Thuốc chống loạn nhịp tim

NHÓM I : THUỐC ỨC CHẾ KÊNH NATRI● IA - kéo dài thời gian điện thế hoạt động - tương tác trung bình kênh Na - Quinidine, Procainamide, Disopyramide ● IB - làm ngắn thời gian điện thế h

THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP TIM

ThS Hoàng Văn Sỹ

Bộ Môn Nội - ĐHYD

Nội dung

1 Điện sinh lý tim

2 Cơ chế rối loạn nhịp tim

3 Phân loại thuốc chống loạn nhịp tim

4 Ứng dụng trong điều trị một số rối loạn nhịp tim

Điện sinh lý tim bình thường

1- Nút xoang tạo điện

Ion chính của hoạt động điện thế màng tế bào

 Nồng độ của các ion xác định hoạt động điện thế màng tế

bào cơ tim: Natri, Kali, Calci.

 Sự di chuyển các ion này tạo nên các dòng điện, hình thành

điện thế hoạt động của tim.

– Na+ ngoài tế bào cao hơn trong tế bào

– Ca+ ngoài tế bào cao hơn trong tế bào

– K+ trong tế bào cao hơn ngoài tế bào

 Duy trì bởi các kênh chọn lọc ion, bơm hoạt động và trao

đổi chủ động

Điện sinh lý tim bình thường

Các pha điện thế hoạt động: tế bào không tạo nhịp

Điện sinh lý tim bình thường

tế bào ít thấm đối với Na

- Ca thấm vào tb qua kênh

Ca chậm

- K bắt đầu thoát ra tế bào

PHA 3 Tái cực nhanh

- Cổng Na đóng

- K+ thoát ra ngoài

- Bất hoạt kênh Ca chậm

PHA 4 Điện thế nghỉ màng tb

- K+ đi vào nhiều

- Ca++ thoát ra

Các pha điện thế hoạt động: tế bào tạo nhịp

Điện sinh lý tim bình thường

PHA 0 Khử cực nhanh

- Do Ca++ đi vào

PHA 3 Tái cực

- K+ đi ra

PHA 4 Điện thế tạo nhịp

- Na+ đi vào

- K+ đi ra

- Ca++ thoát ra

→ Tb đạt tới ngưỡng và trở

về pha 0

Thời gian trơ hiệu quả: Effective refractory period (ERP)

Điện sinh lý tim bình thường

Là thời gian trơ tuyệt đối (Absolute refractory period: ARP)

- Tế bào không thể bị kích thích

- Xảy ra giữa pha 0 và pha 3

ERP

Cơ chế rối loạn nhịp tim

Cơ chế rối loạn nhịp

Rối loạn tạo xung Rối loạn dẫn xung

Blốc dẫn truyền Vòng vào lại

Tự đông tính

bất thường Hoạt tính khởi phát

Hậu khử cực sớm Hậu khử cực muộn

Cơ chế rối loạn nhịp tim

Các yếu tố khởi phát loạn nhịp:

1 Thiếu máu

 pH và RL điện giải

 80-90% liên quan đến NMCT

2 Sợi cơ tim dãn quá mức/ sẹo/ mô cơ tim bệnh lý

3 Sự tăng quá mức hay nhạy cảm với chất trung gian giao cảm

4 Phơi nhiễm quá mức với các yếu tố hóa học bên ngoài hay các chẩt độc

 20-50% liên quan đến gây mê toàn thân

 10-20% liên quan đến ngộ độc digitalis

- Nhịp nhanh thất

- Rung thất

- Ngoại tâm thu thất

Phân loại rối loạn nhịp

Cơ chế rối loạn nhịp tim

1 Vaughan-Williams

– Phân loại dựa trên hiệu quả của thuốc đối với mô bình thường và dưới tình trạng qui kết.

– Ưu điểm: đơn giản, dễ sử dụng trên lâm sàng

– Nhược điểm: đơn giản hóa hiệu quả thuốc, hiệu quả chính của thuốc nhóm này có thể trùng lắp với hiệu quả thuốc thuộc nhóm khác.

2 Sicilian Gambit

– Phân loại dựa vào nhiều đặc tính của mỗi thuốc

– Ưu điểm: bao quát và chính xác hơn

– Nhược điểm: phức tạp, ít sử dụng trong thực hành.

Phân loại thuốc chống loạn nhịp

NHÓM I : THUỐC ỨC CHẾ KÊNH NATRI

● IA - kéo dài thời gian điện thế hoạt động

- tương tác trung bình kênh Na

- Quinidine, Procainamide, Disopyramide

● IB - làm ngắn thời gian điện thế hoạt động

- tương tác nhanh kênh Na

- Lidocaine, Mexiletene, Tocainide, Phenitoine

● IC - kg tác động trên thời gian điện thế hoạt động

- tương tác chậm kênh Na

- Flecainide, Propafenone, Moricizine

Thuốc chống loạn nhịp

So sánh thuốc nhóm IA, IB và IC về hiệu quả trên kênh

natri và thời gian trơ hiệu quả

 Ức chế kênh Sodium:

IC > IA > IB

 Làm kéo dài thời gian trơ hiệu quả:

IA>IC>IB (thấp hơn) Bởi vì ức chế

K +

NHÓM II : THUỐC ỨC CHẾ BETA

● Tăng thời gian dẫn truyền qua nút nhĩ thất

● Kéo dài khoảng PR

● Kéo dài thời gian trơ nhĩ thất

● Giảm hoạt tính giao cảm

● Propranolol, Esmolol, Metoprolol, Sotalol

Thuốc chống loạn nhịp

NHÓM III : ỨC CHẾ KÊNH KALI

• Kéo dài thời gian trơ hiệu quả bằng cách kéo dài điện thế hoạt động

- Sotalol

Thuốc chống loạn nhịp

• ADENOSINE → ức chế dẫn truyền NT &

tăng thời gian trơ NT

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

• Ức chế tần số phát nhịp

• Ức chế dẫn truyền và tính dễ bị kích thích

• Giảm tái cực và kéo dài điện thế hoạt động→ do ức

chế kênh K+ → giảm tần số vào lại tối đa → làm chậm nhịp nhanh

• Đặc tính ức chế alpha giao cảm → dãn mạch và phản

xạ ↑ tần số nút xoang

Nhóm IA : QUINIDINE

• Dược động học

– Đường uống → hấp thụ nhanh qua đường tiêu hóa

– 80% gắn kết với protein huyết thanh

– 20% dạng không thay đổi tiết qua nước tiểu → tăng lên bởi tính acid

– Làm tăng nồng độ Digoxin trong máu

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IA : QUINIDINE

• Độc tính

– Tác động kháng mucarinis → ức chế tác dụng vagal

– Ngất do Quinidine (váng đầu, xỉu)

– Loạn nhịp hay vô tâm thu

– Làm giảm co bóp cơ tim và ↓ HA

– Làm dãn rộng phức bộ QRS

– Tiêu chảy , buồn nôn, nôn ói

– Cinchonism (HA, choáng váng, ù tai)

– Hiếm hơn : ban, sốt, viêm gan, giảm tiểu cầu, …

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IA : PROCAINAMIDE

• Ít hiệu quả trong việc ức chế hoạt động ổ tạo nhịp ngoại lai

• Hiệu quả hơn ức chế kênh Na+ trong tế bào khử cực

• Ít tác dụng kháng mucarinis

• Đặc tính ức chế hạch giao cảm → ↓kháng lực mạch ngoại biên→ tụt

HA (trầm trọng nếu tiêm mạch nhanh hay có RLCNTT nặng)

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IA : PROCAINAMIDE

• Độc tính

– Bn loạn nhịp mới

– Hội chứng giống Lupus ban đỏ

– Viêm màng phổi, viêm ngoại tâm mạc, bệnh phổi mô kẻ

– ↑ ANA (kháng thể kháng nhân)

– Nôn ói, ban, sốt, viêm gan, mất bạch cầu hạt

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IB : LIDOCAINE

• Chỉ dùng đường tĩnh mạch (do CH qua gan

lần đầu lớn)

• Các loạn nhịp liên quan đến NMCT

• Ức chế điện thế hoạt động bất thường

• Hoạt động nhanh chuyên biệt trên kênh Na+

• Làm ngắn điện thế hoạt động, kéo dài kỳ tâm

trương → kéo dài thời gian hồi phục

• Ức chế hoạt động điện KHỬ CỰC, chỉ trên mô GÂY LOẠN NHỊP

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IB : LIDOCAINE

• Độc tính

– BN suy nút xoang hay làm tệ hơn tình trạng RLDT – Cơn loạn nhịp thất

– Tụt huyết áp trong suy tim

– Thần kinh : dị cảm, run, nôn ói, váng đầu, giảm thính lực, co giật

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IB : TOCAINIDE & MEXILETENE

• Cùng loại với Lidocaine

• Đường uống – hầu như không chuyển hóa

bước đầu qua gan

Nhóm IB : PHENYTOIN

• Đặc tính chống động kinh, chống loạn nhịp

• Ức chế ổ tạo nhịp ngoại lai

• Lợi ích trong các loạn nhịp do ngộ độc digitalis

• Phân phối rộng, chuyển hóa bước đầu qua gan bão hòa

(tức không tuyến tính)

• Gắn kết protein cao

• Độc tính : mất phối hợp vận động, nystamus, lú lẫn, phản

ứng da nặng, tụt huyết áp, tăng sản nướu

• TTT : Quinidine, Mexiletene, Digitoxin, Estrogen,

Theophyllin, Vitamin D

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

Nhóm IC : FLECAINIDE

• Ức chế kênh Na+ và K+

• Không có tác dụng kháng muscarinic

• Sử dụng trên bệnh nhân nhịp nhanh trên thất

• Hiệu quả trên NTT thất

• T1/2: 20h

• Chuyển hóa ban đầu tại gan và thải qua thận

• Liều : 100-200mg/chia 2 lần ngày

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

• TDF : vị kim loại, táo bón, cơn loạn nhịp

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

• TDF : choáng váng, nôn ói

Nhóm I : thuốc ức chế kênh Natri

NHÓM II : ỨC CHẾ BETA

• ↑ thời gian dẫn truyền qua nút NT (↑ khoảng PR)

• Kéo dài thời gian trơ hiệu quả nút NT

– Hữu ích trong cắt cơn loạn nhịp do vòng vào lại nút

NT & kiểm soát tần số thất trong RN hay CN

• Ức chế pha 4 → làm chậm hồi phục tế bào, làm

chậm dẫn truyền & giảm tự động tính

• Giảm tần số tim, giảm quá tải dòng ion kênh vào

Ca ++ & ức chế tự động tính sau tái cực

• Giảm NMCT tái phát, đột tử sau NM

• “hiệu quả ổn định màng tế bào”

 Tác động ức chế kênh Na+ ở liều cao

Một số thuốc đặc biệt

• Propranolol - ổn định màng tế bào (+)

• Acebutolol - hiệu quả tương đương quinidine

ức chế ổ tạo nhịp ngoại lai ở thất

• Esmolol - thời gian tác dụng ngắn → dùng

trong PT hay các loạn nhịp cấp

• Sotalol - có thêm tác dụng ức chế kênh

K+ (nhóm III)

NHÓM II : ỨC CHẾ BETA

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

• Kéo dài thời gian trơ hiệu quả bằng cách kéo dài

điện thế hoạt động

• Kéo dài điện thế hoạt động bằng cách ức chế kênh

Kali trong cơ tim (làm tăng dòng nhập qua kênh Na+ và K+)

• Quinidine và Amiodarone →kéo dài thời gian AP

• Bretylium & Sotalol →kéo dài thời gian AP và trơ

• Ibutilide và Dofetilide →nhóm thuốc III “thuần”

• Điều trị loạn nhịp thất nghiêm trọng

• Phổ hoạt động rộng trên tim

• Rất hiệu quả ức chế kênh Na+ nhưng ái lực

thấp cho hoạt hóa kênh

• Kéo dài điện thế hoạt động bằng cách ức chế

luôn kênh K+

• Tác dụng yếu ức chế kênh Ca++

• Không hiệu quả ức chế beta giao cảm

• Ức chế mạnh những tự động tính bất thường

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

• Làm chậm nhịp xoang và dẫn truyền NT

• Kéo dài khoảng QT

• Kéo dài thời gian QRS

• ↑ tăng thời gian trơ nhĩ, nút NT & thất

• TTT : giảm độ thanh lọc Wafarin, theophylline,

quinidine, procainamide, flecainide

• Chỉ định : loạn nhịp thất và trên thất

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

– Dị cảm, run, mất phối hợp vận động và đau đầu

– Suy hay cường giáp

– Blốc hay nhịp chậm có triệu chứng

– Suy tim

– Táo bón, hoại tử tế bào gan, hạ áp…

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

• Thuốc hạ áp, ngăn phóng thích catecholamine tế

bào thần kinh

• Với các đặc tính chống loạn nhịp trực tiếp

• Kéo dài thời gian điện thế hoạt động của thất và

thời gian trơ hiệu quả

• ↑ đáng kể sức mạnh kích thích điện gây rung

thất và trì hoãn rung thất sau hội chứng vành

cấp

• Inotrop (+)

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

• Dùng đường tĩnh mạch

• Liều 5mg/kg

• Chỉ định : rung thất

• Trong bệnh cảnh cấp cứu, có thể dùng trong

hồi sức bệnh nhân sau rung thất khi Lidocain

• Ức chế beta không chọn lọc làm chậm thời gian tái cực và kéo dài hoạt

động điện thế

• Thuốc chống loạn nhịp hiệu quả

• Dùng cho loạn nhịp trên thất & thất ở trẻ em

• Thải qua thận

• Liều : 80-320mg 2 lần/ngày

• Độc tính : xoắn đỉnh, hội chứng chẹn beta

NHÓM III – thuốc ức chế kênh kali

• Làm chậm tái cực

• Kéo dài thời gian điện thế hoạt động

• Cơ chế : >chủ yếu là dòng Na+ đi vào

NHÓM IV: ỨC CHẾ KÊNH CALCI

VERAPAMIL

• Bất hoạt kênh Ca++ hoạt hóa & không hoạt hóa

• Kéo dài dẫn truyền trong nút NT và thời gian

trơ

• Ức chế thời gian sau khử cực sớm và muộn

• Đối kháng với đáp ứng chậm trong mô khử cực

• Dãn mạch ngoại biên → rối loạn co mạch

IV : 5-10mg mỗi 4-6h hay truyền 0.4μg/kg/ph

PO : 120-640mg mỗi ngày, chia 3-4 lần

• Chỉ định : NN trên thất, rung cuồng nhĩ, loạn nhịp thất

• Độc tính : blốc AV, bn có thể ngưng xoang, táo bón,

mệt mỏi, căng thẳng, phù ngoại biên

NHÓM IV : ỨC CHẾ KÊNH CALCI

DILTIAZEM & BEPRIDIL

• Tương tự hiệu quả của Verapamil trong RLN trên thất và kiểm soát

ức chế dòng Ca++ phụ thuộc điện thế hoạt động

• IV bolus : ức chế trực tiếp dẫn truyền nút NT & ↑

thời gian trơ nút NT

CĐ chuyển nhịp hay cắt cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất do hiệu quả cao và thời gian tác dụng rất ngắn Liều : 6-12mg IV bolus

TTT

 Theophylline, caffeine – ức chế R-adenosine

 Dipyridamole - ức chế dẫn nhập adenosine

Độc tính : đỏ mặt, khó thở hay nóng ngực, rung nhĩ, đau đầu, hạ áp, nôn ói, dị cảm

NHÓM KHÁC

• Hiệu quả trên bệnh nhân xoắn đỉnh tái phát

(MgSO4 1-2g IV) và trong RL nhịp do digitalis

• Cơ chế tác dụng chưa rõ → ảnh hưởng trên

Na+/K+ATPase, kênh Na+, một vài kênh K+ và Ca++

NHÓM KHÁC

 ↑ nguy cơ sau khử cực sớm hay muộn

 ↑ hoạt động ổ tạo nhịp ngoại lai đặc biệt nếu có digitalis

• Tăng kali máu

 ức chế ổ tạo nhịp ngoại lai

 làm chậm dẫn truyền

NHÓM KHÁC

Mục tiêu điều trị rối loạn nhịp tim

 Mục tiêu điều trị thuốc chống loạn nhịp:

o Phục hồi nhịp xoang và dẫn truyền bình thường

o Ngăn ngừa loạn nhịp trầm trọng hơn và có thể nguy hiểm tính mạng

 Thuốc chống loạn nhịp được sử dụng:

o Giảm tốc độ dẫn truyền

o Thay đổi thời gian trơ hiệu quả

o Ức chế tự động tính bất thường

Tăng ERP (tb kg thể bị kích thích)

Nhóm Cơ chế Tác động Lưu ý

I ức chế kênh Na + Thay đổi độ dốc pha

0 Cắt cơn nhịp nhanh do vòng vào lại

II ức chế β ↓nhịp tim và tốc độ dẫn truyền đổi sự dẫn canxi và kali Có thể gián tiếp thay

III ức chế kênh K + 1 ↑APD hay ERP

2 Chậm hồi cực ức chế nhịp nhanh vòng vào lại

IV ức chế kênh Ca ++ Chậm tốc độ tăng

pha 4 của nút SA truyền nút Sa va AV Giảm tốc độ Dẫn

Phân loại thuốc chống loạn nhịp tim theo

Vaughan William

Chú ý khi sử dụng thuốc điều trị

rối loạn nhịp tim

 Hầu hết thuốc chống loạn nhịp có thể gây rối loạn nhịp: hiệu ứng

tiền rối loạn nhịp ( pro-arrhythmia)

 Vai trò thuốc chống rối loạn nhịp giảm song song với vai trò

ngày càng mạnh của ICD và cắt đốt điện sinh lý tim

 Chọn lực thuốc chống loạn nhịp cần dực trên:

o Cơ chế gây rối loạn nhịp

o Mức độ nguy hiểm của rối loạn nhịp

o Tình trạng tim mạch: có bệnh tim thực thể hay không, chức năng co bóp thất trái

o Tình trạng bệnh nhân: bệnh lý đi kèm, tuổi tác

 Theo dõi khi sử dụng thuốc chống loạn nhịp:

o Huyết động: mạch, nhịp tim, HA, chức năng tim

o ECG

o Điện giải đồ

o Tác dụng phụ khác: phổi, tuyến giáp, thần kinh