Bài giảng Phản ứng có hại của thuốc

Cả 2 ý trênTỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI ADR -1972 là “phản ứng độc hại, không được định trước vàxuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi

4 Trình bày được các nguyên tắc chung trong phát hiện,

xử trí, báo cáo ADR

5 Trình bày được 8 loại ADR cần báo cáo và cách báo cáoADR

Tài liệu học tập

Sách giáo khoa Dược lâm sàng, slide bài giảng

Roger walker (2012) Clinical

pharmacy and therapeutics

 Nguyên nhân đứng hàng thứ 4 – thứ 6 gây tử

vong trên các BN nội trú

 6,7% là các ADR nặng

JAMA 1998; 279: 1200 -1205 Nat Rev Drug Disc 2007; 904

DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR

Tốn phí 5-7 tỷ USD $/năm

Sau 1 ADR, bệnh nhân phải nằm viện thêm trung

bình 8 tới 12 ngày, tăng chi phí nằm viện từ 16 000

• Một nghiên cứu gần đây

tiến hành tại 1 BV ở Anh

• Ít nhất 1/7 (14.7%) số BN

nội trú có ADR

• Các thuốc hay gây ADR:

giảm đau opioid, lợi tiểu,

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC LÀ GÌ ?

Nhiều cách định nghĩa ADR Mục tiêu khác nhau dựa trên thực hành lâm sàng

Không bao gồm

Dùng quá liều (overdose)

Lạm dụng thuốc (drug abuse)

Thất bại điều trị (therapeutic failures)

Chú trọng nhiều ở đáp ứng cá thể

WHO-Geneva-2002

HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ

ADR là đáp ứng với một thuốc không mong đợi,

không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá

mức cần thiết mà gây ra:

1 Ngừng thuốc

2 Thay đổi thuốc

3 Thay đổi liều dùng (trừ hiệu chỉnh liều)

4 BN phải nhập viện

5 Kéo dài thời gian nằm viện

(American Society of Health-System Pharmacist ASHP guideline on ADR

monitoring and reporting Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9)

HIỆP HỘI DƯỢC SỸ MỸ

ADR là đáp ứng với một thuốc không lường trước, không chủ định, không mong muốn hoặc vượt quá mức cần thiết mà gây ra:

6 Cần điều trị hỗ trợ

7 Phức tạp cho chẩn đoán

8 Ảnh hưởng xấu tới tiên lượng

9 Tổn thương tạm thời/ lâu dài, gây tàn tật / tử vong.

(American Society of Health-System Pharmacist ASHP guideline on ADR monitoring and reporting Am J Health – Syst Pharm.1995; 52: 417-9)

ADVERSE EVENT- (AE - Biến cố bất lợi)

AE là các trường hợp tai biến phát sinh trong quá

trình điều trị mà nguyên nhân chưa được xác định

- Có thể do thuốc

- Có thể do tiến triển nặng thêm của bệnh hoặc bệnh khác phát

sinh

Là bất kỳ một tác dụng không mong muốn nào có

liên quan tới đặc tính dược lý của thuốc xảy ra khi

dùng với liều thông thường

2. Đau cơ ở bệnh nhân là biến cố có hại của  thuốc.

MEDICATION ERRORS (ME- Sai sót liên quan tới thuốc)

Là bất kỳ biến cố có thể phòng tránh nào có khả năng gây ra

hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý, hoặc gây hại

cho người bệnh trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân

viên y tế, người bệnh, hoặc người sử dụng Các biến cố như

vậy có thể liên quan tới thực hành chuyên môn, các sản

phẩm chăm sóc sức khỏe, quy trình, và hệ thống bao gồm:

kê đơn và quá trình chuyển giao đơn thuốc; ghi nhãn, đóng

gói, và danh pháp; pha chế, cấp phát, phân phối; quản lý;

giáo dục; giám sát và sử dụng.

Drug information: A guide for pharmacists 4 th edition

AE

AE không phải do phản ứng với thuốc

ADR không phải

do sai sót gây ra

ADR do sai sót gây ra

ME gây ra biến cố bất lợi nhưng không phải ADR

ME không gây ra biến cố bất lợi

Phản ứng bất lợi  của thuốc (ADR)

Thất bại trong  điều trị

Vấn đề về chất  lượng thuốc

Theo dõi thụ động ADR  của thuốc (Báo cáo tự nguyện ADR)

Theo dõi tích cực ADR  của thuốc

Đã triển khai

Sai sót trong sử  dụng thuốc

20

Sai sót dẫn tới tử vong bệnh nhân

Tiêm Cloramphenicol cho trẻ

6 ngày tuổi

Hội chứng Xám

Chất lượng thuốc?

Khi sự cố xảy ra  

PHÂN LOẠI ADR

1 Phân loại theo tần suất gặp

2 Phân loại theo mức độ nặng

3 Phân loại theo type

4 Phân loại theo hệ thống DoTS:

Liều (Dose)-Thời gian (T)- Mức độ nhạy cảm (S)

Phát hiện, đánh giá,

xử trí và giám sát ADR

PHÂN LOẠI ADR THEO TẦN SUẤT

Buồn nôn,tiêu chảy, đau bụng

Tim nhanh, kích động,nổi ban

Phản ứng phản vệ, viêm ĐT giả mạc

Dược thư QG VN-2009

PHÂN LOẠI ADR THEO MỨC ĐỘ NẶNG

Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện

không kéo dài

Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu

hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày

Nặng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần

chăm sóc tích cực

Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của BN

Cảnh báo, giám sát ADR

PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE

Theo Rawling và Thompson (1977)

Type A (Augmented)

- Có thể tiên lượng được dựa vào TD dược lý

- Thường phụ thuộc liều

- Là tác dụng dược lý quá mức hoặc biểu hiện của tác dụng dược

lý ở một vị trí khác

PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE

Ví dụ ADR Type A (Augmented)

- Là tác dụng dược lý nhưng cường độ vượt qua mức cần thiết:

VD hạ đường huyết khi dùng thuốc ĐTĐ

- Là tác dụng điều trị nhưng ở vị trí cơ quan khác (không mong

muốn), do tính chất không chọn lọc

VD thuốc NSAID gây loét dạ dày TT

-Tác dụng dược lý khác của thuốc nhưng không phải tác dụng

điều trị

VD: Tác dụng kháng cholinergic của thuốc chống trầm cảm 3

vòng

PHÂN LOẠI ADR THEO TYPE

Theo Rawling và Thompson (1977)

Type B (Bizarre)

- Thường không tiên lượng được

- Không liên quan tới đặc tính dược lý đã biết của thuốc

- Thường liên quan tới yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc các yếu tố gây quái thai

Ví dụ ADR typ B: Dị ứng thuốc

Xử lý: Ngừng thuốc, giảm dần liều theo lộ trình trước khi dừng

Xử lý: Thường rất khó khăn

The Lancet-Vol 356- October 7, 2000

Type E – End of Use

Đặc điểm: ít phổ biến, xảy ra ngay sau ngừng thuốc

Ví dụ: Hội chứng cai nghiện các opiate, benzodiazepin

Xử lý: Dùng lại và giảm dần liều

Type F – Failure – thất bại điều trị không mong đợi

Đặc điểm: Phổ biến, liên quan tới liều lượng, thường do

tương tác thuốc

Ví dụ: Mất tác dụng thuốc tránh thai đường uống khi dùng

cùng chất gây cảm ứng enzyme, phản ứng thải ghép

Xử lý: Tăng liều, cân nhắc hiệu quả của biện pháp phối hợp

thuốc

The Lancet-Vol 356- October 7, 2000

Hạn chế của cách phân loại ADR theo type

Chỉ quan tâm tới tác dụng dược lý của thuốc, chưa quan tâm tới ảnh hưởng của cá thể lên xuất hiện ADR

Hệ thống phân loại DoTS

PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS

ADR

BMJ-Vol 327- November 22, 2003

Liên quan về liều (Do)

PHÂN LOẠI ADR THEO DoTS

BMJ-Vol 327- November 22, 2003

- Mối liên quan liều lượng và ADR (Do)

Phản ứng xảy ra ở liều thấp hơn liều điều trị, liều điều trị, liều cao hơn liều điều trị

- Mối liên quan thời gian xảy ra phản ứng và ADR (T)

Chia làm 6 loại nhỏ: Nhanh, liều đầu, sớm, trung bình,chậm

và muộn

- Mối liên quan mức độ nhạy cảm của BN và ADR (S)

Biến dị kiểu gen, tuổi, giới tính, thay đổi sinh lý, yếu tố ngoại sinh, bệnh tật

Do : Có thể xảy ra ở liều điều trị

T : Xảy ra chậm, đồng thời với

việc BN tiếp tục dùng thuốc

S : Tuổi (cao tuổi), giới tính (nữ

gặp nhiều hơn)

BMJ-Vol 327- November 22, 2003

Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS

Độc tính trên gan của Isoniazid

Do : Liều điều trị

T : Trung bình

S : Kiểu gen (chuyển hóa thuốc),

tuổi, yếu tố ngoại sinh (VD:

rượu), bệnh tật (VD: suy dinhdưỡng)

BMJ-Vol 327- November 22, 2003

Ví dụ sử dụng hệ thống phân loại DoTS

Xuất huyết do heparin

Do : Liều cao (độc tính)

T : Sớm

S : tuổi, giới, chức năng thận, điều trị cùng thuốc chống kết tập tiểu cầu

Jeffrey K Aronson

NGUYÊN NHÂN GÂY ADR

3 nhóm nguyên nhân chính:

- Liên quan tới bào chế (gặp ở cả hai type A & B)

- Liên quan tới thay đổi dược động học của thuốc (gặp nhiều ở type A)

- Liên quan tới thay đổi dược lực học (gặp nhiều ở type B)

Phân tích nguyên nhân trên 2 loại A và B

NHÓM NGUYÊN NHÂN VỀ BÀO CHẾ

Nguyên nhân bào chế gây

ADR type A

Tốc độ giải phóng hoạt chất

Phụ thuộc liều

Hàm lượng thuốc

Lưu ý các dạng bào chế đặc biệt

Nguyên nhân bào chế gây ADR type B

Sự phân hủy dược chất

Tác dụng của tá dược trong thành phần dược phẩm

Tác dụng của sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp hóa học dược chất

Ví dụ ca lâm sàng có thể liên quan tới tác dụng bất lợi do tá dược/ tạp chất,

NGUYÊN NHÂN LIÊN QUAN TỚI THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

Chủ yếu liên quan tới ADR type A Thay đổi nồng độ thuốc

Chủ yếu làm giảm hấp thu thuốc

Ít có ý nghĩa trong gây ADR

Chủ yếu làm giảm thải trừ thuốc

gây tăng nguy cơ ngộ độc

Lưu ý hiện tượng

đa hình và TgTT

Tỷ lệ các enzym CYP450  tham gia chuyển hóa thuốc

và hiện tượng đa hình CYP2D6

PM (5‐10%)

URM (5‐10%)

EM (65‐80%)

IM (10‐15%)

or or

or

Phenotype Frequency

(Caucasians)

Genotype

Gene‐Dose effect shown

Nhóm CH cực nhanh Nhóm CH

Kém

5-10% người da trắng 2% người châu Á thuộc nhóm chuyển hóa kém

- Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc

Các yếu tố thuộc về thuốc

- Điều trị nhiều thuốc - Liệu trình điều trị kéo dài

- Chỉ kê đơn khi đã biết đầy đủ thông tin

- Lưu ý tương tác thuốc

CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ ADR

3 Nắm vững thông tin đối tượng có nguy cơ cao

Những đối tượng có nguy cơ cao là ai ?

Quản lý hồ sơ bệnh nhân tốt ! Lưu ý đối tượng có cơ địa dị ứng

PHÁT HIỆN ADR XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR

Chẩn đoán ADR- Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ?

Phân loại ADR

Xử trí ADR Không có một quy trình chung !

XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR

- Cân nhắc ngừng ngay thuốc và điều trị đặc hiệu

VD shock phản vệ

- Đánh giá LỢI ÍCH – NGUY CƠ: đặc biệt trong trường hợp có 1

hay nhiều thuốc là thiết yếu đối với bệnh nhân

The LANCET, Vol 356, October 7, 2000

VD về xử trí ADR gây viêm gan của thuốc chống lao:

Một bệnh nhân lao mới mắc, có ít triệu chứng, xét nghiệm

đờm cho 3 lần dương tính được điều trị bằng phác đồ:

Isoniasid + Rifampicin + Pyrazinamid

Sau 7 ngày xuất hiện các triệu chứng đau bụng, mệt mỏi,

chán ăn, buồn nôn, xét nghiệm thấy men gan tăng cao

XỬ TRÍ VIÊM GAN DO THUỐC CHỐNG LAO

Ngừng tất cả các thuốc hiện tại

Nếu không tiến triển, dấu hiệu bệnh gan nặng: Sửdụng phác đồ “ít gây độc tính trên gan” gồm:

streptomycin, ethambuton, FQ

Treatment TB guideline, 4 th edition, WHO 2010

Chờ biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chức năng gan vềbình thường

Nếu tiến triển: Sử dụng lại từng thuốc một theo thứ

tự: Rifampicin  Isoniasid  Pyrazinamid(khoảng cách 3-7 ngày)

Định kỳ kiểm tra CN gan và theo dõi triệu chứng,nếu

tái phát viêm gan thì bỏ thuốc thêm vào gần nhất

XỬ TRÍ KHI NGHI NGỜ XUẤT HIỆN ADR

The LANCET, Vol 356, October 7, 2000

Nếu BN bắt buộc phải dùng thuốc có gây ADR

Điều trị giảm nhẹ các triệu chứng của phản

ứng bất lợi trong khi tiếp tục dùng thuốc

Ví dụ các tác dụng bất lợi trong điều trị

bằng thuốc chống ung thư

ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Sự cố bất lợi có phải do thuốc không ?

Là công việc không đơn giản !

Định nghĩa Thuật toán

Bộ câu hỏi

Trên 30 phương pháp đánh giá được công bố

ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Tác dụng DL đã biết của thuốc có thể

gây ra biến cố không ?

Có 4 vấn đề cần quan tâm

Mối liên quan về thời gian giữa thời điểm bắt đầu dùng thuốc

và thời điểm xuất hiện biến cố

Biến cố có hết hoặc có cải thiện khi ngừng loại thuốc có

nghi ngờ không ?Biến cố có xuất hiện trở lại khi dùng lại loại thuốc

có nghi ngờ không ?Thực tế lâm sàng không phải lúc nào cũng giải

quyết được 4 vấn đề này

Causality assessment factors

From case reports to regulatory actions‐A1H1 

4 Search of other causes that could produce AE: underlying and

concurrent disease? Concomitant medicine?

5 Clinical characteristics of event: ADR conforms to recognised clinical

mechanisms (pharmacological plausibility, dose effect, etc.)?

6 Relevant and reliable test strongly in favour of the medicine responsibility: drug dosage? positive allergy test ?

7 Risk factors for medicine causation: Drug interaction? Previous

similar ADR?

1.Time to onset : temporal relationship between the beginning of the

medicine and the onset of the first symptoms of the adverse event (AE)

2 Dechallenge: evolution after discontinuation of the medicine or

dose reduction

3 Rechallenge (or dose increase): event recurred after medicine

readministration or dose increasing

Chronological  criteria

8 Existing medicine information: for the specific product or the

clinical/chemical class of drug?

Semiological criteria

9 Data quality of case reports: difficult to assess causality with

minimal and/or poor quality information

Bibliographical  criteria

64

ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Nhóm yếu tố về trình tự thời gian

Có 9 yếu tố cần quan tâm

1 Thời điểm xảy ra biến cố: có liên quan chặt chẽ về thời điểm

bắt đầu dùng thuốc và lúc xuất hiện các triệu chứng đầu tiên

2 Ngừng thuốc hoặc giảm liều: các triệu chứng có cải thiện

hoặc hết

3 Dùng lại (hoặc tăng liều): biến cố xảy ra tương tự

ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Nhóm yếu tố về biến cố xảy ra

Có 9 yếu tố cần quan tâm

4 Tìm các nguyên nhân khác có thể gây ra hậu quả tương tự:

7 Các yếu tố nguy cơ cho thấy nguyên nhân có thể là thuốc:

tương tác thuốc, tiền sử phản ứng có hại của thuốc tương tự

ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Nhóm yếu tố về thông tin thuốc

Có 9 yếu tố cần quan tâm

8 Thông tin về thuốc sẵn có

9 Chất lượng dữ liệu của các báo cáo ca: khó khăn trong đánh

giá quan hệ nhân quả khi thông tin hạn chế và/hoặc chất lượng

thấp

Thang WHO ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Thang Naranjo

VÍ DỤ ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC WHO‐UMC causality categories

Reporting process‐A2H1G2

CASE REPORT: 43 year old man 

treated with ofloxacin since July 

26, 2012 for prostatitis and  olanzapine since early 2010.

16/08/12: pruritic erythema of 

the face which spreads rapidly  throughout the body, edema  (face, lower limbs). Itching is  poorly relieved by  H1  antihistamine.

17/08/12: ofloxacin and olanzapine are stopped

VÍ DỤ ĐÁNH GIÁ QUAN HỆ NHÂN QUẢ BIẾN CỐ - THUỐC

Báo cáo ca:

Một bệnh nhân nam giới, 43 tuổi đang được điều trị bằng

OFLOXACIN từ 26/07/2012 để điều trị viêm tuyến tiền liệt Bệnh

nhân đang dùng OLANZAPIN từ đầu năm 2010 cho bệnh tâm

thần phân liệt

Ngày 16/08/12: bệnh nhân xuất hiện ban đỏ, ngứa ở vùng mặt

lan nhanh xuống thân, phù (mặt và chi dưới) Ngứa đáp ứng

kém với thuốc kháng histamin H1

Ngày 17/08/12: ngừng dùng OFLOXACIN và OLANZAPIN, bắt

đầu được điều trị bằng corticosteroid tại chỗ

Ngày 18/08/12: tổn thường trên da giảm dần

Thang Naranjo

Tổng điểm với OFLOXACIN = 6

Có khả năng

Thang Naranjo

Tổng điểm với OLANZAPIN = 3

Có thể

1 Chắc chắn ADR (Certain): tổng điểm >= 9

2 Có khả năng là ADR (Probably): tổng điểm 5 – 8

3 Có thể là ADR (Possible): tổng điểm 1 - 4

4 Không chắc là ADR (Unlikely): tổng điểm <= 0

Xác định mối quan hệ nhân quả bằng

thang Naranjo

BÁO CÁO PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC

Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR

Vai trò của báo cáo ADR Giới thiệu quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)

Giới thiệu trang web của trung tâm thông tin thuốc và

theo dõi phản ứng có hại của thuốc

www.canhgiacduoc.org.vn

HƯỚNG DẪN BÁO CÁO ADR

Báo cáo ADR trực tuyến canhgiacduoc.org.vn

Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo

Báo cáo tất cả các biến cố bất lợi xảy ra trong quá

trình điều trị nghi ngờ là phản ứng có hại gây ra

bởi:

+ Thuốc, vắc xin, sinh phẩm y tế

+ Thuốc đông y, thuốc từ dược liệu, dược liệu, vị thuốc

- Phản ứng mới chưa từng được biết đến của thuốc

- Phản ứng có hại xảy ra liên tục với một thuốc hoặc một lô thuốctrong một thời gian ngắn tại cơ sở khám chữa bệnh

Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo

Khuyến khích cán bộ y tế báo cáo các vấn đề về chất lượng thuốc và sai sót trong sử dụng thuốc

Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)

Cách báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc

Các thông tin tối thiểu cần điền trong mẫu báo cáo ADR

1 Thông tin về người bệnh: họ tên, tuổi, giới

2 Thông tin về phản ứng có hại: mô tả chi tiết biểu hiện ADR,

ngày xuất hiện, diễn biến ADR sau xử trí (bao gồm diễn biến

sau khi ngừng thuốc hoặc giảm liều hoặc tái sử dụng)

3 Thông tin về thuốc nghi ngờ: tên thuốc nghi ngờ, liều dùng,

đường dùng, lý do dùng, ngày và thời điểm bắt đầu dùng

thuốc

4 Thông tin về người và đơn vị báo cáo: tên đơn vị báo cáo, họ

tên, chức vụ người báo cáo, số ĐT, email (nếu có)

Quyết định 1088/QĐ-BYT (04/04/2013)

Mẫu báo cáo do trung tâm ADR quốc gia phát hành

Báo cáo

Vấn đề chất lượng báo cáo