Đánh giá sử dụng thuốc và phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhi tại một số phòng khám ngoại trú điều trị HIV AIDS

5 Quy trình cơ bản của CEM bao gồm: thiết lập một nhóm thuần tập các bệnh nhân phơi nhiễm với mỗi loại thuốc hoặc phác đồ điều trị, sau đó ghi lại tất cả các biến cố có hại xảy ra trên n

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh –

Giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia Thầy

là người luôn sát sao và định hướng cho em ngay từ những ngày đầu làm khóa luận Thầy luôn là tấm gương mẫu mực cho chúng em học tập và noi theo

Em xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Phương Thúy, DS Nguyễn Hoàng Anh cùng toàn thể cán bộ, chuyên viên làm việc tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia,

các anh chị đã luôn tận tình quan tâm, hướng dẫn, chỉ bảo cho em, chia sẻ những khó khăn vướng mắc trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn Cục Phòng, chống HIV/AIDS, các cơ sở điều trị khám chữa bệnh có bệnh nhi được thu dung trong nghiên cứu, ban quản lý Dự

án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” đã hỗ trợ để nghiên cứu được diễn ra thuận lợi Xin cảm ơn Quỹ Toàn cầu phòng chống AIDS, Lao và Sốt rét đã tài trợ kinh phí để

triển khai nghiên cứu này

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các thầy

cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp

đỡ em trong suốt quá trình học tập, rèn luyện 5 năm học tại trường

Lời cuối cùng, em muốn gửi lời cảm ơn tới bố mẹ, người thân trong gia đình, bạn bè, những người đã luôn khích lệ, động viên và là chỗ dựa tinh thần giúp em có thể hoàn thành khóa luận một cách tốt nhất

Hà Nội, ngày 17 tháng 05 năm 2017

Sinh viên

Đàm Thị Thanh Hương

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Hoạt động cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS 3

1.1.1 Sự cần thiết của việc triển khai hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS 3

1.1.2 Mục tiêu của Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS 4 1.1.3 Các phương pháp theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV 4

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em 7

1.2.1 Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV ở trẻ em 7

1.2.2 Các nhóm thuốc ARV và phác đồ điều trị ARV trên trẻ em 8

1.2.3 Phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em 11

1.3 Một số nghiên cứu về phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 16

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 20

2.4 Xử lý số liệu 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.2 Các phác đồ ARV ban đầu được sử dụng cho bệnh nhi 26

3.1.3 Tình trạng duy trì điều trị 27

3.2 Đánh giá sử dụng thuốc ARV trên bệnh nhi 28

3.2.1 Đánh giá sử dụng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 28

3.2.2 Đánh giá sử dụng thuốc trong quá trình điều trị ARV 34

3.3 Đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhi HIV/AIDS 37

3.3.1 Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố bất lợi (AE) 37

3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể 38

3.3.3 Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian 40

3.3.4 Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR tới điều trị ARV 41

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 43

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu 43

4.2 Đánh giá sử dụng thuốc ARV 44

4.2.1 Các tương tác thuốc xuất hiện trong phác đồ khởi đầu 44

4.2.2 Sự phù hợp về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị và lựa chọn phác đồ ARV 45

4.2.3 Sự phù hợp về liều dùng và dạng bào chế 46

4.3 Đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhi HIV/AIDS 49

4.3.1 Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR trong quá trình điều trị HIV/AIDS 49

4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR theo tổ chức cơ thể 49

4.3.3 Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian 50

4.3.4 Mức độ nghiêm trọng của ADR 51

4.3.5 Tác động của ADR đến tình trạng duy trì điều trị ARV 51

4.4 Ưu nhược điểm của nghiên cứu 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

3TC Lamivudin

ABC Abacavir

ABC/3TC Dạng viên kết hợp ABC và 3TC

ADE/AE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Event)

ADN Acid desoxyribonucleic

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction) AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

(Acquired Immuno Deficiency Syndrome) ALT Alanine Amino Transferase

ARN Acid ribonucleic

ARV Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral)

AST Aspartate Amino Transferase

ATV/r Atazanavir/ritonavir

AZT Azido Thymidin (Zidovudin)

AZT/3TC Dạng viên kết hợp AZT và 3TC

AZT/FDC Dạng viên kết hợp AZT, 3TC và NVP

BMI Chỉ số khối cơ thể

HAART

Hb

Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao (Highly Active Anti Retroviral Therapy) Giá trị xét nghiệm hemoglobin

HBV Virus viêm gan B (Hepatitis B virus)

HCV Virus viêm gan C (Hepatitis C virus)

HD Hướng dẫn

HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

(Human Immunodeficiency Virus) INSTI Thuốc ức chế enzym tích hợp của HIV

(Integrase Strand Transfer Inhibitor) LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein) LPV/r Lopinavir/ritonavir

LPV/r/RTV Dạng phối hợp lopinavir/ritonavir và viên rời ritonavir NNRTI Thuốc ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc

nucleosid (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) NRTI Thuốc ức chế enzym sao chép ngược tương tự

nucleosid và nucleotid (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) NTCH Nhiễm trùng cơ hội

PI Thuốc ức chế protease (Protease Inhibitor)

PKNT Phòng khám ngoại trú

TDF Tenofovir

TG

TKTW

Triglycerid Thần kinh trung ương TSR Báo cáo tự nguyện có chủ đích

(Targeted Spontaneous Reporting) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 1.1 Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV năm 2015 7

4 1.4 Điều trị ARV cho trẻ đồng nhiễm lao theo hướng dẫn

7 3.1 Số lượng bệnh nhi tại 8 cơ sở tham gia nghiên cứu 24

8 3.2 Đặc điểm bệnh nhi lúc bắt đầu điều trị ARV 25

9 3.3 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhi 27

12 3.6 Các tương tác thuốc ghi nhận được trong phác đồ khởi

13 3.7 Mức độ nghiêm trọng của tương tác theo phần mềm

14 3.8 Sự phù hợp về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV 31

15 3.9 Sự phù hợp trong lựa chọn phác đồ khởi đầu điều trị

16 3.10 Các phác đồ ARV khởi đầu được kê chưa phù hợp 33

17 3.11

Sự phù hợp về liều dùng (LD) và dạng bào chế (DBC) của 47 bệnh nhi có phác đồ khởi đầu phù hợp theo HD

2015

34

18 3.12 Kết quả đánh giá tính phù hợp của việc thay đổi phác đồ

19 3.13 Sự phù hợp về liều dùng (LD) và dạng bào chế (DBC)

20 3.14 Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1 2.1 Các mốc thu dung và theo dõi bệnh nhi 17

2 2.2 Quy trình trao đổi dữ liệu trong nghiên cứu 19

3 2.3 Sơ đồ quá trình đánh giá sử dụng thuốc ARV trong điều

6 3.3 Đồ thị xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian 40

21 3.15 Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR theo phác đồ 38

22 3.16 Thông tin về ADR phân loại theo tổ chức cơ thể 39

25 3.19 Các ADR dẫn đến phải thay đổi phác đồ ARV 42

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo báo cáo của Cục Phòng, chống HIV/AIDS, tính đến tháng 6/2016, trên

cả nước có khoảng 110.000 bệnh nhân được điều trị ARV, trong đó có 4865 bệnh nhân là trẻ em [1] Ở những trẻ nhiễm HIV, đa phần nguyên nhân lây nhiễm là do truyền từ mẹ sang con nên tiến triển lâm sàng thường diễn ra nhanh, giai đoạn mang HIV không có triệu chứng rất ngắn để tiến triển thành AIDS đầy đủ sau đó và tử vong Việc điều trị ARV cho bệnh nhi hiện gặp nhiều khó khăn do việc tuân thủ điều trị phụ thuộc vào người chăm sóc, tỷ lệ bỏ trị cao đặc biệt ở trẻ vị thành niên,

tỷ lệ trẻ chuyển sang phác đồ bậc 2 cao hơn so với người lớn [1] Bên cạnh đó, việc

sử dụng thuốc ARV cũng còn tồn tại nhiều bất cập như xác định liều dùng phức tạp

do bệnh nhi thay đổi cân nặng liên tục, các dạng thuốc được bào chế cho bệnh nhi còn hạn chế và nguồn cung ứng thuốc còn phụ thuộc vào các nhà tài trợ… [1]

Ngày 19/03/2013, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn quốc gia chăm sóc, điều trị và hỗ trợ phụ nữ mang thai nhiễm HIV, trẻ phơi nhiễm và nhiễm HIV”, trong đó phác đồ bậc 1 được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhi có chứa AZT [4] Tuy nhiên, AZT có thể gây những phản ứng có hại nghiêm trọng và không còn được khuyến cáo sử dụng đầu tay trên người trưởng thành [5] Đến năm 2015, Bộ Y tế liên tiếp ra văn bản điều chỉnh phác đồ ARV trên đối tượng bệnh nhi, bao gồm công văn số 3655/BYT-AIDS ngày 29/05/2015 về việc áp dụng tiêu chuẩn điều trị HIV/AIDS mới và “Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS” ban hành theo Quyết định số 3047/QĐ-BYT ngày 22/07/2015 [2], [3] Phác đồ bậc 1 chứa AZT đã được dịch chuyển dần sang các phác đồ chứa ABC và TDF vốn được coi là ít gây phản ứng có hại hơn Tuy nhiên việc tuân thủ và áp dụng các văn bản hướng dẫn điều trị như thế nào hiện vẫn còn rất ít thông tin Thêm vào đó, dữ liệu về tính an toàn của các thuốc ARV trên đối tượng bệnh nhân nhi ở Việt Nam vẫn còn rất hạn chế

2

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá sử dụng

thuốc và phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhi tại một số phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá sử dụng thuốc ARV trong điều trị HIV/AIDS ở bệnh nhân nhi

2 Đánh giá đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhi điều trị HIV/AIDS

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Hoạt động cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế thế giới – WHO được định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động chuyên môn liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả

và độ an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng nói chung và trong các chương trình y tế công cộng nói riêng [48], [49]

1.1.1 Sự cần thiết của việc triển khai hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS

Theo thống kê của WHO, vào cuối năm 2015, trên thế giới có hơn 36,7 triệu người nhiễm HIV, trong đó có khoảng 1,8 triệu trẻ em [37] Cùng với sự gia tăng tình hình dịch HIV trên toàn thế giới, số người nhiễm HIV tiếp cận với thuốc ARV cũng tăng lên một cách nhanh chóng [10], [37] Tại Việt Nam, chương trình điều trị thuốc ARV bắt đầu từ năm 2005 và tính đến hết 30/06/2016, toàn quốc có khoảng 110.000 bệnh nhân đang điều trị ARV, trong đó có 4865 bệnh nhân trẻ em [1]

Điều trị ARV là điều trị liên tục, cả đời, nhiều bệnh mắc kèm, nhiều thuốc dùng đồng thời dẫn tới tăng khả năng xuất hiện các ADR trong quá trình sử dụng thuốc, đặc biệt là các ADR nghiêm trọng có thể xuất hiện sớm hoặc muộn Các tác dụng bất lợi này, dù ngắn hạn hay dài hạn, nhẹ hay nặng đều ảnh hưởng đến cả bệnh nhân và thành công của các chương trình y tế công cộng [10]

Tại các nước phát triển, hệ thống Cảnh giác Dược trong điều trị ARV đã được xây dựng và triển khai tương đối hoàn chỉnh Tuy nhiên, tại các nước có thu nhập thấp và trung bình, hoạt động Cảnh giác Dược gặp nhiều khó khăn do sự hạn chế trong việc tiếp cận thông tin về độc tính của các thuốc ARV, về trình độ chuyên môn của cán bộ y tế, nhân lực và cơ sở vật chất [10]

Vì vậy, vấn đề về sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả cũng như theo dõi độ an toàn của thuốc ngày càng được chú trọng, làm cho hoạt động Cảnh giác Dược trong

Triển khai các hoạt động Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống

HIV/AIDS nhằm hướng tới các mục tiêu sau [10]:

- Xác định và giảm thiểu tỷ lệ phản ứng có hại và độc tính liên quan tới thuốc

ARV

- Giám sát tác động của phản ứng có hại/độc tính của thuốc tới hiệu quả điều trị bao gồm bỏ trị, phải thay đổi phác đồ điều trị, biến cố bất lợi để lại di chứng cho người bệnh, buộc người bệnh phải nhập viện để điều trị hoặc kéo dài thời gian nằm viện của người bệnh, đe dọa tính mạng, gây tử vong cho người bệnh và gây dị tật bẩm sinh ở thai nhi

- Xác định ảnh hưởng của các yếu tố bệnh mắc kèm, các thuốc dùng đồng thời và thuốc có nguồn gốc dược liệu đến tần suất xuất hiện, tính chất và mức độ nghiêm trọng của phản ứng có hại/độc tính của thuốc ARV

- Phát hiện các phản ứng có hại/độc tính hiếm gặp hoặc phản ứng có hại/độc tính xuất hiện khi sử dụng thuốc kéo dài, chưa được mô tả trước đó của thuốc ARV

1.1.3 Các phương pháp theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo các chương trình Cảnh giác Dược quốc gia liên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào điều trị và giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị trường Các phương pháp giám sát độc tính của thuốc ARV được WHO khuyến cáo áp dụng trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS bao gồm: theo dõi biến cố thuần tập (cohort event monitoring), giám sát trọng điểm (active surveillance within sentinel cohort) và báo cáo tự nguyện có chủ đích (targeted spontaneous reporting) [10], [26], [45]

1.1.3.1 Theo dõi biến cố thuần tập (CEM)

Theo dõi biến cố thuần tập là một nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến một hoặc nhiều thuốc [26], [45]

5

Quy trình cơ bản của CEM bao gồm: thiết lập một nhóm thuần tập các bệnh nhân phơi nhiễm với mỗi loại thuốc hoặc phác đồ điều trị, sau đó ghi lại tất cả các biến cố có hại xảy ra trên nhóm bệnh nhân thuần tập trong một khoảng thời gian xác định Tất cả các biến cố có hại xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc sẽ được thu thập, bất kể biến cố đó có liên quan tới thuốc hay không [26], [45]

Ưu điểm lớn nhất của CEM so với hệ thống báo cáo tự nguyện là cung cấp được hầu hết các thông tin về biến cố bất lợi hay ADR liên quan đến thuốc, cho phép ước tính được tần suất xuất hiện các biến cố bất lợi cũng như giúp đo lường được nguy cơ và xác định các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm [26], [27] Các thông tin này đặc biệt có ý nghĩa trên nhóm đối tượng đặc biệt trong chương trình điều trị HIV như phụ nữ mang thai, cho con bú, trẻ em Tuy nhiên, CEM đòi hỏi kinh phí lớn, cần nhiều nhân lực, thời gian theo dõi dài để đạt

cỡ mẫu phù hợp, phát hiện tính toán được chính xác các tỷ lệ Đó cũng chính là hạn chế lớn nhất của CEM, làm cho phương pháp này khó duy trì lâu dài, nhân rộng đặc biệt ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [26], [45]

1.1.3.2 Giám sát trọng điểm

Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích

dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả năng báo cáo các dữ liệu chất lượng cao” [10], [26]

Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM Tuy nhiên, bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được lựa chọn đại diện cho cả nước dựa trên một số điều kiện nhất định [10], [26]

So với CEM, giám sát trọng điểm có những ưu điểm sau [10]:

- Theo dõi thường xuyên, có phản hồi, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặc kiểm chứng lại dữ liệu trong trường hợp cần thiết

- Thu thập nguồn dữ liệu chất lượng cao kèm theo hỗ trợ tăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần

6

1.1.3.3 Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR)

Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) là một phương pháp mới được WHO triển khai từ năm 2010 và đang được áp dụng thí điểm trong chương trình điều trị HIV ở các quốc gia (Nam Phi, Côte d’Ivoire, Kenya, Lào và Việt Nam) [26], [43] TSR được xây dựng dựa trên nguyên tắc của cả báo cáo tự nguyện và theo dõi biến

cố thuần tập TSR chủ đích lựa chọn thuốc, quần thể bệnh nhân và biến cố bất lợi để theo dõi [26]

Quy trình cơ bản của TSR là: thiết lập quần thể bệnh nhân đích để theo dõi, việc giám sát các biến cố bất lợi được tiến hành thường xuyên định kỳ như một phần hoạt động chăm sóc sức khỏe bệnh nhân, các biến cố bất lợi quan tâm sẽ được cán bộ y tế phát hiện qua các lần thăm khám và ghi nhận vào mẫu báo cáo ADR Việc ghi nhận biến cố bất lợi, điền và gửi báo cáo đến Trung tâm Cảnh giác Dược đều được tập huấn, có quy trình hướng dẫn bằng văn bản và mẫu báo cáo ADR được thiết kế riêng [26]

TSR được cho là đã kế thừa ưu điểm và khắc phục các hạn chế của các

phương pháp theo dõi khác [26]

So với phương pháp báo cáo tự nguyện, TSR đã cải thiện đáng kể số lượng báo cáo bằng cách giám sát có chủ đích, đào tạo và tập huấn các báo cáo viên tại phòng khám chuyên khoa có lượng bệnh nhân lớn và nhiệm vụ chuyển các báo cáo được giao cho các cán bộ y tế khác như y tá, dược sĩ, kỹ thuật viên So với phương pháp giám sát tích cực, phương pháp TSR về nguyên tắc tương tự như báo cáo tự nguyện nên không còn quá xa lạ với cán bộ y tế Việc chủ đích lựa chọn quần thể bệnh nhân, tập trung vào thuốc và độc tính cần quan tâm sẽ giảm tải cho cán bộ y tế, tốn ít nhân lực và kinh phí hơn CEM, việc báo cáo được giữ ở mức đơn giản, khả

thi mà không ảnh hưởng đến chất lượng báo cáo [26]

Nhìn chung, TSR là một phương pháp giám sát khả thi, có thể chi trả được, bền vững ở các nước có nguồn nhân lực, tài chính hạn chế và đóng vai trò như một thực hành Cảnh giác Dược tốt có thể cải thiện được chất lượng chăm sóc sức khỏe [10], [26]

7

1.2 Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em

1.2.1 Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV ở trẻ em

Qua nhiều lần sửa đổi và bổ sung, Bộ Y tế hiện đang áp dụng tiêu chuẩn bắt đầu điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS” năm 2015 [3] Đây được coi là tiêu chuẩn điều trị HIV/AIDS cập nhật nhất tính đến thời điểm hiện tại, trong đó tiêu chuẩn điều trị ARV ở trẻ em có một số thay đổi so với văn bản Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS trước đó được ban hành năm 2013 [4] Trong Hướng dẫn năm 2015, tiêu chuẩn bắt đầu điều trị với trẻ từ 5 tuổi trở lên được nâng lên từ số lượng tế bào CD4 là ≤ 350 tế bào/mm3 thành ≤ 500 tế bào/mm3,

mở rộng điều trị đối với tất cả trẻ nhiễm HIV không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng (GĐLS) và số lượng tế bào CD4 từ dưới 24 tháng tuổi thành dưới 5 tuổi và bổ sung chỉ định điều trị với đối tượng viêm gan B mạn tính (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV năm 2015 [3]

Trẻ ≥ 5 tuổi

CD4 ≤ 500 tế bào/mm3

Điều trị không phụ thuộc số lượng tế bào trong trường hợp:

- GĐLS 3 hoặc 4 bao gồm cả mắc lao

- Có biểu hiện của viêm gan B mạn tính, có bằng chứng của xơ gan còn bù hoặc mất bù (dựa vào lâm sàng hoặc chỉ số APRI > 2) không phụ thuộc và xét nghiệm ALT, tình trạng HBeAg và tải lượng virus viêm gan B

8

1.2.2 Các nhóm thuốc ARV và phác đồ điều trị ARV trên trẻ em

Các thuốc ARV hiện có trên thế giới được phép sử dụng ở trẻ em (gồm các thuốc thuộc các nhóm ức chế enzym sao chép ngược tương tự nucleosid và nucleotid (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-NRTI), nhóm ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-NNRTI), nhóm ức chế protesase (Protease Inhibitor-PI) và nhóm ức chế enzym tích hợp của HIV (Integrase Strand Transfer Inhibitor-INSTI))

và danh mục các thuốc này ngày càng được mở rộng do có nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trên đối tượng bệnh nhi [9], [41] Tại Việt Nam, các thuốc ARV trên trẻ em được lựa chọn từ 3 nhóm chủ yếu: NRTI, NNRTI và PI [3], [9] Danh mục các thuốc cụ thể được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Các thuốc ARV được sử dụng ở trẻ em [3], [9]

Thuốc ARV Lứa tuổi được sử

Nhóm NRTI

Dung dịch uống 20 mg/ml Viên nén phân tán 60 mg Viên nén 300 mg

Dung dịch uống 10 mg/ml Viên nén phân tán 30 mg Viên nén 150 mg

Siro 10 mg/ml Viên nén phân tán 60 mg Viên nén 300 mg

TDF > 2 tuổi Bột pha uống 40 mg

Hỗn dịch 10 mg/ml Viên nén phân tán 50 mg Viên nén 200 mg

sử dụng thuốc trước đó của mẹ và của trẻ, các bệnh mắc kèm và các thuốc sử dụng đồng thời [9] Năm 2015, Bộ Y tế đã chính thức ban hành “Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS” theo quyết định số 3047/QĐ-BYT, trong đó có sự thay đổi về phác đồ ưu tiên bậc 1 Cụ thể, những trẻ dưới 10 tuổi nên ưu tiên sử dụng phác đồ chứa ABC và những trẻ từ 10 tuổi trở lên nên ưu tiên sử dụng phác đồ chứa TDF Đồng thời, hướng dẫn năm 2015 cũng đã bổ sung phác đồ điều trị ARV trên trẻ đồng nhiễm lao (bảng 1.3 và bảng 1.4) [3]

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị ARV năm 2015 [3]

+ Lưu ý: Nếu dị ứng với EFV không nên thay bằng NVP Trẻ ≥ 10 tuổi nhưng cân

nặng < 35 kg sử dụng phác đồ theo mục dành cho trẻ từ 3 đến dưới 10 tuổi

Lưu ý: Nếu dị ứng với EFV không nên thay

Bảng 1.4 Điều trị ARV cho trẻ đồng nhiễm lao theo hướng dẫn năm 2015 [3]

Từ 3 tuổi trở lên

ABC + 3TC + EFV hoặc AZT + 3TC + EFV hoặc AZT + 3TC + ABC*

Điều trị ARV ở trẻ đang điều trị ARV mắc lao

- Phối hợp 2 thuốc NRTI + NVP, đảm bảo liều 200 mg/m2 da

Hoặc

- Ba thuốc NRTI (AZT + 3TC + ABC)

Từ 3 tuổi trở lên

- Nếu trẻ đang điều trị EFV, tiếp tục phác đồ đó

- Nếu trẻ đang điều trị NVP, thay thế NVP bằng EFV

Hoặc

- Ba thuốc NRTI (AZT + 3TC + ABC)

Điều trị ARV ở trẻ khởi đầu điều trị lao khi đang điều trị ARV

- Ba thuốc NRTI (AZT + 3TC + ABC) Hoặc

- Thay LPV/r bằng NVP, liều 200 mg/m2 da Hoặc

- Tiếp tục LPV/r, cân nhắc thêm RTV tới khi bằng liều LPV (liều LPV/RTV = 1/1)

Từ 3 tuổi Nếu trẻ không có tiền sử thất bại phác đồ có

11

trở lên NNRTI:

- Thay LPV/r bằng EFV Hoặc

- Ba thuốc NRTI (AZT + 3TC + ABC) * Hoặc

- Tiếp tục LPV/r, tăng liều RTV bằng liều LPV (liều LPV/RTV = 1/1)

Nếu trẻ có tiền sử thất bại phác đồ có NNRTI:

- Ba thuốc NRTI (AZT + 3TC + ABC) * Hoặc

- Tiếp tục LPV/r, tăng liều RTV bằng liều LPV (liều LPV/RTV = 1/1)

* Phác đồ AZT + 3TC + ABC chỉ sử dụng trong thời gian điều trị lao Khi kết thúc điều trị lao bằng rifampicin cần bắt đầu lại phác đồ có PI (lopinavir) hoặc NNRTI (EFV, NVP)

* Phác đồ ba thuốc NRTI chỉ sử dụng trong thời gian điều trị rifampicin Khi kết thúc điều trị lao bằng rifampicin cần bắt đầu lại phác đồ có PI hoặc NNRTI

1.2.3 Phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em

Trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trong những năm đầu đời có sự nhạy cảm của cơ quan đích đối với thuốc khác biệt so với người lớn Các tác dụng không mong muốn và độc tính của các thuốc ARV đối với trẻ em đã được báo cáo gồm độc tính trên hệ thần kinh trung ương, tiêu hóa, gan, thận, phản ứng quá mẫn và các rối loạn chuyển hóa [9] Phân loại các tác dụng không mong muốn/độc tính, các thuốc ARV liên quan và các yếu tố nguy cơ được trình bày trong bảng 1.5

12

Bảng 1.5 Các tác dụng không mong muốn/độc tính

của các thuốc ARV ở trẻ em [9]

Sinh non Cân nặng khi sinh thấp < 14 ngày tuổi

(tăng LDL, TG)

Các thuốc PI NRTI: d4T NNRTI: EFV

Nhiễm HIV giai đoạn muộn Chế độ ăn nhiều chất béo, cholesterol, béo phì, ít vận động Buồn nôn, nôn

AZT và các thuốc

PI, có thể với tất cả các thuốc ARV

Giai đoạn đầu điều trị Tiêu chảy Các thuốc PI Không rõ yếu tố nguy cơ

Viêm tụy Các thuốc PI (hiếm) Sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơ gây viêm tụy

Thiếu máu

Giảm bạch cầu hạt AZT

Sinh non, mẹ sử dụng AZT trong thời gian mang thai, bệnh lý hemoglobin bẩm sinh Điều trị đồng thời các thuốc ức chế tủy xương

Độc tính với gan

Tất cả các thuốc ARV, đặc biệt NVP

Đồng nhiễm HBV, HCV

Sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính với gan

Kháng insulin

Tăng đường máu

Tiểu đường

Thuốc NRTI: d4T, AZT

Thuốc PI: LPV/r

Rối loạn lipid máu Các hội chứng chuyển hóa Tiền sử đái tháo đường trong gia đình, BMI cao

Rối loạn chức năng thận TDF

> 6 tuổi, nhiễm HIV giai đoạn muộn

Sử dụng đồng thời PI (LPV/r), bệnh lý sẵn có

Điều trị TDF kéo dài Thiếu sản xương và

loãng xương

TDF, d4T, PI (LPV/r)

Nhiễm HIV kéo dài và nặng Chậm lớn, chậm trưởng thành, BMI thấp

Tính nhạy cảm di truyền

Phản ứng quá mẫn

1.3 Một số nghiên cứu về phản ứng có hại của thuốc ARV trên trẻ em

Theo khuyến cáo mới của Tổ chức Y tế thế giới tháng 6/2013, phác đồ có chứa ABC, AZT, TDF và EFV được xem là lựa chọn ưu tiên trong điều trị ARV bậc một cho trẻ em Trong đó, một số phản ứng có hại đáng chú ý của các thuốc này

là phản ứng rối loạn huyết học liên quan đến AZT, phản ứng quá mẫn liên quan đến ABC, rối loạn hệ thần kinh trung ương-tâm thần liên quan đến EFV, phát ban do

NVP và độc tính trên thận và xương của TDF [41]

Năm 2013, Bunupuradah và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu hồi cứu trên 1648 trẻ em dưới 18 tuổi nhiễm HIV tại châu Á, sử dụng phác đồ ARV lần đầu

và không bị thiếu máu nghiêm trọng Các phác đồ ARV được sử dụng phổ biến nhất bao gồm d4T/3TC/NVP (42%) và AZT/3TC/NVP (25%) Sau 6 tháng đầu điều trị ARV, có 2,9% số bệnh nhi được chẩn đoán thiếu máu nghiêm trọng Tỷ lệ số trẻ tiến triển thành thiếu máu nghiêm trọng trong vòng từ 0-2 tháng, 2-4 tháng và 4-6 tháng lần lượt là 55,3%, 31,9% và 12,8% Những trẻ bị thiếu máu nhẹ hoặc trung bình và sử dụng AZT là đối tượng có nguy cơ cao tiến triển thành thiếu máu nặng sau khi sử dụng thuốc ARV [13]

Năm 2012, Oshikoya và cộng sự đã thu dung 80 bệnh nhi dưới 15 tuổi, sử dụng phác đồ ARV lần đầu, trong đó chủ yếu là phác đồ AZT/3TC/NVP (92,5% số bệnh nhi) Sau 3 năm theo dõi, có 38 trẻ (47,7%) gặp phải ADR trong quá trình điều trị với 142 biến cố bất lợi Các phản ứng có hại phổ biến nhất là phản ứng trên da do NVP (65,5% tổng số ADR), nôn (13,4%) và xanh xao, tái nhợt (8,5%) Nghiên cứu cũng chỉ ra chứng hồng cầu to, thiếu máu và giảm tiểu cầu là các tác dụng phụ trên huyết học phổ biến nhất có liên quan tới AZT [25]

ở nhóm sử dụng NVP (7,6%, 95% CI: 4,1%-12,6%) so với nhóm sử dụng EFV (14,1%, 95% CI: 9,4%-20,1%) và có 1 bệnh nhân phải thay đổi phác đồ từ EFV sang thuốc khác do biến cố bất lợi này [39]

Độc tính trên gan có thể xảy ra khi sử dụng mọi loại thuốc ARV [9] Năm

2016, Wai và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu trên 68 trẻ em tại Myanmar lần đầu sử dụng thuốc ARV Sau 8 tuần theo dõi, có 26,5% số bệnh nhân gặp phải độc tính trên gan khi dùng thuốc, tuy nhiên phần lớn các ADR ở mức độ nhẹ (mức độ 1 và 2) (chiếm 88,9% tổng số ADR) Chỉ có 2 bệnh nhân được chẩn đoán ở mức độ nặng (mức độ 3 và 4), tuy nhiên cả hai đều không có biểu hiện triệu chứng nào của bệnh gan Không có bệnh nhân nào phải hiệu chỉnh liều hay ngừng thuốc do độc tính của thuốc ARV [40]

Khi chuyển đổi phác đồ ARV từ AZT sang ABC, một trong những tác dụng phụ gây đáng lo ngại nhất là phản ứng quá mẫn do ABC gây ra Jesson và cộng sự

đã tiến hành một tổng quan hệ thống thu thập dữ liệu từ năm 2000 đến 2015 trên

1769 bệnh nhi dưới 18 tuổi sử dụng ABC Kết quả cho thấy có 2,2% số bệnh nhi gặp phản ứng quá mẫn trên da khi dùng ABC Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận

có 21,5% số bệnh nhi gặp phải các tác dụng không mong muốn khác [18]

Độc tính trên thận và xương do TDF luôn là mối quan tâm đáng kể của các chương trình giám sát điều trị ARV, đặc biệt khi từ năm 2013, TDF được WHO đưa

15

vào phác đồ bậc 1 điều trị HIV cho trẻ em từ 10 tuổi trở lên [41] Năm 2006, Gafni

và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về tác động của TDF lên mật độ xương ở

15 trẻ em nhiễm HIV trong thời gian theo dõi 96 tuần [17] Kết quả cho thấy có 6/15 trẻ bị giảm mật độ xương tuyệt đối, tuổi trung bình của những trẻ trong nhóm này nhỏ hơn so với những trẻ có mật độ xương bình thường (10,2 ± 1,1 năm so với 13,2 ± 1,8 năm) Có 2 trẻ phải ngừng thuốc sau 48-50 tuần do giảm mật độ xương nghiêm trọng Sau khi ngừng thuốc, giá trị mật độ xương của 2 trẻ này đã trở về bình thường Không có trường hợp gãy xương nào ghi nhận được trong toàn bộ thời gian nghiên cứu Những bệnh nhi nhỏ tuổi là đối tượng có nguy cơ cao hơn gặp phải độc tính trên xương so với các bệnh nhi lớn tuổi và người trưởng thành [17] Năm 2013, Purswani và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên 448 trẻ em được điều trị HIV tại Mỹ Sau 3 năm theo dõi, có 0,4% số bệnh nhân có eGFR < 60mL/phút/1,73m2 da, tần suất tích lũy biến cố tăng protein niệu là 22% và của bệnh thận mạn là 4,5% Nhóm bệnh nhân sử dụng TDF từ 3 năm trở lên

là đối tượng có nguy cơ cao nhất gặp phải độc tính trên thận so với nhóm không phơi nhiễm với TDF (OR = 2,53, 95% CI: 1,23-5,22, p = 0,01) [31]

Hiện nay tại Việt Nam, các nghiên cứu trên bệnh nhi nhiễm HIV/AIDS mới chỉ tập trung vào đặc điểm bệnh nhân và hiệu quả điều trị ARV như nghiên cứu của Dang MD (2017), nghiên cứu của Pham VH (2015) và nghiên cứu của Tran CT (2017) [15], [28], [35] Những thông tin về việc sử dụng thuốc và tính an toàn của các thuốc ARV trên quần thể bệnh nhi Việt Nam còn rất hạn chế Do vậy, việc tiến hành một nghiên cứu về đánh giá sử dụng thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV trên đối tượng này là vô cùng cần thiết

16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhi nhiễm HIV/AIDS được bắt đầu điều trị bằng thuốc ARV tại 8 phòng khám ngoại trú nhi điều trị HIV/AIDS

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhi ≤ 12 tuổi tại thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc ARV

- Bệnh nhi bắt đầu điều trị bằng phác đồ có chứa thuốc ARV từ 16/07/2015 đến hết ngày 15/03/2016

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhi đang tham gia một nghiên cứu lâm sàng khác

- Tại thời điểm khởi đầu sử dụng thuốc ARV, bệnh nhi suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút)

- Bệnh nhi không quay lại tái khám lần nào kể từ khi bắt đầu điều trị ARV

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: từ 16/07/2015 đến 16/09/2016

- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm DI&ADR Quốc gia và 8 phòng khám ngoại trú (PKNT) nhi điều trị HIV/AIDS bao gồm:

+ PKNT nhi – Bệnh viện Nhi Nam Định, tỉnh Nam Định

+ PKNT nhi – Bệnh viện Nhi Trung ương, thành phố Hà Nội

+ PKNT nhi – Bệnh viện Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh

+ PKNT nhi – Bệnh viện Nhi Đồng 2, thành phố Hồ Chí Minh

+ PKNT nhi – Bệnh viện Đa khoa Quảng Ninh, tỉnh Quảng Ninh

+ PKNT nhi – Bệnh viện A Thái Nguyên, tỉnh Thái Nguyên

+ PKNT nhi – Bệnh viện Đa khoa trung tâm An Giang, tỉnh An Giang

+ PKNT nhi – Trung tâm chữa bệnh, giáo dục, lao động, xã hội số 02, thành phố Hà Nội

17

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, tiến cứu thông qua theo dõi

dọc bệnh nhi theo thời gian

Các mốc thu dung và theo dõi bệnh nhi được mô tả trong hình 2.1

Hình 2.1 Các mốc thu dung và theo dõi bệnh nhi

Thời gian theo dõi bệnh nhi được tính từ lúc bệnh nhi bắt đầu sử dụng phác

đồ ARV đến hết ngày 15/09/2016, riêng với bệnh nhi tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị thì thời gian này được tính từ lúc bệnh nhi bắt đầu điều trị ARV đến thời điểm bệnh

nhi tử vong, chuyển đi hoặc bỏ trị

Phương pháp thu thập số liệu

Dựa trên nguyên tắc của phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR)

Dữ liệu về sử dụng thuốc, phản ứng có hại của thuốc ARV và các thông tin khác

của mỗi bệnh nhi được thu thập lại bằng các biểu mẫu như sau:

Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu của bệnh nhi (phụ lục 1), bao gồm

các thông tin về tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, đường lây nhiễm HIV, giai đoạn miễn dịch, giai đoạn lâm sàng, tình trạng bệnh nhi khi bắt đầu điều trị (tiền sử dị ứng thuốc, tình trạng dinh dưỡng, tình trạng nghiện, mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội (NTCH) khác, bệnh mắc kèm, tình trạng phơi nhiễm thuốc ARV của mẹ…), các xét nghiệm cận lâm sàng (CD4, các xét nghiệm huyết học, sinh hóa hay nước

Mẫu 3: Mẫu tổng hợp thông tin của toàn bộ bệnh nhi trong PKNT nhi (phụ lục 1), bao gồm mã bệnh nhi, các thông tin cơ bản: ngày sinh, giới, chiều cao, cân

nặng cập nhật, tình trạng duy trì điều trị, phác đồ, mức liều ARV cập nhật, xét nghiệm mới (nếu có), biến cố bất lợi mới (nếu có)

Quy trình thu thập dữ liệu

- Nghiên cứu viên tại 8 PKNT nhi gồm các bác sĩ, điều dưỡng đã được tập huấn có nhiệm vụ thu thập thông tin bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn tại thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc ARV và điền vào MẪU 1

- Trong thời gian tiếp theo, các nghiên cứu viên tại phòng khám tiến hành theo dõi các thông tin liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc ARV dựa trên thăm khám lâm sàng và xét nghiệm chẩn đoán Bệnh nhi được theo dõi các chỉ số lâm sàng và xét ngiệm trước nghiên cứu, thăm khám định kỳ hàng tháng, theo dõi khi có kết quả xét nghiệm bất thường Khi có thay đổi phác đồ điều trị hoặc phát hiện biến

cố bất lợi trên bệnh nhi, cán bộ phòng khám điền vào MẪU 2

- Hàng tháng, cán bộ tại phòng khám và cán bộ tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS phối hợp thực hiện MẪU 3 để tổng hợp và kiểm soát thông tin

- Các mẫu phiếu được định kỳ gửi bản sao về Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Cơ sở giữ bản chính để phục vụ quá trình theo dõi biến cố của bệnh nhi Toàn bộ bản chính của biểu mẫu được thu lại sau khi kết thúc nghiên cứu

Quy trình trao đổi dữ liệu trong nghiên cứu được minh họa trong hình 2.2

6 mức quy kết bao gồm “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể”, “không chắc chắn”,

“chưa phân loại được” “không có mối liên quan/không thể phân loại”

Các AE có mức quy kết “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể” được coi là ADR (tức là có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc sử dụng và biến cố bất lợi đã xảy ra) Các AE có mức quy kết thấp hơn (“không chắc chắn”, “chưa phân loại được”,

“không có mối liên quan/không thể phân loại”) không được coi là ADR (tức là không có mỗi quan hệ nhân quả giữa thuốc sử dụng và biến cố bất lợi đã xảy ra)

20

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu

❖ Mục tiêu 1: Đánh giá sử dụng thuốc ARV trong điều trị HIV/AIDS ở bệnh

nhân nhi

2.3.2.1 Đánh giá sử dụng thuốc ARV tại thời điểm khởi đầu điều trị

Tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc sẽ được phân tích căn cứ vào các văn bản hướng dẫn của Bộ Y tế (bảng 2.1)

Bảng 2.1 Các văn bản áp dụng trong phân tích đánh giá sử dụng thuốc ARV

hành Viết tắt

“Hướng dẫn quốc gia về chăm sóc, điều trị và hỗ trợ

phụ nữ mang thai nhiễm HIV, trẻ phơi nhiễm và nhiễm

HIV” ban hành theo quyết định số 872/QĐ – BYT [4]

19/03/2013 HD 2013

“Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS”

ban hành theo quyết định số 3047/QĐ-BYT [3] 22/07/2015 HD 2015

Nội dung đánh giá gồm có:

- Sự phù hợp về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV

- Sự phù hợp của việc lựa chọn phác đồ khởi đầu điều trị ARV

- Sự phù hợp của liều dùng và dạng bào chế đã kê cho bệnh nhi

- Sự xuất hiện các tương tác thuốc (tương tác thuốc được sàng lọc bằng ứng dụng Micromedex Interaction 2.0) [50]

Do tính đến độ trễ của việc áp dụng các văn bản pháp quy vào thực hành lâm sàng nên việc đánh giá sử dụng thuốc ARV bao gồm: sự phù hợp về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị, sự phù hợp về lựa chọn phác đồ khởi đầu, sự phù hợp về liều dùng/dạng bào chế sẽ được đánh giá theo HD 2015, các trường hợp không phù hợp

sẽ được tiếp tục đánh giá theo HD 2013

Sự xuất hiện các tương tác thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV được tiến hành đánh giá trên tất cả bệnh nhi tham gia nghiên cứu để khảo sát thực hành

kê đơn của cán bộ y tế

21

2.3.2.2 Đánh giá sử dụng thuốc ARV trong quá trình điều trị

Việc đánh giá sự thay đổi về loại phác đồ/liều dùng/dạng bào chế của thuốc ARV được tiến hành trên các bệnh nhi có phác đồ khởi đầu phù hợp (đánh giá ở mục 2.3.2.1), trong đó những trường hợp khi đánh giá theo HD 2015 có kết quả chưa phù hợp sẽ được tiếp tục đánh giá theo HD 2013

Trong nghiên cứu này, thay đổi phác đồ được định nghĩa là khi có bất cứ

thay đổi nào về loại thuốc, dạng bào chế hay liều dùng của ít nhất một thuốc ARV trong phác đồ (không bao gồm những trường hợp thay đổi liều do bệnh nhi (BN)

thay đổi cân nặng đơn thuần) Các trường hợp thay đổi phác đồ này sẽ được khảo

sát các nội dung về loại phác đồ và lý do thay đổi

Các trường hợp không có thay đổi phác đồ hoặc có thay đổi phác đồ phù hợp

sẽ được đánh giá tiếp về sự phù hợp liều dùng/dạng bào chế sử dụng trên bệnh nhi trong suốt quá trình điều trị

Với những bệnh nhi có tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV và phác đồ khởi đầu chưa phù hợp theo các hướng dẫn điều trị HIV/AIDS hiện hành, nghiên cứu viên sẽ trao đổi với bác sĩ điều trị để tìm hiểu nguyên nhân trong các đợt giám sát hỗ trợ kĩ thuật

Quá trình đánh giá sử dụng thuốc ARV tại thời điểm khởi đầu và trong suốt quá trình điều trị được trình bày chi tiết trong hình 2.3

22

Hình 2.3 Sơ đồ quá trình đánh giá sử dụng thuốc ARV trong điều trị HIV/AIDS

Bắt đầu điều trị ARV

23

❖ Mục tiêu 2: Đánh giá đặc điểm phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh

nhi điều trị HIV/AIDS

Các chỉ tiêu đánh giá bao gồm:

- Tỷ lệ bệnh nhi gặp ADR

- Xác suất xuất hiện ADR theo thời gian

- Tỷ lệ gặp ADR theo hệ cơ quan (các hệ cơ quan trong cơ thể được phân loại theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới – WHO năm 2012) [38]

- Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ

- Mức độ nghiêm trọng ADR (theo phân loại của khoa AIDS – Viện Dị ứng

và các bệnh nhiễm trùng Quốc gia Hoa Kỳ) [36]

Sử dụng phương pháp của Kaplan – Meier để ước tính xác suất gặp biến cố bất lợi tích lũy theo thời gian

24

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu

Tổng số bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn là 71 bệnh nhi Trong đó, các bệnh nhi điều trị HIV/AIDS tập trung chủ yếu ở 3 PKNT tại thành phố Hồ Chí Minh (Bệnh viện Nhi Đồng 1 và Bệnh viện Nhi Đồng 2 chiếm tỷ lệ lần lượt là 19,7% và 36,6% tổng số bệnh nhi) và tại thành phố Hà Nội (Bệnh viện Nhi Trung ương chiếm 21,1% tổng số bệnh nhi) Số lượng bệnh nhi tại 8 PKNT nhi tham gia nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Số lượng bệnh nhi tại 8 cơ sở tham gia nghiên cứu

1 Bệnh viện Nhi Đồng 2, thành phố Hồ Chí Minh 26 (36,6)

2 Bệnh viện Nhi Trung ương, thành phố Hà Nội 15 (21,1)

3 Bệnh viện Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh 14 (19,7)

4 Bệnh viện A Thái Nguyên, tỉnh Thái Nguyên 6 (8,5)

5 PKNT Nhi – Bệnh viện Đa Khoa Trung tâm An Giang,

6 PKNT Nhi – Bệnh viện Đa khoa Quảng Ninh, tỉnh

7 Bệnh viện Nhi Nam Định, tỉnh Nam Định 1 (1,4)

8 Trung tâm Giáo dục Lao động Xã hội số 02, thành phố

Đặc điểm của 71 bệnh nhi bao gồm giới tính, tuổi, cân nặng, đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch và thời gian theo dõi bệnh nhi được trình bày trong bảng 3.2

25

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhi lúc bắt đầu điều trị ARV

Đặc điểm bệnh nhi Số lượng (%), N = 71

Độ tuổi: Từ 3 đến nhỏ hơn 10 tuổi 33 (46,5)

Cân nặng (kg)

Đường lây nhiễm HIV

Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn miễn dịch (phân loại theo số lượng tế bào CD4/mm 3 )

Thời gian theo dõi trên bệnh nhi (tháng)

26

Trong mẫu nghiên cứu, bệnh nhi có giới tính nữ (53,5%) chiếm tỷ lệ cao hơn

so với nam (46,5%) Độ tuổi trung bình của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu là 58,4

± 45,9 tháng, trong đó chủ yếu là các bệnh nhi ở độ tuổi dưới 3 tuổi và từ 3 đến 10 tuổi (lần lượt là 40,8% và 46,5%), bệnh nhi từ 10 đến 12 tuổi chiếm tỷ lệ thấp nhất (12,7%) Cân nặng trung bình của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu là 14,1 ± 8,3 (kg)

Bệnh nhi lây nhiễm HIV chủ yếu qua đường lây truyền mẹ-con (87,3%) Ngoài ra có 12,7% bệnh án không ghi rõ thông tin về đường lây nhiễm của bệnh nhi

Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhi ở giai đoạn lâm sàng 3 chiếm

tỷ lệ cao nhất (32,4%), tiếp đến là giai đoạn lâm sàng 1 và 4 với tỷ lệ tương ứng là 26,8% và 18,3%, bệnh nhi ở giai đoạn lâm sàng 2 chiếm tỷ lệ thấp nhất (15,5%)

Về giai đoạn miễn dịch phân theo mức CD4, chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhi

ở giai đoạn suy giảm nặng (54,9%), tiếp đến là giai đoạn suy giảm tiến triển (22,5%), giai đoạn không suy giảm và suy giảm nhẹ chiếm tỷ lệ nhỏ (tương ứng là 12,7% và 8,5%)

Trong mẫu nghiên cứu có 01 bệnh nhi có thời gian theo dõi ngắn nhất là 0,1 tháng (4 ngày) do tình trạng bệnh lý tiến triển xấu dẫn tới tử vong Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu là 10,2 ± 3,4 tháng, trong đó thời gian theo dõi dài nhất là 13,9 tháng

3.1.2 Các phác đồ ARV ban đầu được sử dụng cho bệnh nhi

Có 7 phác đồ đã được sử dụng trong khởi đầu điều trị ARV cho bệnh nhi tại

8 PKNT nhi trong thời gian 8 tháng thu dung Số lượng và tỷ lệ các phác đồ ban đầu được trình bày trong bảng 3.3

27

Bảng 3.3 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhi

STT Phác đồ ARV ban đầu Số lượng (%), N = 71

3.1.3 Tình trạng duy trì điều trị

3.1.3.1 Tình trạng duy trì điều trị

Trong thời gian theo dõi, phần lớn bệnh nhi vẫn duy trì phác đồ điều trị ban đầu (76,1%), số bệnh nhi phải đổi phác đồ và chuyển viện lần lượt là 10 bệnh nhi (14,1%) và 3 bệnh nhi (4,2%), đặc biệt có 4 bệnh nhi tử vong do viêm phổi nặng và nhiễm trùng huyết (5,6%) (bảng 3.4)

Bảng 3.4 Tình trạng duy trì điều trị

Tình trạng duy trì điều trị Số lượng (%), N = 71

28

3.1.3.2 Lý do đổi phác đồ

Các lý do khiến bệnh nhi phải đổi phác đồ được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Lý do thay đổi phác đồ ARV

3.2 Đánh giá sử dụng thuốc ARV trên bệnh nhi

3.2.1 Đánh giá sử dụng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV

Các văn bản pháp quy từ khi được Bộ Y tế ký duyệt ban hành cho đến khi được cán bộ y tế (CBYT) áp dụng trong thực hành lâm sàng thường có một độ trễ nhất định Vì vậy, với những trường hợp chưa phù hợp về tiêu chuẩn bắt đầu điều trị/phác đồ ARV khởi đầu theo hướng dẫn mới (HD 2015) sẽ được tiếp tục đánh giá tính phù hợp theo hướng dẫn cũ (HD 2013) Kết quả đánh giá về sự phù hợp trong

sử dụng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV được thể hiện trong hình 3.1

29

Hình 3.1 Sự phù hợp trong sử dụng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV

3.2.1.1 Các tương tác thuốc xuất hiện trong phác đồ khởi đầu

Tất cả các thuốc ARV và các thuốc sử dụng đồng thời trên 71 bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu điều trị đều được nhập vào phần mềm Micromedex 2.0 để xác định khả năng xảy ra tương tác Kết quả cho thấy, tỷ lệ bệnh nhi gặp tương tác là 18,3% (13 bệnh nhi) với tổng số 33 lượt tương tác được ghi nhận (bảng 3.6)

30

Bảng 3.6 Các tương tác thuốc ghi nhận được trong phác đồ khởi đầu

Cặp tương tác

Số lượng (%) (N = 71)

Mức độ nghiêm trọng

Ý nghĩa lâm sàng

LPV/r-rifampicin 3 (4,2) Chống

chỉ định

Có thể làm giảm nồng độ LPV/r trong máu

Có thể làm tăng nồng độ clarithromycin trong máu và tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT

EFV-rifampicin 4 (5,6) Nghiêm

trọng

Có thể làm giảm nồng độ EFV trong máu

Isoniazid-

Nghiêm trọng Có thể gây độc tính trên gan

Pyrazinamid-

Nghiêm trọng

Có thể dẫn tới tổn thương gan nghiêm trọng

AZT-rifampicin 5 (7,0) Trung

bình

Có thể làm tăng nồng độ AZT trong máu

Không kể đến tương tác giữa các thuốc chống lao với nhau, các tương tác thuốc xuất hiện chủ yếu đều là tương tác của thuốc ARV với các thuốc điều trị lao

Cụ thể, 2 cặp tương tác chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là AZT-rifampicin (7,0%) và EFV-rifampicin (5,6%) Bên cạnh đó, tương tác giữa thuốc ARV và các thuốc chống nấm (fluconazol, itraconazol) cũng xuất hiện với tỷ lệ khá cao (tổng cộng 5,6%) Theo phần mềm tra cứu tương tác Micromedex 2.0, phần lớn các tương tác được đánh giá ở mức độ nghiêm trọng (bảng 3.7)