TIỂU LUẬN PHƯƠNG PHÁP NGHIEN CỨU KHOA HỌC

SỞ Y TẾ NGHỆ ANBỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN NGUYỄN HOÀNG ANH HIỆU QUẢ CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG CỦA NIFEDIPINE TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌ

SỞ Y TẾ NGHỆ AN

BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN

NGUYỄN HOÀNG ANH

HIỆU QUẢ CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG CỦA NIFEDIPINE TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ

SỞ

Nghệ An – 2023

SỞ Y TẾ NGHỆ AN

BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN

NGUYỄN HOÀNG ANH

HIỆU QUẢ CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG CỦA NIFEDIPINE TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN

Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

Nghệ An – Năm 2023

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Mục lục

Các chữ viết tắt

Bảng đối chiếu thuật ngữ Tiếng Anh – Tiếng Việt

Danh mục các bảng, biểu đồ, sơ đồ, hình

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 DỌA SINH NON VÀ CHUYỂN DẠ SINH NON 4

1.1.1 Định nghĩa 4

1.1.2 Nguyên nhân 4

1.1.3 Cận lâm sàng 6

1.1.4 Những can thiệp có hiệu quả giảm bệnh suất của sinh non 6

1.1.5 Nguyên tắc xử trí chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non 8

1.2 CƠ CHẾ CƠN GÒ TỬ CUNG GÂY CHUYỂN DẠ 10

1.2.1 Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung 10

1.2.2 Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung 11

1.3 LỰA CHỌN THUỐC CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG 13

1.4 NIFEDIPINE 14

1.4.1 Dược lực học 15

1.4.2 Dược động học 17

1.4.3 Chống chỉ định 18

1.4.4 Tác dụng không mong muốn 19

1.5 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON 22

1.5.1 Trên thế giới 22

1.5.2 Tại Việt Nam 23

1.5.3 Tác dụng không mong muốn 24

1.6 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 27

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Dân số mục tiêu 27

2.2.2 Dân số nghiên cứu 27

2.2.3 Dân số chọn mẫu 27

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu 27

2.2.5 Kết cục 28

2.3 ƯỚC LƯỢNG CỠ MẪU 28

2.4 CÁCH CHỌN MẪU 28

2.5 CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 28

2.6 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 28

2.6.1 Thời gian tiến hành nghiên cứu 28

2.6.2 Địa điểm nghiên cứu 28

2.6.3 Phương pháp tiến hành 29

2.7 CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 31

2.7.1 Biến số nền 31

2.7.2 Biến số độc lập 33

2.7.3 Biến phụ thuộc 35

2.8 XỬ LÝ SỐ LIỆU 37

2.9 VAI TRÒ CỦA NGƯỜI NGHIÊN CỨU 37

2.10 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40

3.2.1 Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu 40

3.2.2 Đặc điểm sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu 41

3.2.3 Đặc điểm về chuyển dạ của đối tượng nghiên cứu trước khi điều trị bằng Nifedipine 43

3.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 44

3.3.1 Đặc điểm trong quá trình điều trị Nifedipine 44

3.3.2 Kết cục điều trị 45

3.3.3 Số liều Nifedipine sử dụng và khả năng điều trị thành công 48

3.3.4 Đặc điểm của kết quả CTG và kết quả điều trị 49

3.4 KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG VÀ CÁC BIẾN SỐ 52

3.4.1 Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và tiền căn sản khoa, đặc điểm của thai kỳ 52

3.4.2 Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và các đặc điểm chuyển dạ 53 3.4.3 Phân tích hồi quy đa biến 55

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

CTC: Cổ tử cung

ÂĐ: Âm đạo

HA: Huyết áp

KTC: Khoảng tin cậy

TDKMM: Tác dụng không mong muốn

AFI: Amniotic fluid index

CI: Confidence interval

CTG: Cardiotocography

CCBs: Calcium channel blockers

cAMP : Cyclic adenosin mono phosphat ICD:

International Classification of Diseases MLCK:

Myosin light-chain kinase

SDP: Single deep pocket

PKA: Protein kinase A

CL: Cervix Lengh

BẢNG ĐỐI CHIẾU

Thuật ngữÝ nghĩaTHUẬT NGỮ TIẾNG ANH – TIẾNG VIỆT

American college of Obstetricians

Calcium channel blockers Thuốc ức chế kênh canxi Cyclic adenosin mono phosphat AMP vòng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các nghiên cứu sử dụng Magnesium sulfate bảo vệ não thai nhi 7

Bảng 2.1 Biến số nền của đối tượng nghiên cứu 31

Bảng 2.2 Biến số độc lập của đối tượng nghiên cứu 33

Bảng 2.3 Biến số phụ thuộc của đối tượng nghiên cứu 35

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu 40

Bảng 3.2 Đặc điểm sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.3 Đặc điểm về chuyển dạ của đối tượng nghiên cứu trước điều trị 43

Bảng 3.4 Các đặc điểm của quá trình điều trị 44

Bảng 3.5 Bảng tóm tắt các tác dụng không mong muốn xảy ra trong quá trình điều trị 45

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và tiền căn sản khoa, đặc điểm thai kỳ 52

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và đặc điểm của chuyển dạ trước điều trị 54

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu 29

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung 11

Hình 1.2: Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung 13

2016 [75] Các biến chứng thường gặp của sinh non gồm: Hội chứng suy hô hấp,loạn sản phế quản phổi, hoại tử ruột, nhiễm khuẩn huyết, tổn thương chất trắng nhu

mô não, động kinh, xuất huyết trong não thất, bại não, nhiễm trùng, khó cho ăn,bệnh não do thiếu oxy, các vấn đề về giảm nghe và nhìn [47, 54] Sinh non làm tăngđáng kể chi phí cho hệ thống y tế và gia đình[9, 66] Với tầm quan trọng đó, WHO

đã đưa việc giảm tỉ lệ sinh non làm mục tiêu phát triển bền vững số 3 của toàn cầu[14]

Có 3 nhóm nguyên nhân dẫn đến sinh non thuộc về sản khoa là: (i) chỉ địnhsinh do tình trạng của mẹ hoặc thai, bao gồm cả những cuộc chuyển dạ được khởiphát hoặc những trẻ được sinh ra trước khi chuyển dạ bởi mổ lấy thai; (ii) chuyển dạsinh non tự nhiên với màng ối còn nguyên; (iii) ối vỡ non (PPROM), bất kể đượcsinh qua ngả âm đạo hay mổ lấy thai [69] Và nhóm chuyển dạ sinh non tự nhiên cóthể can thiệp được nhằm giảm tử suất và bệnh suất sơ sinh Trên thực hành lâmsàng, chuyển dạ sinh non thường khởi đầu bởi tình trạng dọa sinh non Cơ chế củachuyển dạ sinh non hay dọa sinh non hiện vẫn chưa được xác định rõ ràng nên chưa

có phương pháp điều trị tối ưu nhất [29] Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng cơn

gò tử cung là dấu hiệu phổ biến nhất và có thể nhận thấy được của chuyển dạ sinhnon hay dọa sinh non Vì vậy, điều trị ức chế cơn gò tử cung là mục tiêu của điều trịdọa sinh non [32]

Trong y văn đã ghi nhận nhiều phương pháp nhằm ức chế cơn gò tử cung và

sử dụng thuốc ức chế cơn gò tử cung là một phương pháp điều trị mới, được ACOGủng hộ sử dụng trong thời gian ngắn để kéo dài thai kỳ và cho phép chỉ địnhcorticosteroid [50] Và từ những năm 1980 cho đến nay, thuốc ức chế kênh canxi(CCBs) đã được chứng minh là có lợi hơn giả dược trong việc kéo dài thai kỳ sau

48 giờ; khi so sánh với chất kích thích thụ thể beta trong điều trị kéo dài thai kỳ,Thuốc ức chế kênh canxi góp phần làm giảm bệnh suất sơ sinh và các tác dụng phụnặng ở bà mẹ; khi so sánh với magnesium sulphate, Thuốc ức chế kênh canxi có íttác dụng phụ nặng hơn lên bà mẹ hơn; khi so sánh với chất ức chế enzyme COX,Thuốc ức chế kênh canxi làm cải thiện bệnh suất sơ sinh[32]

Ở Việt Nam, Nifedipine đã được sử dụng từ năm 2009 [5] Tại Bệnh viện SảnNhi Nghệ An, Nifedipine được xem như là một thuốc đầu tay trong điều trị chuyển

dạ sinh non [1] Trải qua gần 4 thập kỷ, phác đồ sử dụng Nifedipine trong điều trịdọa sinh non đã có nhiều thay đổi, đặc biệt là từ sử dụng dạng viên nang ngậm dướilưỡi sang dạng viên nén đường uống Và chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quảcủa phác đồ mới này

Vậy nên, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời cho câu hỏi nghiên cứunhư sau:

Hiệu quả cắt cơn gò tử cung của Nifedipine trong điều trị dọa sinh non như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu 1:

Đánh giá kết quả điều trị cắt cơn gò tử cung của thai phụ sử dụng Nifedipine trongđiều trị dọa sinh non ở tuổi thai từ 28 đến 34 tuần tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An từ6/2021 - 6/2022

Mục tiêu 2:

Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến hiệu quả cắt cơn gò tử cung của Nifedipine trongđiều trị dọa sinh non ở tuổi thai từ 28 đến 34 tuần

tử cung và kết cục là tống xuất thai ra khỏi tử cung.

Mặc dù còn tồn tại nhiều tranh luận về chẩn đoán dọa sinh non, nhưng vì đây

là một tình trạng thường gặp trên lâm sàng nên chẩn đoán này vẫn đang được sửdụng tại bệnh viện Sản Nhi Nghệ An với mã phân loại bệnh tật (ICD) là O47.0 vàtương ứng với chẩn đoán chuyển dạ giả trước tuần thứ 37 trong bảng phân loại bệnhtật [6]

1.1.2 Nguyên nhân:

Trên 50% các cuộc chuyển dạ sinh non không tìm ra được nguyên nhân, và vìvậy nguyên nhân của dọa sinh non cũng chưa được hiểu biết thấu đáo; tuy nhiên,một số trường hợp có thể xác định được nguyên nhân, hoặc các yếu tố nguy cơ gâychuyển dạ sinh non [65]

 Do mẹ:

- Có bệnh lý nội khoa: Nhiễm trùng hệ thống hoặc nhiễm trùng đường sinh

dục, bệnh lý về răng miệng

- Các yếu tố thuộc đường tiết niệu sinh dục: chiều dài cổ tử cung ngắn, tiền sử

có các can thiệp trên cổ tử cung

- Bất thường bẩm sinh của tử cung: bất thường trong sự hợp nhất của ống

Müllerian

- Hành vi: sử dụng thuốc lá và các chất gây nghiện, hoạt động thể lực quá

mức, yếu tố dinh dưỡng

- Nhân chủng học, căng thẳng và tình trạng xã hội quyết định đến sức khỏe

của bà mẹ

- Vai trò của gen trong sinh non: Porter và cộng sự phát hiện ra rằng những bà

mẹ được sinh ra từ một cuộc sinh non thì có tăng nguy cơ sinh non; mức độ quan trọng của điều này có mối liên quan nghịch với tuổi thai của người đó lúc sinh ra [55]

 Tiền sử sản khoa

- Tiền sử sinh lần trước ở tuổi thai 16-36 tuần là một yếu tố nguy cơ mạnh.

- Thai lưu ở lần mang thai trước hoặc chấm dứt thai kỳ ở tuổi thai 16 – 20

tuần [25]

- Chấm dứt thai kỳ ở TCN 1 và TCN 2 ở lần mang thai trước, đặc biệt khi

được thực hiện với tác nhân nong cổ tử cung cơ học hoặc có sử dụng nạo lòng

tử cung

 Yếu tố của thai kỳ hiện tại:

- Có thai nhân tạo: nguy cơ sinh non tăng gần 2 lần ở những thai kỳ đơn thai

có thai được nhờ vào các biện pháp hỗ trợ sinh sản, bao gồm cả kích thích

buồng trứng [57]

- Ra máu âm đạo và sự tiêu biến 1 thai trong song thai: Những phụ nữ có ra

huyết âm đạo sau TCN 1 có tăng nguy cơ sinh non do tăng số lần ra huyết âm đạo

về sau [74] Nguy cơ sinh non cũng tăng lên ở những thai kỳ song thai

có xảy ra tình trạng tiêu biến 1 thai [63] và ở những thai kỳ có sự tăng nồng độalpha-fetoprotein huyết thanh ở mẹ không giải thích được [12]

- Thai kỳ đa thai và sự căng giãn của tử cung: Thai kỳ đa thai là một yếu tố

nguy cơ mạnh của sinh non [27]

1.1.3 Cận lâm sàng:

 Siêu âm đo chiều dài kênh cổ tử cung:

- Đo chiều dài kênh cổ tử cung qua ngả âm đạo giúp cải thiện độ chính xác

của chẩn đoán chuyển dạ sinh non, tránh dương tính giả [10]

- Giá trị của siêu âm đo chiều dài kênh cổ tử cung theo Obstetrics: Normal

and Problem Pregnancies 7th [64]

 CL < 20mm và đủ tiêu chuẩn cơn gò tử cung => chuyển dạ sinh non

 CL: 20 – 30mm và đủ tiêu chuẩn cơn gò => có thể chuyển dạ sinh non

 CL > 30mm => ít khả năng chuyển dạ sinh non, bất kể cơn gò tử cung

 Định lượng Fibronectin thai nhi trong dịch tiết CTC – AĐ: Fibronectin

giúp phôi làm tổ và nhau thai bám vào màng rụng Khi

Fibronectin xuất hiện ở dịch tiết CTC – AĐ là dấu hiệu của sinh non (NPV 96

– 98%)[17] Xét nghiệm định lượng fFN được xem là dương tính khi định lượng

≥ 50ng/mL [19] ACOG 2016 khuyến cáo không sử dụng mỗi chỉ số fFN đơn lẻ mà cần kết hợp với đo CL [50]

1.1.4 Những can thiệp có hiệu quả giảm bệnh suất của sinh non:

1.1.4.1 Chỉ định corticosteroid trước sinh cải thiện kết cục sơ sinh:

Suy hô hấp là một biến chứng nặng nề của sinh non và thường nguyên nhângây tử vong hàng đầu ở nhóm trẻ này Hiệu quả corticosteroid trong việc làm giảm

tỉ lệ hội chứng suy hô hấp cấp được báo cáo lần đầu bời Liggins và Howie năm

1976 [40] Từ đó, việc sử dụng corticosteroid cho những thai phụ có nguy cơ sinhnon đã trở nên phổ biến hơn

Năm 2017, một tổng quan hệ thống của Roberts và Dalziel [59] tổng hợp từ 21nghiên cứu trên 3.885 thai phụ và 4.269 trẻ sơ sinh non tháng đã ghi nhận:

 Việc điều trị corticosteroid trước sinh làm giảm 1/3 nguy cơ của hội chứngsuy hô hấp cấp ( RR 0,66; KTC 95% từ 0,59 đến 0,73) Tỉ lệ mức độ vừa và nặngcủa bệnh giảm gần 50% (RR 0,55; KTC 95% từ 0,43 đến 0,71)

 Nguy cơ của xuất huyết não giảm gần 50% (RR 0,54; KTC 95% từ 0,43đến 0,69) và nguy cơ xuất huyết não nặng giảm trên 70% (RR 0,28; KTC 95% từ0,16 đến 0,50)

 Điều trị corticosteroid trước sinh giúp làm giảm nguy cơ tử vong chu sinhhơn 30% (RR 0,69; KTC 95% từ 0,58 đến 0,81)

1.1.4.2 Chỉ định Magnesium sulfate trước sinh bảo vệ não thai nhi:

Tác giả Cỡ mẫu Tiêu chuẩn nhận

4g1g/ giờ

24 giờ

Marret

Tuổi thai < 33 tuần

Liều duy nhất 4g Chỉ duy nhất

liều tấn côngRouse

2008 [60]

2241

Tuổi thai từ 24đến 31 tuần và

có nguy cơchuyển dạ tựnhiên

6g2g/ giờ

12 giờ Lặp lại nếu chuyển dạ có nguy cơ xảy ra

Mối liên quan giữa việc sử dụng Magnesium sulfate trước sinh và sự giảm tầnsuất các bệnh lý thuộc hệ thần kinh trung ương ở trẻ sơ sinh đã được ghi nhận từnăm 1996 bởi các nghiên cứu quan sát [62] Tiếp theo đó có 3 nghiên cứu thửnghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả củaMagnesium sulfate, nội dung của các nghiên cứu được thể hiện trong bảng sau:Năm 2009, một tổng quan phân tích đã được thực hiện để đánh giá hiệu quảcủa Magnesium sulfate trong việc bảo vệ hệ thần kinh thai nhi ở những thử nghiệmlâm sàng đã được thực hiện Kết quả cho thấy việc chỉ định Magnesium sulfatetrước sinh làm giảm tỉ lệ bại não (RR = 0,71; KTC 95% từ 0,55 đến 0,91) [16] Mặc

dù mục tiêu của 3 nghiên cứu RCT trên đều với mục đích đánh giá hiệu quả củaMagnesium sulfate trong việc bảo vệ não thai nhi, nhưng rất khó để so sánh hiệuquả của từng liều vì tiêu chuẩn nhận vào là khác nhau Chính vì vậy, tổ chức FMFkhuyến cáo lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào tiêu chuẩn nhận vào, các thuốc cắtcơn gò tử cung đang điều trị và cách thức theo dõi cụ thể của từng nghiên cứu Vàhiện tại, bệnh viện Sản Nhi Nghệ An đang sử dụng phác đồ điều trị Magnesiumsulfate để bảo vệ não thai cho tuổi thai < 32 tuần với 1 liều duy nhất 4g [1]

1.1.5 Nguyên tắc xử trí chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non :

Theo khuyến cáo của ACOG 2016 [50]:

- Nhập viện với những trường hợp được chẩn đoán chuyển dạ sinh non.

- Chỉ định một liệu trình corticosteroid cho những thai phụ có tuổi thai từ 24 –

34 tuần Một liệu trình corticosteroid có thể được cân nhắc để bắt đầu ở

tuổi thai 23 tuần mà có nguy cơ sinh trong vòng 7 ngày, bất chấp tình trạng màng

ối Một liệu trình đơn nên được nhắc lại ở những thai phụ có tuổi thai < 34 tuần và

có nguy cơ sinh non trong 7 ngày tiếp theo và tất cả những liệu trình corticosteroidtrước đã được chỉ định trước đó > 14 ngày

- Có thể sử dụng magnesium sulphate cho những thai kỳ có tuổi thai trước 32

tuần để làm giảm nguy cơ và độ nặng của bại não

- Sử dụng giảm gò.

- Việc duy trì thuốc giảm gò để dự phòng sinh non và cải thiện kết cục của trẻ

sơ sinh không được khuyến cáo

- Kháng sinh không nên được sử dụng để kéo dài thai kỳ và cải thiện kết cục

của trẻ sơ sinh ở những thai phụ chuyển dạ sinh non và màng ối còn nguyên

- Việc nằm nghỉ và truyền dịch không có hiệu quả trong việc dự phòng sinh

non nên không được khuyến cáo thường quy

- Giá trị tiên đoán dương của xét nghiệm fFN hoặc cổ tử cung ngắn đơn độc

còn kém nên không nên sử dụng nó là phương tiện trực tiếp để đánh giá

các triệu chứng cấp tính

Tại bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, đứng trước một trường hợp chuyển dạ sinhnon hay dọa sinh non, nguyên tắc điều trị được áp dụng trên thực tế lâm sàngbao gồm [1]:

- Hướng dẫn thai phụ nằm nghỉ ngơi tuyệt đối, không kích thích đầu vú, tránh

giao hợp

- Ăn uống hợp lý, đủ dinh dưỡng Ăn nhiều trái cây, rau xanh để tránh táo bón.

- Dùng thuốc cắt cơn gò tử cung trong vòng 48 giờ và cố gắng trì hoãn cuộc sinh ít nhất

24 giờ

- Không phối hợp nhiều loại thuốc cắt cơn gò tử cung.

- Không điều trị dọa sinh non cho thai từ 36 tuần trờ lên.

- Hỗ trợ phổi bằng thuốc corticosteroid.

- Phối hợp với bác sĩ sơ sinh để chuẩn bị phương tiện hồi sức và chăm sóc trẻ

sơ sinh non tháng

1.2 CƠ CHẾ CƠN GÒ TỬ CUNG GÂY CHUYỂN DẠ.

1.2.1 Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung

Actin và myosin là thành phần thiết yếu cho sự co cơ Trong suốt thời gian củathai kỳ, quá trình giãn cơ tử cung được duy trì bởi các yếu tố (corticotropinreleasing hormone – CRH, β2 – sympathomimetics, prostaglandin E2) làm tăngnồng độ AMP vòng (cyclic adenosin mono phosphat) nội bào AMP vòng sẽ hoạthóa enzyme protein kinase A (PKA) để kích hoạt quá trình hủy phospho củaenzyme myosin light-chain kinase (MLCK), làm cho phân tử actin và myosin khôngthể bắt cặp được với nhau Một quá trình khác cũng nhằm duy trì tình trạng giãn của

cơ tử cung là sự duy trì các phân tử actin ở dạng cầu mà không để chúng hình thànhnên dạng sợi, là dạng cần thiết cho quá trình co cơ [67].

Khi chuyển dạ xảy ra, nồng độ các chất gây co cơ tử cung như ProstaglandinF2α và oxytocin tăng lên Chúng gắn lên thụ thể tương ứng trên màng tế bào, dẫnđến mở các kênh canxi trên màng tế bào và trên màng của các túi nội bào có chứacanxi Ca++ kết hợp với camodulin, là một protein điều hóa Phức hợp này sẽ hoạthóa enzyme MLCK xúc tác cho quá trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ 20-kDa củamyosin [68] Chuỗi nhẹ này sau khi được hoạt hóa thì có thể kết hợp với chuỗi nặngcủa phân tử actin (đã được chuyển thành dạng sợi) tạo thành một phức hợp Phứchợp này hoạt hóa men ATPase phân giải phân tử adenosine triphosphate và giảiphóng năng lượng Năng lượng này giúp cho sợi actin và myosin trượt lên nhau, tạonên sự co cơ tử cung

Vì vậy, theo logic, quá trình giãn cơ tử cung có thể thông qua cơ chế hoạt hóatình trạng nồng độ thấp của Ca2+ nội bào Trái lại, các tác nhân gây co cơ tử cung cóthể dựa dựa trên tác động lên tế bào cơ trơn tử cung làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào

Hình 1.1: Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung

Nguồn: Vẽ lại theo Roger Smith (2007) "Parturition" New England Journal of

Medicine, 356 (3), 271-283.

1.2.2 Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung:

Mấu chốt của quá trình co cơ tử cung nằm ở sự tương tác giữa phân tử actin – myosin và quá trình phosphoryl chuỗi nhẹ của phân tử myosin Quá trình này được kiểm soát bởi enzyme myosin light-chain kinase (MLCK) Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung được giải thích dựa trên tác động chúng lên enzyme MLCK, cụ thể là nồng

độ Ca++ và AMP vòng [23]

Thuốc ức chế kênh canxi ức chế dòng ion Ca++ đi vào qua màng tế bào vàđồng thời ức chế sự giải phóng ion Ca++ từ các túi nội bào Khi nồng độ ion Ca++ nộibào giảm dẫn đến ức chế enzyme MLCK phụ thuộc Canxi và quá trình phosphorylkhông diễn ra Kết quả là cơ tử cung ở trạng thái dãn

Thuốc magnesium sulfate ở nồng độ có tác dụng dược lý là 5 mmol/L thì ion

Mg++ sẽ ức chế cạnh tranh với ion Ca++ làm giảm nồng độ canxi nội bào và ức chếphản ứng co cơ

Chất ức chế men cyclooxygenase (COX) ngăn chặn quá trình chuyển axit

arachidonic thành prostaglandin G2 (PG2), đây là chất trung gian hóa cuối cùngtrong cơ chế tạo nên cơn co tử cung PG2 làm tăng nồng độ ion Ca++ nội bào và làmtăng hoạt động men MLCK

Thuốc hướng beta giao cảm (β-mimetic) có tác dụng kích thích lên các thụ

thể β2 có trên bề mặt cơ tử cung Thụ thể này là chất trung gian khởi động mộtchuỗi quá trình nội bào, kết quả làm dãn cơ tử cung

Chất đối kháng chọn lọc thụ thể oxytocin-vasopressin có tác dụng ức chế

cạnh tranh với oxytocin ở thụ thể trên màng tế bào cơ tử cung Trong quá trìnhchuyển dạ bình thường, oxytocin kích thích quá trình chuyển phosphatidylinositolthành inositol triphosphate; chất này kết hợp với một protein trên màng túi nội bào

và gây giải phòng ion Ca++

Hình 1.2: Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung.

Nguồn: Vẽ lại theo Obstetrics: normal and problem pregnancies 7e Chapter 29:

Preterm labor and birth.

1.3 LỰA CHỌN THUỐC CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG.

Với cơ chế tạo nên cơn gò tử cung xảy ra qua nhiều giai đoạn, y văn thế giới

đã ghi nhận nhiều loại thuốc được sử dụng để cắt cơn gò tử cung trong điều trị sinhsinh non hay dọa sinh non

Năm 2012, một tổng quan về các thuốc cắt cơn gò tử cung điều trị chuyển dạ sinhnon tổng hợp từ 95 RCT đã được thực hiện [31] Khi so sánh với giả dược, khả năngkéo dài thai kỳ cao nhất ở nhóm được điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid,tiếp theo lần lượt là Magnesium sulfate, thuốc ức chế kênh canxi và thuốc hướng betagiao cảm Bên cạnh đó, khả năng xảy ra tác dụng không mong muốn ở mức độ nặng

mà dẫn đến phải thay đổi liệu pháp điều trị cao nhất ở nhóm được điều trị vớibetamimetics, tiếp theo lần lượt là Magnesium sulfate, thuốc ức chế kênh canxi vàThuốc chống viêm không steroid Cùng với đó, tỉ lệ trẻ sơ sinh bị mắc hội chứng suy

hô hấp cấp và các bệnh lý sơ sinh là thấp nhất ở 2 nhóm sử dụng Thuốc ức chế kênhcanxi và Thuốc chống viêm không steroid

Năm 2016, một phân tích thứ cấp từ dữ liệu của một RCT đánh giá hiệu quảcủa 3 loại thuốc cắt cơn gò tử cung là: Nifedipine, Magnesium sulfate vàindomethacin ở những thai phụ có chuyển dạ sinh non và cổ tử cung mở nhiều (từ 4– 6 cm) [39] Kết quả cho thấy tỉ lệ kéo dài thai kỳ ở các mốc thời gian 48 giờ, 72giờ và 7 ngày là tương đồng ở 3 nhóm được sử dụng 3 loại thuốc cắt cơn gò tử cungkhác nhau.

Tuy nhiên, khi sử dụng một thuốc trong thai kỳ thì ngoài tác động lên thai phụ,tác động lên thai nhi là vô cùng quan trọng Chính vì điều đó, để tránh xảy ra tìnhtrạng đóng ống động mạch sớm ở những thai nhi có mẹ được điều trị bằng Thuốcchống viêm không steroid thì Thuốc ức chế kênh canxi được ưu tiên sử dụng [32].Trong những thuốc được sử dụng để cắt cơn gò tử cung, chỉ có thuốc atosiban,

là chất ức chế chọn lọn thụ thể oxytocin, được cấp phép cho chỉ định điều trị Đượcbáo cáo lần đầu bởi Melin [30] năm 1994, atosiban hứa hẹn là một thuốc có hiệuquả cao trong điều trị cắt cơn gò tử cung Tuy nhiên, kết qủa từ một tổng quan củaCochrane năm 2014 [22] chưa cho thấy sự vượt trội hơn của atosiban so với cácthuốc cắt cơn gò tử cung còn lại Bên cạnh đó, vấn đề chi phí của liệu trình điều trị

và đường sử dụng qua bơm tiêm điện là một trở ngại cho việc sử dụng atosiban rộngrãi trên lâm sàng

1.4 NIFEDIPINE.

Thuốc ức chế kênh Ca++ được sử dụng từ những năm 1960 [34], có nhiều cáchphân loại các thuốc ức chế Ca++; dựa vào vị trí và cách tác dụng, thuốc ức chế Ca++được chia thành 2 nhóm chính:

 Nhóm Non – Dihydropyridine (bao gồm các thuốc có cấu trúc tương tựBenzodiazepine, Phenylalkamine): Verapamil, Diltiazem có tác dụng lên cơ tim và

hệ thống dẫn truyền tim

 Nhóm Dihydropiridine: Nifedipine, Nicardipine, Amlodipine, Felodipine

có tác dụng giãn mạch ngoại vi, ít tác dụng lên sự co bóp, tính dẫn truyền, không tácdụng lên nút xoang và nút nhĩ – thất

Nifedipine là một dẫn xuất 1,4 – Dihydropyridine của ức chế kênh Ca++.Thuốc không tan được trong nước, tan được trong alcohol Viên nang được bảo

quản trong hộp kín ở nhiệt độ từ 150C – 250C Viên nén được bảo quản trong hộpkín ở nhiệt dộ < 300C.

1.4.1 Dược lực học:

Ca++ qua lại màng tế bào thông qua 2 kênh: kênh phụ thuộc điện thế màng loại

T, loại L và sự hiện diện của thụ cảm thể Hoạt động vật lý chủ yếu của Nifedipine

và Dihydropyridine khác là ức chế dòng đi vào xuyên qua màng tế bào của các ion

Ca++ ngoại bào thông qua kênh loại L hay còn gọi là kênh Canxi chậm của tế bào cơtim và cơ trơn mà không làm thay đổi nồng độ Ca++ trong huyết thanh

Ca++ đóng vai trò quan trọng trong quá trình kích thích – co thắt của tế bào cơtim và cơ trơn, và trong sự tích điện của những tế bào dẫn truyền đặc biệt của cơtim Màng của những tế bào này chứa rất nhiều kênh của dòng đi vào chậm chuyênbiệt cho Ca++ Sự hoạt hóa các kênh Ca++ chậm này góp phần cho hoạt động của phabình nguyên trong tế bào cơ tim và cơ trơn

Cơ chế chính xác của Nifedipine ức chế dòng đi vào của ion Ca++ thông quakênh Ca++ chậm vẫn chưa được biết rõ Các nghiên cứu cho rằng nó ức chế theo cơchế qua cổng kiểm soát ion của kênh [21]

Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụnghơn đối với tế bào cơ tim, rất ít hoặc không có ảnh hưởng đến sự dẫn truyền nhĩthất Vì vậy, ở liều điều trị, thuốc không có ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫntruyền xung động tim

Nifedipine làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch do đó làm giảmsức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp (HA) Sự giảm kháng lực mạch máu sau khidùng Nifedipine dẫn đến sự giảm 20% huyết áp tâm trương và huyết áp động mạchtrung bình

Khi Nifedipine được hấp thu nhanh sẽ dẫn đến phản xạ tăng nhịp tim thứ phátsau giãn mạch[34] Nhịp tim tăng khoảng 16 ± 7 nhịp/phút sau khi truyền tĩnh mạch

3 phút và trở về căn bản sau 2 giờ; tăng 16 ± 9 nhịp/phút sau 30 phút ngậm viênnhộng dưới lưỡi và kéo dài lâu hơn Trái lại, nhịp tim chỉ tăng nhẹ khi dùng viênnén, tăng 7 ± 5 nhịp/phút sau uống 4 giờ Phản xạ này có thể giảm bằng cách giảmtốc độ sử dụng thuốc [28, 61]

Với khả năng ngăn dòng Ca++ vào nội bào, Nifedipine có thể làm giãn cơ trơn,

từ đó dùng làm thuốc giảm co cơ tử cung trong điều trị chuyển dạ sinh non Thửnghiệm in vitro, Nifedipine có khả năng ức chế cơn co tử cung cả ở phụ nữ mangthai hoặc không mang thai Nifedipine làm giảm cường độ, trương lực cơ bản, tần

số cơn gò tử cung; cho dù đó là cơn gò tử cung tự nhiên, hoặc gò tử cung dooxytocin, prostaglandin E2 và F2α

Tác dụng của Nifedipine lên lượng máu đến cơ tử cung có thể do 2 nguyênnhân: Nifedipine làm giảm kháng lực mạch máu trên hệ thống mạch máu bị co thắt

ở tử cung; ngoài ra sau khi dùng Nifedipine, lưu lượng tim có thể bị giảm nhanhtrong trường hợp bị giảm thể tích [15]

Khi nghiên cứu trên cừu mang thai, Harake [33] cho rằng có sự giảm lưulượng máu đến tử cung khi sử dụng Nifedipine Nhưng Veile và cộng sự [72]nghiên cứu trên dê mang thai lại cho thấy không có sự thay đổi nào trên lượng máuđến tử cung sau khi sử dụng Nifedipine

Richichi [58] khi nghiên cứu trên chuột ở tuổi thai 14 – 21 ngày với liều gấp 3hoặc 30 lần liều dùng ở người cho kết quả có sự giãn mạch máu tăng lên ở tử cung

và nhau, có sự phì đại các nguyên bào nuôi Trọng lượng nhau cũng tăng ở nhóm sửdụng liều cao, nhưng không ghi nhận sự thay đổi ở bào thai cũng như không gây dịtật trên thai Trọng lượng của chuột con giảm đáng kể ở nhóm sử dụng liều cao (p

<0,0001)

Khi nghiên cứu trên người thì việc dùng Nifedipine liều thông thường ở thaiphụ không có ảnh hưởng gây hại trên lượng máu đến tử cung trong tất cả các nghiêncứu [41, 43, 46, 53] khi đo dòng máu tới tử cung qua siêu âm Doppler Mari vàcộng sự [43] cho thấy không có sự thay đổi nào trên sóng Doppler ở động mạch tửcung của thai phụ sau khi điều trị bằng Nifedipine

1.4.2 Dược động học:

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng

do chuyển hóa bước một mạnh ở gan nên sinh khả dụng sau cùng chỉ bằng 45 –75%

- Đối với dạng viên nang: Sau khi uống 10 – 12 phút thuốc bắt đầu có tác

dụng, sau 30 – 60 phút thuốc đạt nồng độ tối da trong huyết tương và kéo dàitác dụng được trong 6 – 8 giờ Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương là 1,7– 3,4 giờ

- Đối với dạng viên nén: Sau khi uống thuốc khoảng 1 giờ thì bắt đầu phát

huy tác dụng, sau 2 - 3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương, duy trì

tác dụng được 12 giờ Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương là 6 – 11 giờ.Thức ăn làm chậm nhưng không làm giảm hấp thu thuốc Thuốc liên kết vớialbumin trong huyết tương 92 – 98% Thể tích phân bố là 0,6 – 1,2 lít/kg thể trọng.Thuốc chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan dưới tác động của hệ thống men xúc táccytochrome P450, tạo thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính Các chấtchuyển hóa này thải trừ chủ yếu qua thận và khoảng 5 – 15% thải trừ qua phân.Dưới 1% thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi Khi chức năng gan, thận giảmthì độ thanh thải cũng như thời gian bán hủy của thuốc sẽ kéo dài

1.4.3 Chống chỉ định [1]:

1.4.3.1 Chống chỉ định tuyệt đối:

- Nguy cơ cho mẹ và thai do kéo dài thai kỳ hoặc nguy cơ do thuốc cao hơn

nguy cơ sinh non

- Thai chết trong tử cung.

- Thai dị tật bẩm sinh nặng.

- Thai suy cấp.

- Tiền sản giật nặng hay sản giật.

- Nhiễm trùng ối hoặc nghi ngờ.

1.4.3.2 Chống chỉ định tương đối:

- Xuất huyết trước sinh nhiều (cân nhắc trong những trường hợp có nhau tiền

đạo)

- Thai suy dinh dưỡng nặng trong tử cung.

- Đái tháo đường phụ thuộc insulin.

- Đa thai có tăng thể tích huyết tương (cường aldosteron), có nguy cơ thuốc

tác động lên hệ tim mạch hay phù phổi cấp

- Ối vỡ non.

 Thận trọng:

- Sau khi bắt đầu điều trị, nếu thấy cơn đau do thiếu máu cục bộ xuất hiện

hoặc cơn đau hiện có nặng lên nhanh chóng, cần phải ngưng thuốc

- Phải dùng thận trọng khi người bệnh bị suy tim hoặc chức năng thất trái bị

suy vì suy tim có thể nặng lên

- Phải giảm liều khi có tổn thương gan [61], đái tháo đường.

1.4.4 Tác dụng không mong muốn:

1.4.4.1 Tác dụng không mong muốn ở thai phụ:

Các tác dụng không mong muốn thường xảy ra ở giai đoạn đầu dùng thuốc vàgiảm dần trong quá trình điều trị Các dạng viên nén thường ít gây tác dụng khôngmong muốn hơn dạn viên nang Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạhuyết áp quá mức và gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máucục bộ cơ tim hoặc não

 Thường gặp:

- Toàn thân: Đau đầu, đỏ bừng mặt, phù chân.

- Tuần hoàn: đánh trống ngực, tim đập nhanh (xảy ra phổ biến và rất bất lợi,

nhiều khi phải bỏ thuốc)

- Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy hoặc táo bón.

 Ít gặp:

- Tuần hoàn: hạ huyết áp, tăng nặng cơn đau thắt ngực.

- Da: ngoại ban, mày đay, ngứa.

 Hiếm gặp:

- Toàn thân: Ban xuất huyết, phản ứng dị ứng.

- Máu: giảm bạch cầu hạt.

- Tuần hoàn: ngoại tâm thu, ngất.

- Nội tiết: chứng vú to ở nam giới có hồi phục.

- Tiêu hóa: tăng sản nướu răng (phì đại lợi răng).

- Da: viêm da nhạy cảm ánh sáng, viêm da tróc vẩy.

- Gan: tăng men gan (transaminase), ứ mật trong gan có hồi phục.

- Hô hấp: khó thở.

- Chuyển hóa: tăng đường huyết có phục hồi.

- Cơ xương: đau cơ, đau khớp, run.

- Thần kinh: dị cảm.

- Tâm thần: lú lẫn, rối loạn giấc ngủ, hồi hộp.

 Cách xử trí tác dụng không mong muốn:

Các tác dụng không mong muốn của Nifedipine như đau đầu, đỏ bừng mặt,phù chân, hạ huyết áp thường là do tác dụng giãn mạch của thuốc gây nên

Với tình trạng đau đầu, mức độ đau thường nhẹ và đa số thai phụ được điều trịchấp nhận được Nếu tình trạng đau đầu xảy ra mức độ trung bình đến nặng và thaiphụ có yêu cầu được điều trị thì có thể xử trí bằng thuốc giảm đau thông thườngparacetamol 500mg, mỗi lần 1 viên, cách nhau 4 – 6 giờ, liều tối đa là 3gam/ngày.Tình trạng đỏ bừng mặt và phù chân thường xảy ra thoáng qua và ít ảnh hưởngđến bệnh nhân nên chỉ cần tư vấn về tác dụng không mong muốn này của thuốc vàkhông cần điều trị hay ngưng thuốc

Với tác dụng không mong muốn là nhịp tim nhanh, nếu mạch < 130 lần/phút

và thai phụ vẫn chấp nhận được thì có thể duy trì liều đang dùng Nếu mạch > 130lần/phút và kèm theo run, toát mồ hôi, vật vã thì phải xử trí bằng cách ngưng ngaythuốc, giữ 1 đường truyền tĩnh mạch và có thể chỉ định thuốc ức chế thụ thể β(Beta) nếu cần thiết

Một nghịch lý xảy ra trong quá trình điều trị là ở một số người bệnh tim mạchkhi mới bắt đầu điều trị có hiện tượng đau thắt ngực tăng lên do huyết áp giảm độtngột có thể gây thiếu máu cục bộ ở não, cơ tim và một số người bệnh có thể bị mùthoáng qua Nếu đau thắt ngực xảy ra ở thai phụ được điều trị Nifedipine thì phảingưng thuốc và đo điện tâm đồ ngay Nếu đau thắt ngực diễn tiến nặng thì phải chỉđịnh dùng Nitroglycerin dưới lưỡi

Tụt huyết áp (HA) là tác dụng không mong muốn đáng ngại nhất ở những thaiphụ được điều trị bằng Nifedipine Khi HA tâm thu tụt hơn 20 mmHg so với trướckhi điều trị hoặc HA bé hơn 90/60 mmHg, thai phụ sẽ được truyền NaCl 0,9% hoặc

Lactate Ringer 500ml với tốc độ XL giọt/phút Thai phụ phải được theo dõi mạch,

HA liên tục qua monitor Nếu tình trạng tụt HA không cải thiện thì xử trí bằng tiêmtĩnh mạch 10ml Calci gluconat 10% Nếu HA vẫn duy trì bé hơn 90/60 mmHg vàxuất hiện các dấu hiệu truỵ tim mạch (đau ngực, khó thở, mạch nhanh) thì cần gọi

sự hỗ trợ từ chuyên khoa hồi sức và sử dụng các thuốc vận mạch như Dopamine,Norepinerphrine truyền tĩnh mạch

1.4.4.2 Tác dụng không mong muốn ở thai nhi:

Nifedipine qua nhau thai 0 – 90%, trung bình là 66% [11, 21, 42, 53], không

có ảnh hưởng gây quái thai trên người [11, 42, 43]

Ảnh hưởng của Nifedipine trong điều trị ngắn hạn trên thai nhi đã được xemxét Tim thai trong suốt quá trình chuyển dạ hoặc một thời gian ngắn sau khi mẹdùng thuốc đều không bị ảnh hưởng, và khi quan sát trên Doppler động mạch rốnthì không ghi nhận tác hại nào lên thai nhi khi dùng Nifedipine [43, 46, 51]

Đa số các nghiên cứu đã khẳng định Nifedipine không gây tác hại lên thai nhi

và trẻ sơ sinh trong quá trình điều trị kéo dài Nifedipine trong suốt thai kỳ [20, 41,71] Trong những nghiên cứu so sánh điều trị Nifedipine với các tác nhân kháccho thấy rằng thai nhi được điều trị Nifedipine có tiên lượng tốt hơn so với thai nhiđược điều trị với những thuốc khác

Trong cả hai điều trị ngắn hạn và dài hạn đều không có tác dụng có hại nàoliên quan đến sử dụng Nifedipine ở người Sử dụng Nifedipine không làm giảmtrọng lượng cũng như không gây vấn đề nào cho thai [26, 51]

1.5 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON.

Sinh non hiện nay là một trong những vấn đề gây nhiều thách thức với các nhàSản Khoa và thường khởi đầu bởi tình trạng dọa sinh non Do vậy mà việc nghiêncứu để tìm ra một phác đồ hiệu quả, an toàn và kinh tế trong điều trị chuyển dạ sinhnon hay dọa sinh non vẫn luôn là vấn đề mở đối với các nhà nghiên cứu

1.5.1 Trên thế giới:

Năm 1980, Nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả của Nifedipine điều trị cắtcơn gò tử cung được báo cáo đầu tiên bởi Ulmsten [70, 71] và sau đó là hàng loạt

các công trình nghiên cứu khác.Với tiêu chuẩn kéo dài thai kỳ ≥ 48 giờ, các nghiên

cứu đã ghi nhận kết quả như sau:

 Năm 2005, nghiên cứu của Bekkari.Y và cộng sự [8] thực hiện trên 58 thai

phụ có tuổi thai từ 26 đến 34 tuần có ≥ 3 cơn gò tử cung/ 10 phút và độ dài kênh cổ

tử cung ≤ 25 mm Tỉ lệ kéo dài thai kỳ ≥ 48 giờ là 84%.

 Năm 2007, Laohapojanart và cộng sự [73] thực hiện nghiên cứu trên 40thai phụ có tuổi thai từ 24 đến 36 tuần với chẩn đoán dọa sinh non Các đối tượngnghiên cứu được chia thành 2 nhóm: sử dụng Nifedipine đường uống (n

=20) và sử dụng Terbutaline đường tĩnh mạch (n=20) Kết quả ghi nhận tỉ lệ kéo dàithai kỳ ≥ 48 giờ ở nhóm sử dụng Nifedipine là 85%

 Năm 2008, nghiên cứu của Nassem Junejo và cộng sự [37] thực hiện trên

100 thai phụ có tuổi thai từ 28 đến 36 tuần có triệu chứng dọa sinh non, được chia

thành 2 nhóm được điều trị với Salbutamol và Nifedipine Tỉ lệ kéo dài thai kỳ ≥ 48

giờ ở nhóm điều trị bằng Nifedipine là 44%

1.5.2 Tại Việt Nam:

Nifedipine đã được sử dụng từ những năm 2000 tại bệnh viện Hùng Vương,thành phố Hồ Chí Minh Năm 2001, nghiên cứu của Huỳnh Thị Mỹ Liên và cộng sự[3] thực hiện trên 218 thai phụ có tuổi thai từ 20 đến 36 tuần với chẩn đoán dọa sinhnon và được điều trị bằng Nifedipine tại bệnh viện này Các thai phụ trong nghiêncứu được điều trị bằng Nifedipine dưới dạng viên nang (Adalat) qua đường dùngngậm dưới lưỡi Tỉ lệ kéo dài thai kỳ ≥ 48 giờ đạt 92,71%

Năm 2008, nghiên cứu của Nguyễn Thuý Hà và cộng sự [2] thực hiện trên 65thai phụ có tuổi thai từ 20 đến 36 tuần với chẩn đoán dọa sinh non và được điều trịbằng Nifedipine tại bệnh viện Phụ sản trung ương Nghiên cứu cũng sử dụngNifedipine ở dạng bào chế viên nang (Adalat) qua dường ngậm dưới lưỡi Tỉ lệ kéo

dài thai kỳ ≥ 24 giờ đạt 46,2%.

Năm 2013, nghiên cứu của Phạm Tài và cộng sự [4] thực hiện trên 197 thaiphụ có tuổi thai từ 28 đến 34 tuần với chẩn đoán dọa sinh non và được điều trị bằngNifedipine tại bệnh viện Hùng Vương Các thai phụ điều trị tấn công bằng Adalat10mg 01 viên x 3, ngậm dưới lưỡi cách nhau 30 phút và sau đó điều trị duy trì bằng

Nifedipine retard (viên nén) 30mg x 3, uống cách nhau 8 giờ Tỉ lệ kéo dài thai kỳ ≥

48 giờ đạt 89,4%

Tuy nhiên, trong những năm gần đây, những khuyến cáo mới nhất thuộc vềchuyên ngành tim mạch đều khuyến cáo không sử dụng Nifedipine dạng tác dụngnhanh, được bào chế ở dạng viên nang mềm (Adalat) và nhất là đường dùng dướilưỡi [13] Chính vì vậy, Hướng dẫn quốc gia về chăm sóc sức khoẻ sinh sản và phác

đồ bệnh viện Sản Nhi Nghệ An đều đã có những thay đổi trong phác đồ sử dụngNifedipine [1, 7]

1.5.3 Tác dụng không mong muốn:

Theo các nghiên cứu của King và cộng sự [38]; Papatsonis [52] thì thuốc giảm

gò bằng ức chế Ca++ vẫn mang lại hiệu quả tương đương các thuốc giảm gò khác,nhưng có ưu điểm là ít gặp các tác dụng không mong muốn (mạch nhanh, tụt huyết

áp, nôn, buồn nôn,…) so với với các loại betamimetic hoặc magnesium sulfate.Nghiên cứu của Jaju.P.B và cộng sự [36] trên 120 thai phụ có tuổi thai từ 26 –

34 tuần có triệu chứng dọa sinh non, điều trị giảm gò bằng Nifedipine và Ritodrine,ghi nhận có 18/60 (30%) thai phụ trong nhóm dùng Nifedipine xuất hiện tác dụngkhông mong muốn, so với 48/60 (80%) thai phụ trong nhóm điều trị bằng Ritodrine(p< 0,0001) Ghi nhận ở nhóm Ritodrine có triệu chứng phù phổi cấp (PPC) là 2trường hợp (1,1%), 3 trường hợp (5%) có triệu chứng khó thở Trong khi ở nhómđiều trị Nifedipine, tác dụng không mong muốn thường gặp là nhức đầu phừng mặt,hồi hộp

Nghiên cứu của Huỳnh Thị Mỹ Liên [3] ghi nhận trong 218 thai phụ giảm gòbằng Nifedipine, có 23 thai phụ nhức đầu (10,55%), 16 trường hợp có nóng bừngmặt (7,3%), 11 thai phụ buồn nôn (5,05%), 7 thai phụ có triệu chứng hồi hộp(3,21%)

Các tác dụng phụ nguy hiểm (PPC, nhồi máu cơ tim, đau ngực,…) tuy xuấthiện với tỉ lệ thấp, nhưng vẫn có thể xảy ra Vì thế chúng ta cần phải theo dõi sáttrong quá trình điều trị và tuân thủ các chống chỉ định.

Tổng kết các nghiên cứu sử dụng Nifedipine điều trị cắt cơn gò tử cung, chothấy Nifedipine có hiệu quả tương đương, trong khi lại ít xuất hiện các tác dụngkhông mong muốn trên mẹ và thai nhi so với các phác đồ giảm gò khác [38] Vìvậy, Nifedipine là một tác nhân có hiệu quả để điều trị cắt cơn gò tử cung và do tácdụng không mong muốn ít, cũng như chi phí thấp, nên Nifedipine là lựa chọn phùhợp trong điều trị dọa sinh non

1.6 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN

Nifedipine đã được sử dụng để cắt cơn gò tử cung trong điều trị dọa sinh nontại bệnh viện Sản Nhi Nghệ An từ năm 2021 Tại thời điểm đó, Nifedipine được sửdụng theo phác đồ như sau:

- Liều tấn công: sử dụng viên Nifedipine 10mg dạng nang, ngậm dưới lưỡi.

Đánh giá lại mỗi 20 phút, nếu còn con gò thì cho ngậm tiếp 01 viên, liều tấn côngtối đa là 4 viên

 Đo mạch và huyết áp của mẹ sau mỗi 30 phút trong 1 giờ đầu; đặt monitor sau 1 giờ; theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc

- Liều duy trì: Sau viên cuối cùng của liều tấn công 3 giờ, dùng viên

Nifedipine tác dụng chậm 20mg, uống mỗi 6 – 8 giờ Duy trì đến khi cắt hẳn cơn co

tử cung hoặc tối đa 72h

 Đặt monitor mỗi 6 giờ sau mỗi liều duy trì

Như vậy, với nguyên tắc điều trị tối đa 48 giờ, mỗi thai phụ sẽ có thể được sửdụng tối đa 8 liều Nifedipine (1 liều tấn công và 7 liều duy trì)

Song song với quá trình điều trị cắt cơn gò tử cung bằng Nifedipine, thai phụ

sẽ được sử dụng liệu pháp corticosteroid nếu trước đó chưa được sử dụng và liệupháp Magnesium sulfate để bảo vệ não thai nhi nếu tuổi thai < 32 tuần

 Tiêu chuẩn ngưng điều trị:

- Cắt hẳn được cơn gò tử cung hoặc tần số cơn gò tử cung xuất hiện thưa và

cường độ cơn gò ≤ 20 mmHg trong thời gian tối thiểu 40 phút trên băng ghi

CTG

 Đánh giá hiệu quả điều trị:

- Thành công: Kéo dài được thai kỳ ≥ 48 giờ.

- Thất bại:

 Không kéo dài được thai kỳ ≥ 48 giờ từ lúc bắt đầu điều trị

 Chuyển dạ tiến triển với cổ tủ cung mở > 3 cm

 Có tác dụng không mong muốn đáng kể xảy ra trên thai phụ và/hoặc thai nhi

 Đánh giá mức độ an toàn của thuốc thông qua:

- Tác dụng không mong muốn xảy ra ở thai phụ: đau đầu, nóng bừng mặt, phù

chân, khó thở, tụt huyết áp

- Tác dụng không mong muốn xảy ra ở thai nhi được đánh giá thông qua các

dấu hiệu của suy thai trên CTG: nhịp giảm bất định, nhịp giảm muộn

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU.

Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

2.2.1 Dân số mục tiêu:

Sản phụ người Việt Nam được chẩn đoán dọa sinh non

2.2.2 Dân số nghiên cứu:

Thai phụ có tuổi thai từ 28 đến 34 tuần, đã được chẩn đoán dọa sinh non vàđiều trị bằng Nifedipine tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An

2.2.3 Dân số chọn mẫu:

Toàn bộ thai phụ có tuổi thai từ 28 đến 34 tuần, đã được chẩn đoán dọa sinhnon và được điều trị bằng Nifedipine tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An từ ngày01/06/2021 đến ngày 01/06/2022

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu:

 Tiêu chuẩn nhận:

- Thai phụ là người Việt Nam lớn hơn 18 tuổi.

- Được điều trị cắt cơn gò tử cung bằng Nifedipine.

- Chưa được sử dụng bất kỳ liệu pháp cắt cơn gò tử cung nào.

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Tăng huyết áp trong thai kỳ, tiền sản giật, sản giật.

- Thai phụ có chống chỉ định với Nifedipine, suy tim, hẹp van động mạch chủ,

nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, suy chức năng gan – thận

- Tiền căn dị ứng với các thành phần của thuốc, uống rượu, nghiện hút.

- Hồ sơ bệnh án của thai phụ thiếu thông tin cần thiết.

2.2.5 Kết quả:

2.2.5.1 Kết quả chính:

- Tỷ lệ thai phụ kéo dài được thai kỳ ≥ 48 giờ.

2.2.5.2 Kết quả phụ:

- Tỷ lệ thai phụ có tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị.

- Tỷ lệ thai phụ có CTG nhóm II và nhóm III trong quá trình điều trị.

2.3 ƯỚC LƯỢNG CỠ MẪU.

Nghiên cứu lấy toàn bộ thai phụ thỏa tiêu chuẩn nhận và không có tiêu chuẩnloại trong thời gian nghiên cứu

2.4 CÁCH CHỌN MẪU.

Chúng tôi chọn toàn bộ thai phụ đã nhập viện với chẩn đoán dọa sinh non vàđược điều trị bằng Nifedipine, có tuổi thai từ 28 đến 34 tuần trong thời gian từ01/06/2021 đến ngày 01/06/2022

2.5 CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU.

Sử dụng bộ bản thu thập số liệu

2.6 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU.

2.6.1 Thời gian tiến hành nghiên cứu:

Từ ngày 01/06/2021 đến ngày 01/06/2022

2.6.2 Địa điểm nghiên cứu:

Nghiên cứu được thực hành tại khoa Sản Bệnh - Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An.Tên gọi của địa điểm nghiên cứu có thể có sự thay đổi trong quá trình thực hiệnnghiên cứu