug Reaction)

NNRTI Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại không nucleotid (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)

PI Thuốc ức chế enzym protease (Protease Inhibitors)

TSR Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting) WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

1a Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/NVP

1b Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/EFV

1c Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP

1d Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV

1e Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP

1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV

1g Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT

DANH MỤC CÁC BẢNG

2 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán

3 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan 7

4 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%) 15

5 3.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 17

6 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân 19

7 3.3 Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân 20

8 3.4 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và ADE 20

9 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ 21

10 3.6 Tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ 28

11 3.7 Tỷ lệ ADR thường gặp theo từng phác đồ điều trị 31

12 3.8 Tỷ lệ ADR nghiêm trọng theo từng mức độ 32

13 3.9 Ảnh hưởng của ADR đến điều trị thuốc ARV trên bệnh

14 3.10 ADR khiến BN phải thay đổi/tạm ngừng phác đồ 34

15 3.11 Tỷ lệ thay đổi/tạm ngừng phác đồ trong quá trình điều

16 3.12 Lý do các lần thay đổi/tạm ngừng phác đồ 35

17 3.13 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất

hiện ADR chung và ADR theo từng hệ cơ quan 37

18 3.14 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất

3.15 Tỷ lệ cặp phác đồ-ADR ghi nhận trong nghiên cứu 41

DANH MỤC CÁC HÌNH

1 1.1 Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV 10

2 2.1 Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA 16

3 3.1 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian 23

4 3.2 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của

5 3.3 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức 26

6 3.4 Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào năm

1990 ở thành phố Hồ Chí Minh, đại dịch HIV đã ngày càng lan rộng và tính đến ngày 30/06/2012, số người bị nhiễm virus HIV đã lên tới con số 204.019 người Hiện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các phòng khám ngoại trú Tính đến 30/06/2012, tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị là 67.057 người trong đó có 63.490 người lớn và 3.567 trẻ em [5], [44]

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản ứng có hại (ADR) nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh [24], [25]

Vì vậy, các chương trình theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [24], [27]

Tại Việt Nam, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc ARV chiểm tỷ lệ rất nhỏ (15/3234 chiếm 0,46% tổng số báo cáo ADR chung của tất cả các thuốc trong năm 2012) Song song với hệ thống báo cáo tự nguyện, từ tháng 10/2011 Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) phối hợp với Cục phòng chống HIV/AIDS (VAAC) và Tổ chức khoa học quản lý sức khỏe Hoa Kỳ (MSH/SPS) triển khai ‘‘Hoạt động thí điểm theo dõi tích cực phản ứng có hại của thuốc kháng HIV (ARV) tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV/AIDS tại Việt Nam’’ nhằm tăng cường thu thập thông tin và đánh giá ADR của thuốc ARV [9] Với mục đích tổng kết hoạt động của chương trình sau 15

tháng triển khai, chúng tôi tiến hành đề tài "Kết quả bước đầu hoạt động thí điểm theo dõi chủ động phản ứng có hại của thuốc ARV tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV/AIDS tại Việt Nam"

Hoạt động theo dõi chủ động này được tiến hành trên cả bệnh nhân cũ đã từng sử dụng thuốc ARV và bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV Tuy nhiên, trong khuôn khổ đề tài này chúng tôi chỉ tiến hành trên nhóm bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV với hai mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV trong thời gian theo dõi

2 Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược

1.1.1 Phản ứng có hại của thuốc

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1972 , phản ứng có

hại của thuốc-gọi tắt ADR là “một phản ứng độc hại, không định trước và xuất

hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [28], [46], [47]

Một thuật ngữ hay bị nhầm lẫn với phản ứng có hại của thuốc (ADR) là biến cố bất lợi của thuốc (gọi tắt là AE -adverse event hoặc ADE-adverse drug event)

Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốc quốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là “bất kì biến

cố bất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị Biến cố bất lợi do đó có thể

là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quả xét nghiệm bất thường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chế phẩm thuốc dù nó có được coi là có liên quan tới chế phẩm thuốc này hay

không” [47]

1.1.2 Cảnh giác dược

Theo Tổ chức Y tế thế giới cảnh giác dược (Pharmacovigilance) được định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả của thuốc, thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng [15], [23], [47]

Cảnh giác dược có vai trò ngày càng quan trọng trong việc tăng cường sử dụng thuốc hợp lý, an toàn

Thứ nhất, do hạn chế của việc phát hiện ADR trong các thử nghiệm lâm sàng Các thử nghiệm lâm sàng, với thời gian theo dõi ngắn và số lượng bệnh nhân hạn chế, không thể cung cấp đầy đủ thông tin về tính an toàn của thuốc, đặc

biệt là thông tin về ADR hiếm gặp, ADR muộn [1], [22], [37] Mặt khác, các thử nghiệm lâm sàng thường chỉ được tiến hành trên những đối tượng chọn lọc và trong điều kiện theo dõi nghiêm ngặt [18] Trong khi đó, một thuốc khi đưa ra thị trường sẽ được sử dụng rộng rãi, bao gồm cả những nhóm đối tượng có nguy cơ cao như: người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận,…và thuốc cũng được sử dụng trong các điều kiện khác nhau Điều này có thể làm xuất hiện các ADR chưa được biết đến trong các giai đoạn nghiên cứu trước đó [19] Thứ hai, nhất thiết phải có các cơ chế giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị trường để có thể đánh giá lại các chỉ định của thuốc (bổ sung hay hạn chế); điều chỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc biệt như người già, trẻ em; cung cấp thông tin về các sử dụng không đúng cách như lạm dụng thuốc, chỉ định sai; bổ sung thông tin về các ADR hiếm gặp (nhỏ hơn 1/1000 bệnh nhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/lợi ích trong điều trị [10] Thứ ba, ảnh hưởng của các ADR là rất nghiêm trọng Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy ADR là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ bệnh mắc kèm và tăng tỷ lệ tử vong, dẫn đến hậu quả kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị [18],[32] Tại Mỹ, ADR xếp thứ 4 đến thứ 6 trong số các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tử vong do ADR khoảng 0,32% [95% CI:(0,23%-0,41%)] Một nghiên cứu của Davies và cộng sự chỉ ra rằng tỷ lệ gặp ADR ở bệnh nhân nằm viện lên đến 19,2% [35]

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV

HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải chuyển ngược thành DNA Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus khác một khi xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng men sao chép ngược (reverse transcriptase

= RT) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của tế bào chủ, rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các mRNA và RNA bộ gene [11] Thuốc điều trị nhiễm vi-rút HIV (ARV) có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của vi-rút trong tế bào vật chủ Hai nhóm thuốc được sử dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép

ngược và nhóm ức chế enzym protease [2] Một số nhóm thuốc điều trị

Ức chế enzym sao chép ngược loại

không phải nucleotid (NNRTI)

nevirapin (NVP), efavirenz (EFV)

Ức chế enzym protease (PI) ritonavir (RTV), lopinavir (LPV),

atazanavir (ATV)

Ức chế enzym integrase raltegravir (RAL)

Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao (highly active antiretroviral therapy -

HAART) là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến

triển của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS [33], [36], [39] Các hướng dẫn

điều trị hiện nay đều sử dụng các phác đồ kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV trong điều

trị HIV [3], [17], [26], [27]

Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ

bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác đồ bậc 1 thất

bại [3]

Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định 4239/QĐ-BYT sửa đổi, bổ

sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” [4] Trong

quyết định mới này, stavudin và didanosin đã không được khuyến cáo sử dụng

trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm

trọng [25] Các phác đồ điều trị HIV/AIDS cho người lớn theo “Hướng dẫn chẩn

đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009

d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC (+ AZT) hoặc

ddI + ABC TDF + 3TC + NVP/EFV ddI + ABC hoặc

AZT + 3TC AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI

Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết

hợp atazanavir và ritonavir)

Các ADR do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian ngắn (từ vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn trung bình (sau vài tháng đến một năm) hoặc giai đoạn muộn (từ năm thứ hai trở đi) [17]

Tóm tắt các ADR thường gặp liên quan tới thuốc ARV được mô tả trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan [3], [17], [26], [27]

ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị

Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều

trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT, d4T, ddI và các PI

ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị

Nhiễm toan chuyển hóa lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT,

3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn) Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI

ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị

Tăng đường huyết và kháng insulin Các PI

1.3 Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS

Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới [23], [31] Có nhiều nguyên nhân làm tăng nhu cầu thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS, trong

đó có thể kể đến những nguyên nhân như:

- Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng ARV

- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV

Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quan tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệ thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng Các ADR khiến

bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV nào Cùng với sự suy giảm niềm tin vào độ an toàn của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh nhân mà cho toàn xã hội Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị, thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng

kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [24], [27] Theo d`Arminio (2000), độc tính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới việc phải ngừng các phác đồ điều trị bậc một [34] Trong một nghiên cứu khác về phản ứng có hại của thuốc ARV ở Nairobi, Kenya từ 2003-2005, Kim và cộng sự đã ghi nhận được 65% trong tổng số 283 bệnh nhân gặp phải các biến cố có hại (AE), trong

đó 6% ở mức độ nghiêm trọng và theo dõi trong vòng 18 tháng, chỉ có 17% bệnh nhân có khả năng không gặp phải một biến cố có hại nào [41]

- Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS: tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phế quản, tăng huyết áp, ngoài các bệnh phổ biến của nhiễm trùng cơ hội như lao, viêm phổi, viêm gan B và C …, tình trạng dinh dưỡng và trên các nhóm bệnh nhân đặc biệt (phụ nữ có thai, trẻ em và người già) Thêm vào đó là tình trạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển, tình trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sử dụng thuốc (off-label) … tất cả những điều này kết hợp làm tăng tỷ lệ ADR [16]

- Cảnh giác dược trong điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV tại các nước thu nhập thấp và trung bình còn rất nhiều hạn chế

Cảnh giác dược đã được thiết lập tốt ở các nước có thu nhập cao nhưng việc thực hành nó ở các nước có thu nhập thấp và trung bình gặp rất nhiều khó khăn Mặt khác, thông tin về độc tính của thuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnh nhân tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam [24] Tại Việt Nam, công tác phòng, chống HIV/AIDS cũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm lao cao, bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồn tại của các liệu pháp điều trị truyền thống dân gian, số lượng bác sĩ

và dược sĩ được đào tạo còn thiếu, tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khả năng xảy ra tương tác thuốc Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ còn hạn chế về kiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sát thuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng với các vấn đề về an toàn thuốc [6]

Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS sẽ giúp:

- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phối hợp thuốc mới vào điều trị

- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để giảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này

- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố nguy

cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc

- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi và cung cấp thông tin cho cán bộ y tế

- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn điều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng

- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm thiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [25] Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất là tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nên cấp thiết

1.4 Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của

thuốc ARV

Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo các chương trình Cảnh giác dược quốc gia liên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị trường, dựa trên cả phương pháp giám sát thụ động (passive surveillance) và giám sát tích cực (active surveillance) [30]

Hình 1.1 Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV [18], [23]

- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự

nguyện, thu thập các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc [23] Phương pháp này tuy đơn giản, ít tốn kém nhưng thường hay xảy ra tình trạng báo cáo thấp hơn so với thực tế (under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báo cáo thiếu dữ liệu và thiếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [21], [38] Tỷ lệ ADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và Sharkir [38] Hơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được được

tỷ lệ mắc phải ADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó khăn trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn một cách đầy đủ và toàn diện [21], [22], [25], [37]

Tại Việt Nam, trong năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan tới thuốc ARV gửi về Trung tâm DI và ADR quốc gia là 15 báo cáo chiếm một tỉ

lệ 0,46% số báo cáo của tất cả các thuốc và không phản ánh đúng thực tế các ADR gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc ARV

- Phương pháp giám sát tích cực (giám sát chủ động): việc theo dõi bệnh

nhân được tiến hành chủ động và tất cả các biến cố có hại do thuốc xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo Việc thu thập các báo cáo về phản ứng

có hại được thực hiện một cách thường xuyên, định kì từ những nơi cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc từ các cơ sở điều trị trọng điểm Các biến cố có hại được phát hiện bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án

[13], [14], [19], [20]

Giám sát tích cực các phản ứng có hại của thuốc ARV được thực hiện dưới nhiều hình thức như: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring – CEM) - Giám sát trọng điểm (Sentinel surveillance), Hồ sơ đăng kí (Registry) và Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting–TSR) – và có thể lồng ghép các hình thức này với nhau [19], [25]

Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là nguyên tắc trung tâm của đa số các phương pháp giám sát tích cực Theo dõi biến cố thuần tập có thể được coi là một nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến một hoặc nhiều thuốc [24], [25] Trong một nghiên cứu ở Ấn Độ, Modayil và cộng

sự đã tiến hành theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV tại trung tâm điều trị thuộc bệnh viện Krishna Rajendra, Mysore bằng đồng thời cả hai phương pháp: thụ động (các báo cáo tự nguyện) và chủ động (CEM) Tỷ lệ ADR ở nhóm CEM

là 39,7%, trong khi ở nhóm báo cáo tự nguyện là 10,8% [42] Ưu điểm của CEM

so với hệ thống báo cáo tự nguyện là có thể tính toán được tỷ lệ mắc các ADR, hiệu quả trong phát hiện sớm các tín hiệu, có thể so sánh một cách chính xác giữa các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện ra những sai sót trong chương trình điều trị, các thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng Tuy nhiên, hạn chế chủ yếu của CEM chính là tốn kém chi phí và phức tạp trong quá trình triển khai [24], [25]

- Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích

dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả năng báo cáo các dữ liệu có chất lượng” Giám sát trọng điểm được mô tả như là một nghiên cứu CEM, tuy vậy việc thu thập bệnh nhân được thực hiện tại một số

cơ sở điều trị trọng điểm [45]

Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM [24] Tuy nhiên, bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được

lựa chọn theo những tiêu chí nhất định như dễ tiếp cận, có đủ cơ sở hạ tầng, có số lượng bệnh nhân phù hợp; có quan tâm và cam kết với chương trình; cơ sở đã có kinh nghiệm liên quan đến báo cáo ADR; khả năng hoạt động trong quá khứ; có

hệ thống máy tính để quản lý dữ liệu; có các biện pháp để quản lý bảo đảm chất lượng tại cơ sở [45]

Giám sát trọng điểm có những ưu điểm nối bật như: theo dõi được bệnh nhân thường xuyên, có thể phản hồi thông tin, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặc kiểm chứng lại dữ liệu nếu cần, thu thập được nguồn dữ liệu tốt với việc hỗ trợ tăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần [45] Chính vì vậy mà phương pháp này đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới

Ngoài ra, phương pháp hồ sơ đăng kí (Registry), hồ sơ đăng ký lồng ghép vào một chương trình CEM (hay còn gọi là “CEM registry” [25]), hồ sơ đăng kí với hình thức các “hồ sơ báo cáo tiến cứu” (registry prospective report [12]) và phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) cũng ngày càng được quan tâm và dần trở nên phổ biến TSR tuy tiết kiệm chi phí và mất ít công sức hơn so với CEM nhưng hạn chế của phương pháp này là chỉ có ADR đã biết hoặc nghi

ngờ được mới được báo cáo [29]

Ở Việt Nam, đã có một số các nghiên cứu về ADR của thuốc ARV nhưng

đa số đó là các nghiên cứu hồi cứu bệnh án và còn thiếu những nghiên cứu tiến cứu tiến hành trong thời gian dài để xác định tần xuất và các yếu tố nguy cơ của những ADR xuất hiện muộn[7], [8] Do đó, triển khai chương trình giám sát tích cực tại các cơ sở điều trị trọng điểm có ý nghĩa đáng kể trong việc tăng số lượng báo cáo về các trường hợp ADR tiềm tàng, có thể cung cấp thông tin cho các khuyến cáo trong điều trị và góp phần tăng cường các báo cáo tự phát trong hệ thống cảnh giác dược

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân >15 tuổi) được điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV và tuyển chọn từ 5 cơ sở điều trị trọng điểm sau:

- Bệnh viện Đa khoa Đống Đa, Hà Nội

- Bệnh viện 09, Hà Nội

- Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương

- Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh, Thành phố Hồ Chí Minh

- Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Thành phố Hồ Chí Minh

Thời gian tuyển chọn bệnh nhân là 09 tháng (từ 1/10/2011 đến 30/6/2012)

và thời gian theo dõi là 6 tháng (1/7/2012 đến 31/12/2012)

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân

>15 tuổi) và thỏa mãn các điều kiện sau:

- Bệnh nhân mới, chưa từng điều trị bằng thuốc ARV trước đây

- Bệnh nhân được theo dõi điều trị tối thiểu 06 tháng

Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể HIV dương tính bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế [3]

- Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009 [3]

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: thuần tập tiến cứu, sử dụng phương pháp giám sát tích cực, dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập

2.2.1 Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra

- Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARV trong thời gian theo dõi (15 tháng bao gồm 9 tháng lấy mẫu và 6 tháng theo dõi) Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm:

 Phân bố về tuổi, giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

 Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng (phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại theo Bộ Y Tế, năm 2009, phụ lục 2) của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

 Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong chương trình

 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân

 Tình trạng tuân thủ điều trị: tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục điều trị, tử vong, chuyển đi, bỏ trị

- Mục tiêu 2: Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến

sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân

 Các chỉ tiêu về ADR bao gồm: tỷ lệ gặp ADR, xác suất xuất hiện ADR theo thời gian, tỷ lệ các ADR thường gặp, tỷ lệ các ADR gặp theo từng phác đồ, thời gian kể từ lúc bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện ADR, mức độ nghiêm trọng của ADR (theo phân loại của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ

Y tế, năm 2009, phụ lục 3), hậu quả của ADR

 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR bao gồm: giới tính, độ tuổi, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch (theo mức CD4), loại phác

đồ điều trị ban đầu ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR nói chung và các ADR trên các hệ cơ quan cụ thể Phân tích các yếu tố (đặc biệt quan tâm yếu tố phác đồ điều trị ban đầu) ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số ADR điển hình được ghi nhận trong y văn:

- Phát ban, mẩn ngứa liên quan đến phác đồ có chứa NVP

- Thiếu máu liên quan đến phác đồ có chứa AZT

- Tăng creatinin liên quan đến phác đồ có chứa TDF

- Bệnh thần kinh ngoại biên liên quan đến phác đồ có chứa d4T

- Rối loạn hệ thần kinh trung ương liên quan đến phác đồ có chứa EFV

2.2.2 Tính toán cỡ mẫu

Theo sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác dược của Tổ chức Y Tế thế giới (WHO), một nhóm thuần tập khoảng 500 đến 600 bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARV sẽ mang lại 99% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/100 và mang lại 92% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/200 bệnh nhân, điều này được thể hiện cụ thể trong bảng 2.1 [25]

Bảng 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%)

Tỷ lệ dự tính xảy ra biến cố có hại: 1 biến cố trên X bệnh nhân

600 bệnh nhân với thời gian theo dõi từ 12 – 18 tháng đã có thể đáp ứng mục tiêu chính của chương trình là xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân người lớn mới Hiện nay, trung bình có khoảng 10% bệnh nhân tử vong và bỏ điều trị sau mỗi năm, vì vậy

để đảm bảo số lượng bệnh nhân còn lại sau 12 tháng theo dõi là 500-600 bệnh nhân dự kiến tổng số bệnh nhân mới điều trị ARV cần đưa vào nghiên cứu là 600-700 bệnh nhân

2.2.3 Thu thập số liệu

Trong nghiên cứu này, những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được đưa vào nghiên cứu Thông tin về bệnh nhân và biến cố có hại từ bệnh án được thu thập vào biểu mẫu thu thập dữ liệu (phụ lục 5), nhập từ biểu mẫu thu thập dữ liệu vào phần mềm quản lý SSASSA (Hình 2.1) sau mỗi lần tái khám Trong tháng điều trị đầu tiên, bệnh nhân đến tái khám định kỳ hàng tuần; kể từ tháng điều trị thứ hai trở đi bệnh nhân tái khám định kỳ hàng tháng

Hình 2.1 Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA 2.2.4 Xử lý số liệu

Dữ liệu từ phần mềm SSASSA xuất ra phần mềm Access Office 2007 và xử

lý với Excel Office 2007 và SPSS 16.0

Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ lệ phần trăm Xác suất xuất hiện ADR đầu tiên theo thời gian khi sử dụng các phác

đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan – Meier Sử dụng kiểm định (χ²) hoặc Fisher-exact với mức ngưỡng có ý nghĩa thống kê là 5% để phân tích yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR Các yếu tố ảnh hưởng được biểu diễn dưới dạng OR (Odds ratio – tỷ suất chênh) và khoảng tin cậy 95% của OR

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ

3.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV

Tổng số bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV ghi nhận được sau 9 tháng tuyển chọn và thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn là 588 bệnh nhân Đặc điểm mẫu bệnh nhân bao gồm: tỷ lệ bệnh nhân tại các cơ sở điều trị, giới tính, tuổi, đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch và thời gian theo dõi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1.Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV

Số lượng bệnh nhân tại các cơ sở điều trị

Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn miễn dịch (phân loại theo số tế bào CD4/ mm 3 )

Bình thường/Suy giảm không đáng kể (CD4: >500) 4 0,7%

Thời gian theo dõi trên bệnh nhân (tuần)

Giá trị nhỏ nhất: 25,7 Giá trị lớn nhất: 64,0

Giá trị trung bình: 42,6 Độ lệch chuẩn : 10,6

Như vậy, tổng số bệnh nhân thu nhận được là 588 bệnh nhân đã đảm bảo số lượng mẫu cần tuyển chọn Trong đó, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới có số lượng bệnh nhân nhiều nhất với 232 bệnh nhân (39,5%), bệnh viện 09 có số lượng bệnh nhân ít nhất với 57 bệnh nhân (9,7%)

Bệnh nhân nam giới bị nhiễm HIV chiếm tỷ lệ nhiều hơn (58,3%) so với nữ (41,7%), tỷ lệ bệnh nhân nam/nữ là 1,4

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân nhiễm HIV là 34,1 (±7,8) Trong đó, bệnh nhân bệnh nhân có độ tuổi 30-39 chiếm tỷ lệ cao nhất (50,7%), bệnh nhân

có độ tuổi 15-19 và độ tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ thấp nhất (0,9% và 4,4%)

Bệnh nhân bị lây nhiễm HIV chủ yếu là qua đường tình dục với 371 bệnh nhân (63,1%), tiếp đến là đối tượng nghiện chích ma túy với 159 bệnh nhân (27,0%), đường lây nhiễm khác chỉ có 6 bệnh nhân (1,0%)

Bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (chiếm 48,6%), tiếp đến là giai đoạn lâm sàng 3 và 4 với tỷ lệ tương ứng là 23,8% và 17,0%, bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 2 chiếm tỷ lệ thấp nhất (10,5%)

Về giai đoạn miễn dịch, chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhân ở giai đoạn suy giảm nặng (51,9%), tiếp đến là giai đoạn suy giảm tiến triển (39,0%), giai đoạn suy giảm nhẹ và giai đoạn bình thường/suy giảm không đáng kể chiếm tỷ lệ rất thấp (tương ứng là 0,7% và 2,7%)

Trong nghiên cứu này, bệnh nhân đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được đưa vào nghiên cứu Thời gian cần thiết để lựa chọn đủ số bệnh nhân cho nghiên cứu là 9 tháng (từ 1/10/2011 đến 31/6/2012) Thời gian theo dõi của bệnh nhân được tính từ lúc bệnh nhân được lựa chọn vào trong nghiên cứu đến hết tháng 12/2012, riêng bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị thì thời gian theo

dõi tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều trị thuốc ARV đến thời điểm bệnh nhân tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị Kết quả thời gian theo dõi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 42,6 (±10,6) tuần, bệnh nhân được theo dõi ngắn nhất là 25,7 tuần và dài nhất là 64,0 tuần

3.1.2 Tình hình điều trị

Có 7 phác đồ được điều trị ban đầu cho bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu là phác đồ 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f và phác đồ phối hợp TDF/3TC/LPV/r Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng theo từng phác đồ được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân

Trong 588 bệnh nhân đưa vào theo dõi, phác đồ ban đầu được sử dụng nhiều nhất là phác đồ 1f (TDF/3TC/NVP) (51,5%), tiếp đến là phác đồ 1c (AZT/3TC/NVP) (23,5%) Có duy nhất một bệnh nhân được điều trị phác đồ TDF/3TC/LPV/r Do Quyết định sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ban hành ngày 02/11/2011 yêu cầu loại bỏ dần d4T ra khỏi phác đồ điều trị do nguy cơ gây phản ứng có hại nghiêm trọng, trong khi hoạt động được triển khai từ 1/10/2011 nên vẫn có một

tỷ lệ nhỏ bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa d4T là phác đồ 1a (d4T/3TC/NVP) chiếm 5,8% và phác đồ 1b (d4T/3TC/EFV) chiếm 3,7%

Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Tình trạng tuân thủ điều trị Số lượng Tỷ lệ

3.2 Phản ứng có hại ghi nhân được trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV

3.2.1 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi (ADE)

Mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi được đánh giá theo thang phân loại của Tổ chức Y tế thế giới [47] Kết quả đánh giá được trình bày trong trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và ADE

Chưa phân loại được 0

Không thể phân loại được 0

(chiếm 88,5% tổng số bệnh nhân ghi nhận có biến cố có hại), với tổng số ADR là

489 (tỷ lệ 1,9 ADR/1 bệnh nhân)

3.2.2 Thông tin về phác đồ điều trị và phản ứng có hại của thuốc

3.2.2.1 Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ điều trị

 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ (không tính yếu tố thời gian)

Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR khi điều trị thuốc ARV nói chung và riêng cho từng phác đồ được thể hiện trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ

Số ADR trung bình trên mỗi BN* gặp ADR

339 người (57,7%) và 142 người (24,1%) Tuy nhiên, các phác đồ có tỷ lệ gây ra ADR cao nhất là phác đồ 1g (AZT/3TC/TDF) với tỷ lệ 78,6%, tiếp đến là phác

đồ 1c (AZT/3TC/NVP) và 1a (d4T/3TC/NVP) với tỷ lệ xuất hiện ADR tương ứng là 51,4% và 50% Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 rất thấp (9/588 bệnh nhân tương đương với tỷ lệ 1,5%), trong đó chỉ có 2 bệnh nhân gặp ADR với 2 phác đồ tương ứng là TDF/3TC/LPV/r và AZT/3TC/ABC

Số ADR trung bình trên mỗi bệnh nhân gặp ADR là 1,9, trong đó phác đồ 1f (TDF/3TC/EFV) tuy tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR (37,2%) thấp hơn các phác đồ 1g (AZT/3TC/TDF), 1a (d4T/3TC/NVP), 1b (d4T/3TC/EFV), 1c (AZT/3TC/NVP), 1d (AZT/3TC/EFV) nhưng số ADR trung bình trên mỗi bệnh nhân lại cao nhất (1,9 ADR/1 bệnh nhân), tiếp đến là phác đồ 1b (d4T/3TC/EFV) (1,8 ADR/1 bệnh nhân)

 Xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian điều trị

Ước tính tỷ lệ gặp ADR trên tổng số bệnh nhân theo dõi trong bảng 3.5, chúng ta chưa tính đến yếu tố thời gian, đặc biệt trong nghiên cứu này thời gian theo ở bệnh nhân là khác nhau, số lượng bệnh nhân tử vong, chuyển đi và bỏ trị chiếm tỷ lệ không nhỏ (7,3%) Vì vậy, để tính tỷ lệ gặp ADR chính xác hơn sau khoảng thời gian theo dõi, chúng tôi sử dụng mô hình phân tích Kaplan-Meier để tính xác suất gặp ADR tích lũy ở bệnh nhân theo thời gian điều trị

Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy ở bệnh nhân điều trị ARV theo thời gian trong hình 3.1 sẽ cho hình ảnh cụ thể hơn về xác suất gặp ADR ở các thời điểm khác nhau

Hình 3.1 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian

Trong khoảng thời gian 4 tuần đầu điều trị, độ dốc của đồ thị khá cao, nên

có thể khẳng định ADR có mật độ xuất hiện “dồn dập” trong khoảng 4 tuần đầu điều trị và nhiều bệnh nhân gặp ADR trong khoảng thời gian này Trong khoảng thời gian từ tuần thứ 4-28 độ dốc của đồ thị không cao như trong 4 tuần đầu nhưng thời gian kéo dài, nhiều bệnh nhân cũng gặp ADR trong khoảng thời gian này Trong khoảng thời gian từ tuần thứ 28 đến tuần thứ 64, độ dốc của đồ thị khá ít nên ADR xuất hiện với mật độ thấp, ít bệnh nhân gặp ADR trong khoảng thời gian này Ước tính đến tuần thứ 64 thì tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR là cỡ 50% Con số chính xác từ bảng Kaplan- meier cho thấy:

- Sau 4 tuần điều trị (1 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 18,4% (±1,6%)

- Sau 8 tuần điều trị (2 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 24,0% (±1,8%)

-Sau 24 tuần điều trị (6 tháng) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 35,0% (±2,3%)

- Sau 64 tuần điều trị (16 tháng, thời điểm kết thúc nghiên cứu) xác suất gặp ADR ở bệnh nhân là 50,2% (±3,0%)

Con số này cao hơn tỷ lệ gặp ADR đã đề cập ở trong bảng 3.5 (43,4%), sở

dĩ như vậy vì trong nghiên cứu này thời gian theo dõi điều trị của bệnh nhân rất khác nhau và trong quá trình điều trị có bệnh nhân tử vong, chuyển đi, bỏ trị mà thuật toán thông thường không cho ta ước tính một cách hợp lý

Cũng từ đồ thị này ta có thể ước lượng xác suất gặp ADR ở bệnh nhân điều trị ARV sau 24 tuần (6 tháng) xấp xỉ 35%, trong khi xác suất tích lũy sau 64 tuần (16 tháng) là xấp xỉ 50%, tức là có đến 70% số bệnh nhân gặp ADR trong nghiên cứu này đều xuất hiện ADR trong 24 tuần (6 tháng) điều trị đầu tiên

Ở các phác đồ điều trị khác nhau thì xác suất gặp ADR theo thời gian cũng khác nhau Trong toàn bộ quá trình điều trị của 588 bệnh nhân thì có tới 11 phác

đồ điều trị đã được sử dụng, tuy nhiên số lượng bệnh nhân điều trị các phác đồ bậc 2 rất ít, tính toán tỷ lệ và xác suất gặp ADR ở những bệnh nhân điều trị các phác đồ này sẽ không có tính khái quát cao Vì vậy, đề tài chỉ tập trung ước lượng xác suất gặp ADR ở các phác đồ điều trị bậc 1 với số lượng bệnh nhân lớn bao gồm phác đồ 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f Theo tính toán chỉ có khoảng 5% trên tổng số 588 bệnh nhân thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị mà lý do không phải do ADR, như vậy có khoảng 95% số bệnh nhân tiếp tục điều trị phác đồ ban đầu hoặc là thay đổi phác đồ vì ADR của thuốc Nếu sử dụng mô hình phân tích Kaplan-Meier để tính xác suất bệnh nhân gặp ADR theo thời gian với thời điểm

“cắt-loại” là lúc bệnh nhân gặp ADR, thì có thể coi hàm mật độ xác suất gặp ADR theo thời gian của phác đồ điều trị ban đầu gần đúng với hàm mật độ xác suất gặp ADR của phác đồ đó khi nghiên cứu riêng rẽ trên nhóm bệnh nhân chỉ dùng phác đồ đó

Kết quả từ phân tích Kaplan-Meier cho ta đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy của những phác đồ điều trị ban đầu 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f (phác đồ

TDF/3TC/LPV/r chỉ có 1 bệnh nhân được điều trị, nên không xét) được trình bày trong hình 3.2

Hình 3.2 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của từng phác

đồ điều trị ban đầu

Đồ thị trên cho thấy xác suất gặp ADR cao nhất ở bệnh nhân điều trị phác

đồ 1a và 1c, thấp nhất ở bệnh nhân điều trị phác đồ 1d và 1e Kết quả này có khác với kết quả từ bảng 3.5 nhưng điều này có thể lý giải được vì phương pháp phân tích Kaplan-Meier tính toán đến yếu tố thời gian và tính xu hướng còn phương pháp tính tỷ lệ thông thường chỉ thống kê cắt ngang tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

Cũng từ đồ thị trên cho thấy thời gian xuất hiện ADR ở các phác đồ khác nhau có sự khác nhau đáng kể Ở phác đồ 1a, 1c, 1e, 1f có mật độ xuất hiện ADR cao trong khoảng thời gian khoảng 4 tuần đầu, điều này có thể lý giải được vì ở các phác đồ này có một tỷ lệ lớn bệnh nhân gặp ADR sớm trên da và mô dưới da

Ở phác đồ 1d thì mật độ gặp ADR không cao trong khoảng thời gian 4 tuần đầu

vì các ADR gặp chủ yếu là rối loạn hồng cầu máu đều xuất hiện muộn hơn Ở tất

cả các phác đồ đều có những có khoảng thời gian từ tuần thứ 8-64 (tháng thứ

2-16) với xác suất gặp ADR tăng đều nhưng không cao do sự xuất hiện của các

ADR trên hệ gan mật

3.2.2.2 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức

 Tỷ lệ ADR chung trên từng hệ cơ quan tổ chức

Các ADR gặp phải ở bệnh nhân điều trị thuốc ARV tác động trên 14 hệ cơ

quan Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức được thể hiện trong hình 3.3

Hình 3.3 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức

Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR gây rối loạn hệ gan-mật chiếm tỷ lệ cao nhất (20,9%), tiếp đến là các rối loạn về da và mô dưới da (14,3%), rối loạn hồng cầu

(8,0%), rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên (7,3%), rối loạn trên hệ tiêu hóa (4,6%) và rối loạn tổng quát cơ thể (3,9%)

Cũng như đã đề cập ngay từ đầu, để ước tính chính xác hơn tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR trên từng hệ cơ quan, chúng tôi sử dụng mô hình phân tích Kaplan-Meier với 6 hệ cơ quan có tỷ lệ gặp ADR cao nhất Kết quả được trình bày trong hình 3.4

Hình 3.4 Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan

Đồ thị này cho thấy các ADR trên hệ cơ quan khác nhau xuất hiện với

xác suất khác nhau Các rối loạn trên hệ gan mật chiếm tỷ lệ cao nhất (xấp xỉ 28%), tiếp đến là rối loạn về da và mô dưới da (xấp xỉ 14%), tiếp theo là rối loạn hồng cầu máu (xấp xỉ 10%), các rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên, rối loạn hệ tiêu hóa, tổng quát cơ thể có xác suất gặp phải thấp hơn Về mặt thời gian, rối loạn về da và mô dưới da, rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên xuất hiện khá sớm chủ yếu trong 4 tuần (1 tháng) điều trị đầu tiên Rối loạn hồng

cầu máu và rối loạn hệ gan mật thường xuất hiện muộn hơn, bắt đầu chủ yếu từ

tuần thứ 3-4 trở đi Rối loạn tổng quát của cơ thể và rối loạn hệ tiêu hóa thường

xuất hiện chủ yếu trong khoảng thời gian 8 tuần (2 tháng) điều trị đầu tiên

 Tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ điều trị

Ở các phác đồ điều trị khác nhau, hệ cơ quan gặp ADR cũng khác nhau Tỷ

lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ được thể hiện trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ

ADR theo hệ cơ

quan

1a (n=38)

1b (n=33)

1c (n=142)

1d (n=76)

1e (n=77)

1f (n=339)

1g (n=14)

Khác * (n=3)

Bảng số liệu trên đã tổng quát tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ Các hệ cơ quan thường gặp ADR nhất theo từng phác đồ điều trị như sau:

- Phác đồ 1a: các rối loạn hệ gan-mật, rối loạn về da và mô dưới da (tỷ lệ lần lượt là 29,9% và 21,1%)

- Phác đồ 1b: các rối loạn hệ gan-mật, rối loạn hệ thần kinh trung ương và ngoại biên (tỷ lệ lần lượt là 21,2% và 12,1%)

- Phác đồ 1c: các rối loạn về da và mô dưới da, rối loạn hệ gan-mật, rối loạn hồng cầu máu (tỷ lệ lần lượt là 22,5%, 14,1% và 13,4%)

- Phác đồ 1d: các rối loạn hệ gan-mật và rối loạn hồng cầu máu (tỷ lệ lần lượt là 18,4% và 17,1%)

- Phác đồ 1e: các rối loạn hệ gan-mật, rối loạn về da và mô dưới da (tỷ lệ lần lượt là 14,3% và 13,0%)

- Phác đồ 1f: các rối loạn trên hệ gan-mật, rối loạn về da và mô dưới da, rối loạn hệ thần kinh trung ương và ngoại biên (tỷ lệ lần lượt là 18,3%, 10,3% và 9,4%)

- Phác đồ 1g: các rối loạn trên hệ tiêu hóa, rối loạn hồng cầu máu (tỷ lệ đều

là 28,6%)

Các phác đồ bậc 2 ít sử dụng nhưng cũng đã ghi nhận được những rối loạn

hệ gan-mật ở phác đồ TDF/3TC/LPV/r và rối loạn hồng cầu máu ở phác đồ AZT/3TC/ABC

Xét theo từng hệ cơ quan gặp ADR:

- Những rối loạn về da và mô dưới da gặp tỷ lệ cao nhất ở phác đồ 1c (22,5%), tiếp đến là các phác đồ 1a (21,1%), 1g (14,3%) , 1e (13,0%), 1f (10,3%) Các phác đồ khác tỷ lệ gặp rối loạn về da và mô dưới da không đáng kể Điều đáng lưu ý là đa số các phác đồ điều trị có tỷ lệ gặp rối loạn về da và mô dưới da cao này đều có NVP

- Những rối loạn trên hệ gan-mật gặp tỷ lệ cao nhất ở phác đồ 1a (29,0%)

và 1b (21,2%) Điều đáng lưu ý là cả hai phác đồ này đều có d4T