Faculté de Médecine - part 10 pot

Elle peut être isolée ou associée soit à une hépatite alcoolique soit à une cirrhose ; ces deux maladies dominent alors le tableau clinique.. 3.2.1 CLINIQUE La plupart des patients ayant

3 Hépatopathies alcooliques non cirrhotiques

3.1 INTRODUCTION

Les hépatopathies alcooliques non cirrhotiques (HANC) comprennent la stéatose et l'hépatite alcoolique (HA), pathologies souvent associées Les diagnostiquer, surtout l'HA, présente un intérêt considérable En effet cette maladie :

• témoigne de la sensibilité particulière de l'individu à l'hépatotoxicité de l'alcool,

• délimite les sujets à haut risque de cirrhose,

• est réversible, au moins largement, à l'arrêt de l'intoxication

Diagnostiquer une hépatite alcoolique est un acte de médecine préventive

Les signes fonctionnels propres aux hépatopathies envisagées ici sont largement intriqués avec ceux revenant directement à l'alcoolisme qu'il conviendra de rechercher soigneusement mais qui ne seront pas abordés dans ce chapitre Il en est de même en ce qui concerne les anomalies biologiques comme la macrocytose avec ou sans anémie et la thrombopénie A l'égard de ce dernier point il convient de rappeler que la thrombopénie et l'allongement du temps de saignement sont fréquents chez l'alcoolique ; aussi, dans la mesure du possible, les injections intra-musculaires doivent être proscrites Comme il sera vu plus loin, les hépatopathies alcooliques sont très souvent peu symptomatiques Cependant l'absence de symptôme ne préjuge pas de l'état hépatique sous-jacent : chez un patient asymptomatique les lésions histologiques peuvent varier de la stéatose simple à la cirrhose D'autre part les anomalies biologiques des HANC n'ont guère de valeur d'orientation diagnostique C'est pourquoi la biopsie hépatique reste l'examen essentiel qu'il conviendra de pratiquer chaque fois que cela est possible

3.2 STEATOSE ALCOOLIQUE

La stéatose est définie par l'accumulation de graisses histologiquement visibles dans les hépatocytes ; c'est la manifestation la plus précoce et la plus commune de la maladie alcoolique du foie Elle peut être isolée ou associée soit à une hépatite alcoolique soit à une cirrhose ; ces deux maladies dominent alors le tableau clinique

3.2.1 CLINIQUE

La plupart des patients ayant une stéatose alcoolique isolée sont totalement asymptomatiques ;

il peut toutefois dans certains cas, exister des douleurs de l'hypocondre droit

Le signe clinique le plus fréquent (75 % des cas) est l'hépatomégalie isolée : gros foie régulier, de taille variable, de consistance molle ou ferme, au bord inférieur mousse ; habituellement la palpation n'est pas douloureuse Les signes cliniques usuels d'insuffisance hépatocellulaire ou d'hypertension portale sont absents

Dans quelques cas rares de stéatose sévère, le tableau clinique est celui d'une cholestase ictérique qui peut être confondu avec une obstruction de la voie biliaire principale

membranes hépatocytaires Les phosphatases alcalines sériques sont soit normales soit très modérément augmentées et l'élimination de la BSP peut être discrètement diminuée Il existe dans environ 80 % des cas une augmentation de l'activité sérique de la GGT, dépassant le plus souvent 2 fois la limite supérieure de la normale Le taux de Quick et l'électrophorèse des protides sont normaux

Dans quelques cas la stéatose entraỵne une hyperlipidémie qui peut être responsable d'une anémie hémolytique en raison du pouvoir détergent de certains lipides sur la membrane des érythrocytes Cette association stéatose-hyperlipidémie-anémie hémolytique est appelée syndrome de ZIEVE

3.2.3 AUTRES EXAMENS

Echographie : le foie stéatosique, outre son augmentation de taille, se caractérise par un parenchyme homogène ayant une hyperéchogénécité diffuse Système porte et voies biliaires sont normaux

3.2.4 HISTOLOGIE

Les lipides, essentiellement sous forme de triglycérides, s'accumulent préférentiellement dans

la zone centrolobulaire A un stade précoce de l'intoxication on observe des micro-vésicules

de lipides qui, devenant rapidement coalescentes, forment des macro-vésicules qui peuvent repousser le noyau en périphérie de la cellule A l'occasion les hépatocytes stéatosiques peuvent se rompre et sont alors entourés de cellules mononucléées formant un lipogranulome Certaines fois l'aspect lipidique du centre du granulome est mal apprécié, posant ainsi des problèmes de diagnostic différentiel

• Augmentation de la pénétration dans l'hépatocyte des AGL circulant, en raison, sous l'influence de l'alcool, d'un accroissement de taille des "fenêtres" des sinusọdes hépatiques

Ce mécanisme semble toutefois ne pouvoir jouer un rơle dans la survenue de la stéatose qu'à

un stade précoce de la maladie ; en effet, au cours de l'hépatite alcoolique se développe progressivement une fibrose péri-sinusọdale dont l'effet est de diminuer non seulement le calibre mais aussi le nombre des "fenêtres" Lorsque la consommation d'alcool est très importante (> 400 g/j) il existe une mobilisation des acides gras provenant des tissus adipeux d'ó une élévation de la concentration sérique des AGL

• Diminution de la secrétion des TG sous forme de lipoprotéines Ce mécanisme ne semble jouer un rơle qu'à un stade avancé de la maladie ; en effet au stade initial de l'intoxication l'alcool aurait au contraire tendance à augmenter la secrétion hépatique

Au total l'alcool dont le métabolisme est essentiellement hépatique se substitue aux acides gras, source habituelle d'énergie pour les mitochondries

3.2.6 ÉVOLUTION ET TRAITEMENT

La stéatose ne prédispose pas à la survenue de la cirrhose Elle peut néanmoins, en cas de poursuite de l'alcoolisation, se compliquer d'une hépatite alcoolique Le seul traitement est l'arrêt de l'intoxication ; l'hépatomégalie régresse alors et souvent rapidement

L'hépatite alcoolique peut schématiquement se présenter sous deux formes : majeure et mineure

3.3.1 CLINIQUE

3.3.1.1 Forme majeure :

Elle survient souvent, que ce soit sur foie sain ou antérieurement lésé, après une intoxication alcoolique massive Cette forme est fréquente dans les pays anglo-saxons mais rare en France

en raison, entre autres, des différences de modalité de consommation d'alcool dans ces pays

Le tableau initial comporte des douleurs abdominales et une fièvre modérée à 38°-38°5 pouvant faire évoquer une cholécystite ou une appendicite Une telle méprise diagnostique doit être évitée dans la mesure ó ces malades seraient aggravés par une intervention chirurgicale inutile

L'ictère est fréquent ; il existe une hépatomégalie ferme, régulière, sensible à la palpation Cette hépatomégalie se développe certaine fois aux dépens du lobe gauche qui peut prendre

un aspect tumoral Un souffle hépatique est possible A ce tableau peut éventuellement s'associer une ascite et même une encéphalopathie

3.3.1.2 Forme mineure :

C'est la forme la plus fréquente en France ; son diagnostic est difficile étant donné la pauvreté des signes fonctionnels spécifiques qui d'autre part sont largement masqués par ceux de l'intoxication alcoolique elle-même

Douleurs abdominales et ictère sont rares ; la température est normale ou discrètement élevée

Il existe le plus souvent une hépatomégalie régulière, de consistance un peu ferme, sensible à

la palpation douce dans la moitié des cas environ

3.3.2 BIOLOGIE

Il existe une élévation de l'activité sérique des transaminases AST et ALT avec un rapport AST/ALT supérieur à 1 dans 80 % des cas environ L'augmentation des AST et ALT est en

général modérée, de 2 à 5 fois la limite supérieure de la normale (N) ; une augmentation dépassant 10 X N doit faire rechercher un autre diagnostic Il n'y a pas de corrélation entre l'élévation des transaminases et les lésions histologiques Les phosphatases alcalines peuvent être élevées, de l'ordre de 2 à 3 X N et leur normalisation est souvent lente La bilirubine est soit normale soit discrètement augmentée dans les formes mineures et franchement dans les formes majeures ; le plus souvent, mais non toujours, elle sera à prédominance de bilirubine conjuguée La GGT sérique est élevée dans plus de 80 % des cas et dépasse le plus souvent 2

X N L'électrophorèse des protéines est normale sauf si l'HA survient sur cirrhose Le taux de Quick est normal dans les formes mineures et abaissé dans les majeures

Sur le plan hématologique, outre la classique macrocytose, il peut exister une anémie modérée et une hyperleucocytose (40 % des cas) à polynucléaires pouvant atteindre des chiffres très élevés (30 000/mm3), sans origine bactérienne

3.3.3 HISTOLOGIE

Les critères obligatoires pour le diagnostic sont :

• nécrose et/ou ballonisation des hépatocytes dans la région centro-lobulaire,

• infiltrat inflammatoire à polynucléaires dans la région centro-lobulaire,

• fibrose sinusọdale et péri-sinusọdale,

• corps de Mallory, globules hyalins composés probablement de filaments d'actine et de tubuline Ils sont fréquents mais non indispensables pour porter le diagnostic Très évocateur d'HA, ils n'en sont cependant pas pathognomoniques

D'autres lésions anatomopathologiques peuvent être observées : une stéatose vésiculaire, fortement évocatrice de l'étiologie alcoolique ; nécrose en pont : collapsus de travées d'hépatocytes d'un espace porte à un autre ou à une veine centro-lobulaire ; prolifération des petits canaux biliaires ; mitochondries géantes ; fibrose périveinulaire : cette fibrose autour des veines centro-lobulaires aurait pour certains auteurs un caractère pronostique d'évolution ultérieure vers la cirrhose mais cette notion reste à confirmer

macro-3.3.4 EVOLUTION DE L'HA

A court terme : elle est conditionnée par la sévérité clinique initiale et par l'état du foie sur lequel elle survient La mortalité de la forme majeure varie de 25 à 60 % des cas selon que l'HA survient sur foie sain ou sur cirrhose, la mort étant alors le plus souvent liée à l'aggravation de l'insuffisance hépatocellulaire

Les critères péjoratifs d'évolution sont :

• cliniques : ascite, encéphalopathie, fièvre,

• biologiques : hyperbilirubinémie prolongée et importante, Quick < 50 %,

• anatomopathologiques : degré d'extension de la fibrose et de la nécrose, oblitération des veines sus-hépatiques, nombre élevé de corps de Mallory

Sur le plan anatomique, apparaỵt obligatoirement une fibrose qui va combler les zones de nécrose

A long terme : Elle dépend essentiellement de l'arrêt de l'intoxication alcoolique En cas d'abstinence la fibrose se stabilise et peut même, dans un petit nombre de cas, régresser A l'inverse on peut assister quoique rarement, malgré l'arrêt de l'alcool, à une pérénisation des lésions d'HA ; le pronostic est alors défavorable La poursuite de l'alcoolisation expose le patient à la survenue de nouvelles HA qui aggraveront les lésions déjà constituées et conduiront à la cirrhose Celle-ci n'empêchera pas la survenue de nouvelles HA

Repos : il sera modulé en fonction de l'état clinique du malade

Calories : il existe souvent une dénutrition qui aggrave la maladie Un régime hypercalorique est souhaitable et il faut faire comprendre au malade, souvent anorexique, l'intérêt d'un tel régime En cas de forme majeure d'HA il faut éviter les apports protéiques d'acides aminés aromatiques qui peuvent précipiter ou aggraver une encéphalopathie ; on leur préfère les acides aminés branchés dont la viande de dinde et de lapin est riche

Divers médicaments ont été utilisés avec des résultats variables : antithyrọdiens de synthèse, oxandrolone, catergène Leur prescription, qui ne pourrait guère se justifier qu'en cas d'HA majeure, doit être discutée au coup par coup et en aucun cas être faite en ambulatoire

L'adjonction de vitaminothérapie hydrosoluble, surtout B1 et B6, sera systématique comme

chez tout alcoolique mais n'est en rien un traitement spécifique de l'HA

Seule la corticothérapie (40 mg/j de Prednisolone pendant 4 semaines) a fait la preuve de son efficacité dans les HA sévères (TQ < 50 %, hyperbilirubinémie > 100 µmol/l et/ou encéphalopathie hépatique) La réduction de la mortalité précoce (à 3 mois) est de 50 % dans

le groupe traité par rapport aux sujets non traités

Tumeurs du foie, primitives et secondaires

Philippe Sogni

Service d’hépato-gastroentérologie, Hơpital Cochin

Objectif (question N° 151 du programme officiel)

Diagnostiquer une tumeur du foie primitive et secondaire

1 Tumeurs bénignes du foie (tableau 1)

Les tumeurs bénignes du foie sont le plus souvent découvertes de façon fortuite, à l'occasion d'une échographie abdominale réalisée pour des raisons diverses En l'absence de cirrhose (qui ferait rechercher un CHC) ou d'un cancer connu (ó le diagnostic de métastase serait évoqué

en premier), ces lésions sont presque toujours bénignes Les tumeurs bénignes du foie le plus fréquemment observées sont l'hémangiome (développé à partir des cellules endothéliales), l'adénome hépatocellulaire et l'hyperplasie nodulaire focale (développés à partir des hépatocytes)

1.1 Kyste biliaire

Le kyste biliaire n'est pas à proprement parler une tumeur Le kyste biliaire est très fréquent (environ 50 % de la population) Il est habituellement unique et asymptomatique Les gros kystes (plus de 10 cm) peuvent être responsables de pesanteurs, voire douleurs, et exceptionnellement se compliquer (ruptures, compressions, hémorragies ou infections intrakystiques)

A l'échographie, la lésions est anéchogène, à paroi fine, sans cloison ni calcification L'ensemble de ces caractères est nécessaire eu diagnostic de certitude Les diagnostics à éliminer sont le kyste hydatique (paroi plus épaisse, cloisons, origine géographique du patients, sérologie), les tumeurs psudokystiques (métastases nécrosées, notamment métastases endocrines, sarcomes, lymphomes, exceptionnelement cystadénome)

Aucun traitement ni surveillance n'est nécessaire en cas de certitude diagnostique

Les gros kystes symptomatiques font exceptionnellement l'objet de traitements : fénestration sous coelioscopie, alcoolisation percutanée)

1.2 Hémangiome

L'hémangiome a une prévalence de 3 p 100 dans la population adulte Il est formé de cavités bordées par des cellules endothéliales, alimentées par l'artère hépatique Sa taille est souvent petite (inférieure à 3 cm), mais elle peut être très volumineuse, dépassant 10 cm La tumeur est unique dans les 3/4 des cas Elle peut être multiple et doit alors évoquer une localisation hépatique de maladie de Rendu-Osler

Dans la majorité des cas, l'hémangiome n'entraỵne aucun symptơme, et l'examen clinique est normal En cas d'hémangiome trés volumineux, pesanteur ou douleurs peuvent apparaỵtre, et il est possible de palper une tumeur de consistance molle, et d'entendre un souffle systolique Les tests biologiques hépatiques sont normaux Le volume de la tumeur est généralement stable, mais il peut aussi croıtre lentement avec l'âge

Des complications peuvent apparaỵtre en cas d'hémangiome de grande taille : hémorragies intratumorale ou intrapéritonéale (spontanées ou provoquées par un traumatisme), thromboses intratumorales, responsables de douleur, de fièvre et d'une diminution des plaquettes par coagulation intra-tumorale La ponction-biopsie hépatique est contre-indiquée du fait du risque hémorragique Le risque de cancérisation est nul

Le diagnostic des hémangiomes de petite taille est facile à l'échographie qui montre une image arrondie, hyperéchogène, homogène et bien limitée En cas de tumeur volumineuse, l'aspect peut être atypique: hypo-échogène ou hétérogène S'il existe un doute, l'examen morphologique le plus performant est l'IRM L'existence d'une image hyperintense en séquence pondérée T2 est caractéristique de l'hémangiome Le seul diagnostic différentiel est représenté par les métastases hypervascularisées des tumeurs carcinọdes ou endocrines Sur

la tomodensitométrie, la lésion est hypodense avant injection de produit de contraste, parfois calcifiée en son centre Après injection de produit de contraste, celui-ci s'accumule progressivement de la périphérie vers le centre de la lésion qui finit par s'effacer

En cas d'hémangiome asymptomatique (la majorité des cas), aucun traitement ne doit être proposé Le risque de complications (très réduit) ne peut justifier la résection chirurgicale Les contraceptifs oraux n'ont aucun rơle dans la genèse des hémangiomes et peuvent être poursuivis Lorsque la tumeur est responsable de douleurs ou lorsqu'il existe une complication, la résection chirurgicale peut être proposée Mais ce geste n'est pas dénué de risque En cas de tumeur symptomatique très volumineuse ou atteignant les deux lobes, une radiothérapie peut être envisagée L'efficacité de la ligature ou de l'embolisation de l'artère hépatique n'est pas clairement démontrée

1.3 Adénome

L'adénome hépatocellulaire est une tumeur rare (prévalence de l'ordre de 1/106) Il s'observe essentiellement chez la femme Une relation a été établie entre adénome et prise de contraceptifs oraux Toutefois, avec l'utilisation des contraceptifs faiblement dosés en œstrogènes, le risque est aujourd'hui considéré comme très faible, voire nul La lésion est le plus souvent unique (90 p 100 des cas) Rarement, il peut exister deux ou trois tumeurs Lorsque le nombre de lésions dépasse 10, on parle d'adénomatose La taille de l'adénome hépatocellulaire peut varier de 1 à 20 cm, elle est souvent volumineuse La tumeur est arrondie et bien limitée Elle est constituée de travées régulières uni- ou pluri-cellulaires d'hépatocytes, bordées par des sinusọdes normaux ou collabés Les hépatocytes sont parfois surchargés en glycogène ou en graisse La vascularisation de la tumeur est artérielle La lésion est fréquemment remaniée par des zones de nécrose et d'hémorragie Le risque est l'apparition

de dysplasie, puis de transformation maligne

L'adénome se révèle souvent par des douleurs ou une hémorragie intrapéritonéale Les douleurs sont généralement intenses, d'installation brutale et liées à des phénomènes de nécrose et d'hémorragie intratumorales A l'examen, il existe une hépatomégalie douloureuse, parfois une masse palpable L'exploration biologique peut mettre en évidence une augmentation des phosphatases alcalines et de la gGT L'hémorragie intrapéritonéale se traduit par des douleurs abdominales, une défense, un collapsus et une anémie La mortalité est voisine de 10 p 100 Les douleurs et les hémorragies intrapéritonéales s'observent principalement en cas de tumeur volumineuse Leur fréquence pourrait être majorée par la grossesse Sans doute du fait de l'utilisation des contraceptifs faiblement dosés en œstrogènes, ces complications sont très rares aujourd'hui et les adénomes observés de nos jours sont plus

souvent asymptomatiques

En échographie, la tumeur est souvent isoéchogène et sa présence est suspectée par des modifications des contours du foie et le refoulement des vaisseaux Plus rarement, elle est hypo-, hyper-, ou à la fois hypo et hyperéchogène Au Doppler, il existe des signaux veineux intratumoraux La tomodensitométrie met en évidence une image arrondie, généralement bien limitée, iso- ou hypodense avant administration de produit de contraste La présence de zones hyperdenses à l'intérieur de la lésion traduit une hémorragie intratumorale L'injection de produit de contraste est suivie d'une opacification rapide et massive de la tumeur, en rapport avec son hypervascularisation L'opacification est fugace ; la lésion redevient rapidement iso-

ou hypodense En IRM, l'adénome est généralement iso-intense, mais l'examen peut mettre en évidence la présence de nécrose, d'hémorragie ou de graisse, évocateurs du diagnostic Elle permet difficilement de différencier l'adénome du CHC

La biopsie de la lésion comporte un risque hémorragique et permet rarement de conclure formellement L'adénome justifiant une résection chirurgicale, le diagnostic sera finalement établi lors de l'examen histologique de la pièce de résection opératoire

1.4 Hyperplasie nodulaire focale

L'hyperplasie nodulaire focale est 10 fois plus fréquente que l'adénome Elle est constatée principalement chez l'adulte avec une nette prédominance féminine Son développement est indépendant des contraceptifs oraux La lésion est généralement unique Plus rarement, il existe 2 ou 3 tumeurs La lésion est grossièrement arrondie Son diamètre est de un à plusieurs centimètres A la coupe, elle est caractéristique par l'existence en son centre d'une étoile fibreuse, d'ó irradient des travées séparant des nodules pseudo-cirrhotiques Contrairement à l'adénome, la tumeur est rarement le siège de remaniements nécrotiques ou hémorragiques Le risque de dysplasie ou de transformation cancéreuse est nul

La tumeur est exclusivement vascularisée par l'artère hépatique Une hypothèse est qu'elle est

la conséquence d'une hypervascularisation localisée du foie, induite par la présence d'une branche artérielle particulièrement développée La tumeur serait ainsi une réponse hyperplasique à une augmentation localisée de débit artériel Cette théorie est confortée par la fréquente association de l'hyperplasie nodulaire focale à d'autres anomalies vasculaires, comme des l'hémangiomes hépatiques

L'hyperplasie nodulaire focale est généralement asymptomatique et de découverte fortuite En cas de tumeur volumineuse, des douleurs sont possibles L'examen clinique est habituellement normal, mais peut mettre en évidence un gros foie ou une masse hépatique Les tests biologiques sont généralement normaux Une augmentation isolée de la gGT est possible

A l'échographie, la tumeur est arrondie, bien limitée, iso-, hypo- ou hyperéchogène; elle est généralement homogène A la différence de l'adénome, l'examen en écho-Doppler met en évidence dans la tumeur des signaux artériels; ces signaux prédominent au centre de la lésion

La tomodensitométrie montre une tumeur légèrement hypodense, avec parfois une zone très hypodense centrale, correspondant à l'artère nourricière Après administration de produit de contraste, l'opacification de la tumeur est précoce et massive et la persistance de la zone hypodense centrale est très caractéristique En IRM, l'hyperplasie nodulaire focale apparaỵt iso- ou hypo-intense en T1 et discrètement hyperintense avec un élément central très hyperintense en T2 Après injection d'un produit de contraste paramagnétique, on observe une captation importante au temps artériel, sauf au niveau de l'élément central Lorsque ces signes sont présents, le diagnostic peut être porté avec une quasi certitude et le recours à un examen

histologique est inutile Lorsque le diagnostic est incertain, un examen histologique est indispensable Certains proposent une biopsie transpariétale Ce geste peut être à l'origine de complications et il est préférable de procéder à une biopsie chirurgicale obtenue au cours d'une laparatomie ou d'une coelioscopie Grâce à l'examen histologique extemporané, l'intervention peut se limiter à la biopsie s'il s'agit d'une hyperplasie nodulaire focale ou conduire à l'exérèse de la lésion en cas d'adénome hépatocellulaire, de cancer ou de doute sur

la nature de la tumeur

1.5 Adénome/Cystadénome biliaire

L'adénome biliaire est une tumeur rare, qui dépasse rarement 3 cm La prolifération est faite

de petits canaux biliaires à épithélium cubique et d'un stroma souvent abondant Elle est découverte fortuitement à l'occasion d'une intervention chirurgicale ou d'une autopsie

Le cystadénome biliaire est une tumeur également très rare, préférentiellement observée chez

la femme après 40 ans La lésion, généralement volumineuse (10 à 20 cm de diamètre), est faite d'une cavité kystique cloisonnée, bordée par un épithélium cubo-cylindrique formant des protrusions Les cavités contiennent un liquide mucineux et ne communiquent pas avec les voies biliaires La tumeur peut étre découverte de façon fortuite ou à l'occasion d'une gêne ou

de douleurs En échographie, en tomodensitométrie ou en IRM, l'aspect liquidien de la tumeur, les cloisons et les protrusions pariétales sont assez caractéristiques Un kyste biliaire simple peut être facilement éliminé En revanche, un kyste hydatique ou une métastase d'aspect kystique (d'origine endocrine ou ovarienne) peuvent être difficiles à différencier La

ponction ramène un liquide mucineux Le traitement est l'exérèse de la tumeur

2 Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) (tableau 4)

Le CHC est un des cancers les plus fréquents (8e rang dans le monde) Son incidence est variable d'une région à l'autre : il existe des région à haut risque (Asie du Sud-Est, Chine, certaines régions d'Afrique sub-Saharienne) (incidence de 20 à 100/100000/an), à risque intermédiaire (Italie, Espagne, Argentine)(8 à 12/100000/an) et à faible risque (Europe du Nord, USA) (2 à 4/100000/an) L'incidence est plus élevée chez les hommes (x 4 à 9), augmente avec l'age, avec une fréquence maximale variable selon la région (40 ans en Afrique, 50 ans en Asie et 60 ans en Europe)

La cirrhose, qu'elle qu'en soit l'étiologie, est un facteur de risque majeur de CHC : plus de 80

% des CHC surviennent sur un foie cirrhotique Chez les patients atteints de cirrhose, l'incidence du CHC est de 3 à 5% par an

Les autres facteurs étiologiques potentiels sont : 1) des carcinogènes chimiques (alcool: le CHC complique 5 à 20 % des cirrhoses alcooliques; aflatoxine Bl, toxine alimentaire dans certaines régions de Chine ou d'Afrique, responsable d'une mutation précoce particulière de la protéine P53 ; peut-être les nitrosamines et le tabac) ; 2) des facteurs hormonaux : stérọdes anabolisants et oestrogènes ; 3) des maladies métaboliques génétiques (déficit en a1AT, tyrosinémie, hémochromatose - surtout si age >55, AgHBs + ou alcool, porphyrie cutanée, maladie de Wilson) ; et 4) des prédisposition génétiques potentielles actuellement non caractérisées

Les virus hépatotropes B et C pourraient intervenir en jouant un rơle direct (via l'intégration et/ou l'expression de protéines transactivatrices) ou indirect (via la constitution de la cirrhose) Cependant, ces virus agissent probablement en association avec les autres cofacteurs environnementaux

2.1 Lésions prénéoplasiques au cours des cirrhoses

Certaines lésions pouvant survenir au cours des cirrhoses sont considérées comme prénéoplasiques: 1) les dysplasies (à grandes et à petites cellules), présentes dans 24 % des cirrhoses (jusqu'à 53 % si AgHBs +); 2) les foyers hyposidérifères dans les foies d'hémochromatose et 3) les macronodules de régénération (MNR)(0,8 à 2 cm)(15 à 25 % des cirrhoses) Les MNR ordinaires peuvent évoluer vers des MNR atypiques (présence d'atypies cellulaires, de foyers de dysplasie et augmentation de la prolifération cellulaire) ; 70 % des MNR atypiques vont progresser vers un CHC bien différencié en 12 à 14 mois environ ; 3 ans après résection d'un MNR, il existe une récidive tumorale dans le foie cirrhotique restant dans

100 % des cas s'il s'agissait d'un MNR avec présence de foyers néoplasiques, dans 36 % s'il s'agissait de MNR atypiques sans foyer de CHC et 0 % des cas s'il s'agissait d'un MNR ordinaire

2.2 Dépistage du CHC au cours des circhoses (tableau 2)

L'alpha-foetoprotéine (AFP) est augmentée (> 10 ou 20 ng/ml) lors des hépatites aiguë, chroniques ou des cirrhoses (15-60 %) L'élévation de l'AFP, concomitante de celle des transaminases est dans ces cas le reflet de la destruction et de la régénération hépatocytaire Les patients atteints d'hépatite chronique ou de cirrhose avec AFP élevée ont une survie diminuée par rapport aux patients avec AFP normale Le développement d'un CHC est aussi plus fréquent chez ces malades, surtout s'il existe une concentration croissante de l'AFP

La concentration d'AFP est corrélée à la taille de la tumeur et à son degré de différenciation : l'AFP est négative dans 15 % des tumeurs de >5 cm, 27 % de celles de 3-5 cm et 40 % de celles < 2 cm Pour des tumeurs de > 3 cm, la sensibilité et la spécificité sont respectivement

de 80 % et 50 % si AFP > 20 ng et 50 % et 100 % si AFP >200 ng/ml Cette sensibilité diminue à 35-65 % (AFP > 20) et 10-25 % (AFP > 200) pour des petites tumeurs < 3 cm

Le dépistage du CHC chez les patients atteints de cirrhose repose actuellement sur la mesure

de l'AFP et l'échographie La fréquence avec laquelle sont effectués les examens varie en fonction des études mais reste en moyenne basée sur une période de 6 mois (3 à 12 mois) Cette périodicité représente le délai moyen nécessaire pour que la taille d'un petit CHC passe

de 1 à 3 cm (3 à 6 mois), et doit être modulée par l'incidence du CHC et le cỏt de ce dépistage en fonction des pays concernés

Les résultats de cette stratégie sont divergents, probablement en raison des différents protocoles utilisés et des populations étudiées Dans les études occidentales (avec un dépistage /6-12 mois), 20 à 30 % seulement des lésions étaient uniques et <3 cm au moment

du dépistage Le nombre de malades ayant effectivement bénéficié d'un traitement curatif chirurgical était de l'ordre de 10 % des CHC dépistés, essentiellement en raison de l'âge des patients, de la sévérité de l'atteinte hépatique sous-jacente ou de la présence d'autre atteinte viscérale

Lorsque le traitement chirurgical ou par alcoolisation était possible, les résultats, relativement comparables pour les deux traitements, restaient décevants : en moyenne 30 à 40 % de survie

et 60-80 % de récidive à 5 ans Les facteurs prédictifs de survie à 5 ans aprés une première hépatectomie étaient : 1) le délai avant l'apparition de la récidive ; 2) le type de récidive (nodulaire, multifocale ou extrahépatique: 30 % vs 20 % vs 0 %); 3) le traitement entrepris aprés la récidive (2e hépatectomie : 70 % de survie, chimioembolisation : 20 % de survie, alcoolisation ou abstention : 0 % de survie) Le seul traitement dont les résultats semblent actuellement encourageants est la transplantation hépatique proposée pour de petites tumeurs

en nombre limité (tumeur <5 cm ou moins de 3 tumeurs de <de 3 cm) Lorsque ces indications sont respectées, le taux de survie peut atteindre 85 % à 5 ans

En résumé, le dépistage du CHC, tel qu'il est pratiqué, le plus souvent / 6 mois, n'améliore pas significativement le pronostic de ces malades, sauf si une transplantation hépatique peut être proposée, dans des indications extrêmement précises Les causes d'echec sont en effet en rapport avec le stade avancé de la maladie hépatique sous-jacente et le risque trés élevé de récidive aprés traitement d'une lésion même unifocale en raison du caractère multifocal du processus carcinomateux dans un foie cirrhotique

2.3 Traitement précoce des lésions prénéoplasiques

Il n'existe pas actuellement de critère biologique (AFP) ou morphologique (echo, scanner ou IRM) spécifique permettant de différencier un MNR ordinaire d'un MNR atypique (ou contenant un foyer de CHC) Ces examens peuvent cependant faire proposer un traitement aggressif (résection ou alcoolisation) devant une augmentation progressive de volume d'un MNR, très évocatrice de son caractère atypique ou déjà transformé, surtout si sa taille dépasse

15 mm

Cependant, la résection hépatique segmentaire d'MNR atypique n'élimine pas le risque de récidive tumorale dans un autre secteur du foie : 35 % à 100 % à 3 ans (respectivement en l'absence ou en présence de microfoyers de CHC au sein du MNR) De même, l'alcoolisation

de MNR suspects, qui permet d'obtenir la nécrose complète de la lésion et l'absence de récidive locale à 24 mois, n'empêche pas l'apparition de nouveaux foyers de CHC dans d'autres territoires hépatiques dans environ 25 % des cas

2.4 Traitement préventif au stade de cirrhose

Le traitement de lésions prénéoplasiques comme les MNR est probablement encore trop tardif

et ne prévient pas l'apparition, 2 ou 3 ans plus tard, de nouveau foyers carcinomateux uni ou multifocaux Ces données suggèrent donc qu'il faut traiter la maladie hépatique à son stade le plus précoce, c'est à dire de cirrhose

De nouvelles approches thérapeutiques prophylactiques doivent être envisagées Elles pourraient reposer sur l'inhibition des mécanismes potentiellement impliqués dans la carcinogénèse hépatique, en utilisant par exemple des agents thérapeutiques ayant un effet antiviral (diminuant le cycle nécrose/régénération et prolifération, ainsi que l'inflammation chronique génératrice de radicaux libres), un effet antiprolifératif, un effet sur la différenciation cellulaire ou un effet antiangiogénique Parmi les molécules potentiellement intéressantes, des résultats prometteurs ont été obtenus avec l'interféron (qui possède des propriétés antiprolifératives, antivirales et antiangiogéniques), un dérivé de l'acide rétinọque, l'acide polyprénọque et, plus récemment, un traitemenl adjuvant par du lipiodol marqué à l'iode 131

Les interférons ont une activité antivirale directe, en particulier en induisant certaines protéines spécifiques (MxA, Protéine Kinase p68, oligoadénylate-synthétase), mais il peuvent aussi moduler le système immunitaire ou agir sur la prolifération et la différentiation cellulaire L'interféron alpha est actuellement le traitement de choix des hépatites virales chroniques B et C Ce traitement semble réduire l'incidence du CHC chez les patients avec cirrhose virale C L'effet préventif observé est probablement multifactoriel (antiviral, antitumoral, antiprolifératif et probablement antiangiogénique)

Les dérivés naturels ou synthétiques de la vitamine A, les rétinọdes, sont capables d'inhiber la

prolifération et/ou d'induire la différenciation cellulaire ; un effet antitumoral a également été observé au cours de certaines tumeurs humaines : cancers du col utérin, cancer de la peau et leucémies à promyélocytes Un nouveau dérivé synthétique acyclique de l'acide rétinoique dépourvu de la toxicité habituelle de ces composé, l'acide polyprénọque, a retardé l'apparition spontanée du CHC d'environ deux ans dans un modèle murin Le mécanisme moléculaire d'action de l'acide polyprénọque est mal connu, mais pourrait faire intervenir un effet sur la différenciation cellulaire et/ou l'induction d'une apoptose En clinique, ce dérivé a montré un effet préventif sur l'apparition de nouvelles tumeurs après hépatectomie pour CHC (27 % après 12 mois de traitement vs 49 % chez les non traités), et la survie était significativement améliorée (74 % vs 46 %) à 5 ans

Des résultats intéressants ont été obtenu récemment par l'utilisation de lipiodol marqué à l'iode-131 (Lipiocis) en traitement adjuvant aprés résection curative de CHC : L'injection unique dans les 6 semaines qui suivait la résection a réduit l'incidence des récidives (30 % vs

60 % chez les non traités) et amélioré la survie à 3 ans (86 % vs 46 %)

L'inhibition de l'angiogénèse pourraỵt être une autre approche thérapeutique prophylactique : toute tumeur nécessite une néovascularisation pour se développer au delà de quelques mm3 Une surexpression de facteurs angiogéniques (notamment bFGF et VEGF) pourrait apparaỵtre précocement lors de la progression de certains nodules cirrhotiques vers un MNR ou un CHC

et constituer un marqueur de la transformation cellulaire en méme temps qu'une cible potentielle pour un traitement prophylactique Une modification de la vascularisation apparaỵt parallèlement dans les MNR atypiques et les CHC : augmentation progressive de la vascularisation artérielle et diminution de la vascularisation portale, d'abord centrale dans les foyers carcinomateux puis diffuse à l'ensemble du nodule tumoral au cours de sa croissance Une molécule antiangiogénique pourrait avoir un effet inhibiteur sur la croissance de microfoyers tumoraux déjà présents Cependant, il est possible que ces molécules entrainent des lésions des vaisseaux associés à la cirrhose elle-même Il est donc primordial de mieux caractériser les différences phénotypiques entre vaisseaux tumoraux et non tumoraux pour pouvoir développer des agents pharmacologiques plus spécifiques des vaisseaux tumoraux

2.5 Facteurs prédictifs (tableau 3)

Plusieurs études ont cherché à définir des facteurs prédictifs du CHC au cours des cirrhoses pour en améliorer le dépistage et définir des population à trés haut risque d'évolution vers le CHC à moyen terme (2-4 ans) Ces différentes études ont retrouvé comme facteurs essentiels : l'âge > 50 ans, le taux initial d'AFP >15 ng/ml, des signes d'insuffisance hépatocellulaire ou d'HTP (volumineuses VO), le sexe masculin et une infection par le VHC L'existence d'une dysplasie hépatocytaire serait aussi, pour certains, un facteur prédictif majeur indépendant L'identification, par exemple à l'aide d'un score* prédictif utilisant ces critères, d'une population de patients cirrhotiques à très haut risque de CHC permettrait de réserver la stratégie de dépistage à intervalles rapprochés (/ 3 mois, par exemple) uniquement à cette population (pour en réduire le cỏt), et de lui proposer un traitement prophylactique systématique (par une molécule pharmacologique) et à discuter, en cas d'échec (apparition et/ou progression d'un MNR, par exemple), une transplantation hépatique "prophylactique" Une approche similaire (traitement prophylactique pharmacologique puis eventuellement TH) pourrait être aussi discutée aprés une résection hépatique partielle pour un petit CHC

2.6 Traitement du CHC (tableau 5)

Comme dans la plupart des cancers, la résection reste le meilleur traitement du CHC en terme

de survie Au moins 80 % des CHC se développent chez des malades ayant une maladie chronique du foie, ce qui augmente le risque opératoire par rapport aux sujets à foie normal L'amélioration des techniques chirurgicales, l'utilisation de médicaments diminuant l'hémorragie per-opératoire, et la meilleure prise en charge péri-opératoire, ont diminué la mortalité de la résection hépatique chez les malades ayant une maladie chronique du foie à moins de 5 % La transplantation hépatique offre également une bonne chance de guérison chez les malades ayant une petite tumeur non invasive

La survie à 5 ans après hépatectomie avoisine 40 % Les décès tardifs sont principalement liés

à une récidive tumorale ou à des complications de la cirrhose (30 % des patients) La survie est significativement plus mauvaise chez les patients ayant un score préopératoire de Pugh au-dessus de 6

Le risque de récidive à 5 ans est de l'ordre de 75 % Les récidives surviennent principalement dans le foie (85 %) Peu de récidives sont localisées près de la tranche de section hépatique (résection tumorale incomplète ou marge de parenchyme trop étroite) La plupart des récidives surviennent à distance du site opératoire Elles sont uniques chez à peu près deux tiers des malades et multiples chez un tiers Elles peuvent être dûes à la présence de foyers cancéreux occultes ou à l'évolution de MNR dans le parenchyme hépatique restant La récidive peut aussi être la conséquence de la poursuite du processus oncogénique dans le parenchyme hépatique résiduel Chez près de 10 % des malades, la récidive survient à la fois dans le foie et dans des sites non hépatiques tels que les poumons, les os, le cerveau, ou la peau

A côté d'une marge parenchymateuse trop étroite, certains facteurs biologiques et morphologiques sont associés à un risque élevé de récidives après résection : le nombre de nodules (plus qu'un), leur taille (plus que 3 ou 5 cm), l'absence de capsule autour de la tumeur, l'envahissement de la capsule par des îlots tumoraux, la présence de nodules satellites à proximité de la tumeur, et l'envabissement des petites branches portales distales par des emboles tumoraux Une concentration élevée d'alphafoetoprotéine sérique, au-dessus de 500 ng/ml, est aussi un indicateur de récidive Il n'y a pas de certitude que la présence de cellules circulantes, en particulier pendant l'acte chirurgical, soit associée avec un pronostic plus mauvais

Le candidat idéal pour la résection hépatique serait donc un malade avec une bonne fonction