Discussion d'un éventuel traitement : traitements anti-viraux en cas d'hépatite chronique active liée à un des virus de l'hépatite, B, D ou C, avec multiplication virale persistante ; t
Trang 1modérément perturbés dans les formes communes ; dans les formes avec insuffisance hépatocellulaire grave, des taux inférieurs à 10
pour cent sont habituels L'albumine est normale ou légèrement abaissée Les
gammaglobulines ou les immunoglobulines IgG et IgM sont normales ou modérément
augmentées
Une leucopénie avec neutropénie est parfois observée Assez fréquemment le fer sérique est
élevé ; cette hypersidérémie est attribuée à la nécrose des hépatocytes qui libèrent dans le
plasma le fer qu'ils contiennent
On voit en tout cas que l'hépatite virale aiguë habituelle n'est jamais une indication à biopsie
hépatique
6 TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE
6.1.1 Généralités
— Il n'y a pas de traitement des hépatites virales aiguës
— Le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas nécessaires
— A éviter :
- Traitement par corticọdes : il est formellement contre-indiqué car il risque de
favoriser le passage à la chronicité d'une infection virale B
- Alcool : arrêt pendant environ 3 à 6 mois
- Oestroprogestatifs : arrêt généralement conseillé pendant 3 à 6 mois
6.1.2 Il est actuellement bien montré pour les hépatites B et C que lorsque
l'hypertransaminasémie ou les marqueurs de multiplication virale persistent 3 mois après le
contage, le pourcentage de passage à la chronicité de l'infection est de l'ordre de 100 % Ceci
justifie, au moins pour le virus de l'hépatite C dont le risque d'évolution vers la chronicité est
de l'ordre de 50 à 80 %, des essais de traitement dès la phase aiguë par Interféron-α afin
d'éviter l'évolution vers la chronicité Il est aujourd'hui établi que ce risque diminue à 30 % en
cas de traitement précoce
6.2.1 Hépatite A
Du fait de la contamination entérale des mesures d'hygiène sont nécessaires L'injection
d'immunoglobulines (gammaglobulines standards ou enrichies en anti-VHA) ne se discute
que rarement et bien sûr chez des sujets séro-négatifs
Un vaccin efficace et bien toléré contre l'hépatite A a été mis sur le marché en 1992-93 En
France il est aujourd'hui à réserver presque exclusivement aux sujets séro-négatifs faisant de
fréquent séjours en régions endémiques La vaccination complète (2 injections à un mois
d'intervalle + un rappel à un an) revient à quelques 500-600 F non remboursables par la
Sécurité Sociale
Trang 26.2.2 Hépatite B
Au stade d'hépatite aiguë la nécessité de la protection de l'entourage est discutée (faible infectiosité du sérum au moment ó les symptơmes apparaissent, la période de contagiosité étant déjà passée à ce stade) Cependant il parait raisonnable de demander chez le partenaire une recherche d'anti-HBs et anti-HBc En cas de résultat négatif la prévention est assurée par une injection d'immunoglobulines spécifiques anti HBs associée à une première dose de vaccin contre l'hépatite B (3 injections à 1 mois d'intervalle avec une dose de rappel 1 an après)
Au stade de portage chronique du virus B cette prévention doit être systématique et concerne également les enfants
En cas de piqûre accidentelle avec une aiguille souillée la dose d'immunoglobulines spécifiques doit être injectée dans les 48 heures (1 ampoule de 5 ml pour un adulte)
Par ailleurs, la vaccination contre le virus de l'hépatite B doit être systématiquement recommandée dans les cas suivants :
— Personnel de santé
— Entourage du porteur chronique du virus
— Sujets polytransfusés
— Enfants nés de mère infectée
La vaccination n'est pas contre-indiquée chez le nouveau-né et la femme enceinte Le prix de chaque injection est d'environ 160 F, remboursés à 70 % par la Sécurité Sociale
6.2.3 Hépatite C
La majorité des hépatites C observées en France était post-transfusionnelles La détection systématique et légale maintenant du VHC chez tout donneur de sang et à chaque don semble d'ores et déjà porter ses fruits En effet, le risque d'hépatite post-transfusionnelle liée au virus
de l'hépatite C est actuellement proche de zéro (1 p 700 000 culots globulaires transfusés) Au contraire, persiste une transmission liée à l'usage de drogues L'identification d'une hépatite aiguë C justifie l'administration d'un traitement antiviral précoce qui permet une fréquence élevée de guérison et évite le risque d'infection chronique chez 70 % des sujets infectés
7 HEPATITES DUES AUX VIRUS DU GROUPE HERPES
Les infections dues à certains virus du groupe herpès, en particulier le virus EB (mononucléose infectieuse), le cytomégalovirus et le virus de l'herpès, s'accompagnent avec une fréquence variable d'atteinte hépatique
Au cours de la mononucléose infectieuse, l'atteinte hépatique est constante, mais généralement latente cliniquement Histologiquement il s'agit d'une infiltration du foie, principalement des espaces portes, par des cellules mononucléées ; l'atteinte des hépatocytes est absente ou discrète Les phosphatases alcalines sont souvent modérément augmentées ; mais parfois elles sont très élevées, même en l'absence d'ictère Les transaminases sont normales ou modérément augmentées
Dans quelques rares cas, il peut se développer un ictère Dans quelques cas exceptionnels, concernant en général des malades atteints d'un déficit immunitaire, la mononucléose infectieuse peut entraỵner une nécrose hépatique étendue
Le diagnostic repose sur le contexte clinique, les anomalies hématologiques et la positivité
Trang 3des tests de la mononucléose infectieuse
Au cours des infections à cytomégalovirus du nouveau-né, l'hépatomégalie et l'ictère sont habituels Dans l'enfance, l'infection entraîne souvent une hépatomégalie, une perturbation des tests hépatiques, mais assez rarement un ictère franc Chez l'adulte, l'infection à cytomégalovirus peut s'observer après transfusion sanguine (la contamination est dûe au virus contenu dans le sang) et chez les malades ayant un déficit immunitaire (il semble s'agir alors d'une réactivation d'un virus latent) ; la maladie se traduit par une hépatomégalie et un ictère ; histologiquement, il existe des foyers de nécrose ; parfois des cellules contenant des inclusions virales sont observées dans le foie Le diagnostic repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et sur l'augmentation des anticorps à deux prélèvements successifs
Au cours des infections herpétiques disséminées, l'atteinte hépatique est fréquente, sinon constante Histologiquement, elle se traduit par des foyers de nécrose Cliniquement, le foie est augmenté de volume ; un ictère peut apparaître Ces formes disséminées surviennent principalement chez le nouveau-né ; plus rarement chez l'adulte, surtout lorsqu'il existe un déficit immunitaire Le diagnostic repose sur les autres signes cliniques, en particulier l'existence d'une éruption vésiculeuse, sur la présence d'inclusions nucléaires dans les hépatocytes, sur la mise en évidence du virus dans le sang et enfin sur l'augmentation des anticorps à deux prélèvements successifs
Trang 4HÉPATITES CHRONIQUES
Stanislas Pol, Hélène Fontaine, Anạs Vallet-Pichard
Unité d'Hépatologie, Hơpital Necker, Paris
Objectifs (question 83 du programme officiel)
• Diagnostiquer une hépatite virale
• Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient
Points importants
• Le terme " Hépatite Chronique " désigne un groupe de maladies, d'évolution chronique, associant une nécrose des hépatocytes et un infiltrat inflammatoire Les hépatites chroniques ont différentes étiologies et leur présentation clinique et biologique ainsi que leur réponse au traitement diffèrent considérablement
• Le diagnostic d'hépatite chronique peut être porté, d'une manière générale, devant des lésions hépatiques parenchymateuses associant nécrose, inflammation et fibrose présentes depuis un délai théorique (et discutable !) d'au moins 6 mois
• Deux grandes formes d'hépatite chronique peuvent être distinguées :
1 Hépatite chronique dite persistante : elle est le plus souvent d'évolution bénigne, ne
nécessitant pas toujours de traitement ; sa surveillance est indispensable car on ne peut jamais exclure complètement le passage ultérieur à une forme active
2 Hépatite chronique active : le risque d'évolution vers des lésions de cirrhose est élevé
et doit faire discuter un traitement qui varie selon l'étiologie
• Le diagnostic d'hépatite chronique comprend donc plusieurs temps :
1 Estimation de la sévérité des lésions : elle ne pourra être affirmée que par l'examen
histologique du foie qui est nécessaire au diagnostic
2 Enquête étiologique afin de rechercher les 3 grandes causes des hépatites : virales :
virus de l'hépatite B, D (ou delta) et C, médicamenteuses et autoimmunes"
3 Discussion d'un éventuel traitement : traitements anti-viraux en cas d'hépatite
chronique active liée à un des virus de l'hépatite, B, D ou C, avec multiplication virale persistante ; traitement immuno-suppresseur (associant corticọdes et azathioprine) en cas d'hépatite chronique active autoimmune
4 Prévention de la dissémination, au conjoint et à l'entourage, quand il s'agit d'une
infection chronique virale
5 Dépistage systématique, là encore lorsqu'il s'agit d'un virus hépatitique, d'une
infection VIH associée Cette recherche sera répétée environ tous les six mois chez les sujets qui demeureraient à risque
Trang 51 ÉPIDÉMIOLOGIE ET CLINIQUE
1.1.1 Histoire naturelle de l'infection virale B
Le risque principal de l'infection virale B, en dehors des hépatites fulminantes (qui représentent moins de 1% des cas) est celui du portage chronique de l'antigène HBs Il survient chez 5 à 10 % des adultes immunocompétents, jusqu'à 80 % des enfants infectés tơt dans la vie, 40 à 60 % des hémodialysés, 100 % des transplantés et 20 à 40 % des sujets infectés par le VIH Le portage chronique est dans 1/3 des cas un portage dit sain caractérisé par l'absence d'hépatopathie et de multiplication virale ; dans 2/3 des cas une hépatite chronique est observée, associée à une multiplication virale persistante Le risque en est l'évolution vers la cirrhose dans 20 à 30 % des cas, exposant elle-même à un risque de développement de carcinome hépatocellulaire, avec une incidence annuelle de 3 % Ce risque est lié non seulement à la cirrhose elle-même mais aussi à des effets directs du VHB (intégration à l'origine de mécanismes de mutagénèse insertionnelle, transactivation de gènes cellulaires par les protéines virales X et préS2 S)
L'évolution naturelle de l'infection chronique par le VHB peut être schématiquement représentée en 3 phases La première phase, de durée variable (quelques mois à plusieurs années), est marquée par une multiplication active du virus dont les marqueurs sont l'ADN du VHB et l'antigène HBe dans le sérum et la présence de l'antigène HBc dans le noyau des hépatocytes La deuxième phase est marquée par l'arrêt progressif et spontané de la multiplication virale qui est parfois associé à une accentuation de la nécrose hépatocytaire avec élévation transitoire des transaminases, vraisemblablement due à la réponse immunitaire cytotoxique L'arrêt spontané de la multiplication virale cọncide souvent dans le temps avec l'apparition de la cirrhose Les chances d'arrêt spontané de la multiplication virale au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B sont de l'ordre de 5 à 10 % par an Au cours d'une troisième phase, le sujet est toujours porteur chronique du virus (antigène HBs positif) mais les signes de multiplication virale ont disparu et les anticorps anti-HBe sont présents Les risques sont alors l'aggravation possible de la cirrhose et l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire
1.1.2 Histoire naturelle de l'infection D ou delta
Le virus de l'hépatite delta est un virus défectif dépendant pour son organisation et sa multiplication de la présence du virus de l'hépatite B On ne le cherchera donc que chez des patients AgHBs positif Il est à l'origine de deux types d'hépatite épidémiologiquement et évolutivement différentes :
1) en cas de coinfection (rencontre simultanée entre le VHB et le VHD), l'évolution se fait le plus souvent vers une hépatite aiguë, résolutive) s'il ne provoque une hépatite fulminante (5 % des cas)
2) en cas de surinfection (rencontre avec le VHD chez un porteur chronique du VHB) l'évolution se fait dans plus de 90 % des cas vers une hépatite chronique considérée comme plus sévère que l'hépatite chronique B seule, avec des risques identiques de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire
1.1.3 Histoire naturelle de l'infection virale C
L'histoire naturelle de l'infection virale C est superposable à celle de l'infection virale B
Trang 6Cependant 4 différences seront soulignées :
1) le risque d'hépatite fulminante est presque nul ;
2) la réalité du portage sain est discutée, mais environ 10 % des patients ayant une multiplication virale détectable ont un foie histologiquement normal ou des lésions minimes ;
3) le risque de passage à la chronicité est de l'ordre de 50 à 80 % (et sans doute plus élevé dans les populations immunodéprimées) ;
4) l'apparition d'une cirrhose survient dans environ 20 % des cas avec son propre risque de carcinome hépatocellulaire ;
5) il n'y a pas d'extinction spontanée de la multiplication du VHC dans le temps
Une liste indicative des médicaments susceptibles d'induire l'apparition d'hépatite chronique est donnée sur le tableau 1
Il s'agit d'hépatite chronique active survenant surtout chez des femmes et associée à des
"marqueurs" d'autoimmunité : incidence élevée d'autoanticorps, association à des maladies autoimmunes, fréquence élevée des antigènes d'histo-compatibilité HLA B8 et DR qui sont des marqueurs génétiques fréquemment associés à une maladie autoimmune
Plusieurs autoanticorps ont été identifiés :
1) anticorps anti muscle lisse (qui sont les plus couramment utilisés pour le diagnostic), définissant les hépatites auto-immunes de type I
2) anticorps anti "L.K.M." dirigés contre les microsomes d'hépatocytes et de rein (LKM : Liver Kidney Microsomes)
Ces anti LKM peuvent être divisés en 3 classes (anti LKM, 1, 2 et 3)
Les anti LKM1 sont associés à une forme particulière d'hépatite autoimmune de l'enfant et définissent les hépatites autoimmunes de type II Elles sont très corticosensibles
Chez l'adulte, près de 85 % de ces hépatites autoimmunes de type II sont associées à une infection par le virus de l'hépatite C avec anticorps antiVHC et multiplication virale C Dans
ce cas, il est possible que l'infection virale ait déclenché une réaction autoimmune manifestée par la présence des anticorps anti-LKM1 Ce type d'hépatites autoimmunes pose de façon délicate le problème du traitement : Interféron ? ou corticọdes ?
Les anti LKM1doivent être distingués des anti LKM2 (associés à une hépatite médicamenteuse déclenchée par l'acide tiénilique) et des anti LKM3 associés à une hépatite delta
2 CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE
Elle est possible si la biopsie hépatique n'est pas contre-indiquée et ramène un échantillon suffisamment grand Les éléments histologiques suivants sont recherchés : a) nécrose des hépatocytes ; b) infiltrat inflammatoire dans les espaces portes et/ou dans les lobules hépatocytaires ; c) importance de la fibrose et sa topographie (limitée aux espaces portes ou extensive dans les lobules hépatiques modifiant alors l'architecture du foie)
Trang 7Tableau 1 MÉDICAMENTS AYANT ÉTÉ ACCUSÉS DE POUVOIR CRÉER DES
HÉPATITES CHRONIQUES ACTIVES
(Le point d'interrogation entre parenthèses signifie que la certitude de leur responsabilité n'est
pas établie)
DÉNOMINATIONS COMMUNES PRINCIPAUX NOMS DES SPÉCIALITÉS FRANCAISES
Acide acétylsalicylique* Aspirine
Amiodarone** Cordarone
Clométacine Dupéran Isoniazide* Rimifon Nitrofurantọne Furadọne Papavérine Paracétamol* Doliprane Perhexiline*** Pexid
* Cas semblant bien documentés mais extrêmement rares et seulement après doses très fortes
et prolongées
** Histologie particulière avec inclusions cytoplasmiques type phospholipidose et corps de
Mallory possibles
*** L'histologie peut être strictement celle d'une hépatite alcoolique
L'architecture lobulaire est conservée, on trouve un infiltrat inflammatoire fait de cellules
mononucléées dans les espaces portes qui n'envahit pas le lobule hépatique Les signes de
nécrose hépatocytaires sont rares La fibrose est limitée aux espaces portes On préfère
actuellement parler d'hépatites chroniques d'activité minime ou modérée plutơt que d'hépatites
chroniques persistantes
L'infiltrat inflammatoire est plus important et surtout s'étend dans le lobule hépatique,
rongeant ainsi la lame bordante ; cet infiltrat s'associe à des lésions de nécrose hépatocytaire
Le terme de "piece-meal necrosis" désigne la nécrose d'hépatocytes situés à proximité de
zones de fibrose (soit dans les espaces portes, soit dans les lobules) et entourés de cellules
mononucléées Cette lésion pourrait refléter la lyse des cellules secondaires à des mécanismes
immunologiques
Il est important d'analyser en particulier la lame bordante hépatocytaire qui est constituée par
la rangée d'hépatocytes situés à la jonction entre le lobule hépatique et l'espace porte : la
disparition de cette lame bordante reflète le caractère extensif de l'infiltrat inflammatoire et de
la fibrose L'infiltrat inflammatoire et la nécrose sont associés à une fibrose qui a débordé les
Trang 8espaces portes et s'étend elle aussi dans les lobules
Dans les formes sévères d'hépatites chroniques actives la nécrose et la fibrose forment un
"pont" entre différents espaces portes et/ou entre des espaces portes et les veines centrolobulaires
Le risque évolutif des hépatites chroniques actives est la constitution d'une cirrhose du foie qui peut être d'emblée mise en évidence lors du premier bilan d'une hépatite chronique active
En fait, la distinction hépatite chronique persistante et hépatite chronique active est artificielle car il existe des formes de passge de l’une à l’autre selon l’activité de l’hépatopathie, sa persistance et l’efficacité des mécanismes de fibrolyse contre-balançant les mécanismes de fibrogénèse A cette classique distinction, on préfère aujourd’hui les scores histologiques semi-quantitatifs Ces scores (score de Knodell ou score Métavir) permettent l'évaluation de la sévérité de l'hépatopathie (activité nécrotico-inflammatoire et extension de la fibrose) Ils ont
un intérêt indiscutable pour l’ information et le suivi des patients A côté de ces scores histologiques, des tests non invasif de fibrose sont développés permettant chez environ deux tiers des patients dans le cadre des hépatites virales d’éviter la biopsie hépatique
3 ÉVOLUTION ET NOTION D' "ACTIVITÉ" DE LA MALADIE
Quelle que soit l'étiologie il est important de comprendre que le pronostic final de la maladie est lié plus à la persistance ou à l'arrêt de l'activité de l'hépatite qu'à l'importance de la seule fibrose hépatique : des lésions de cirrhose peuvent être mises en évidence par exemple dans le foie d'un malade en rémission clinique et biologique ; inversement la persistance d'une nécrose hépatocytaire associée à un infiltrat inflammatoire est un signe de pronostic défavorable L'activité sera appréciée sur l'intensité des signes cliniques et biologiques sur l'examen histologique du foie
On voit donc la place essentielle qui revient, en cas d'hépatite chronique (et à la différence des hépatites aiguës virales banales) à la biopsie hépatique Les principales contre-indications de celle-ci sont rappelées dans le tableau 2
Dans le cas d'une infection par le virus de l'hépatite B l'évaluation de l'importance et de l'éventuelle persistance de la multiplication du virus est devenue essentielle pour décider des indications thérapeutiques et estimer le pronostic chez les porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, c'est à dire chez les sujets HBsAg positifs On dispose en effet de marqueurs de multiplication du virus et donc d'infectiosité du sérum L'antigène HBe a été pendant longtemps le seul de ces marqueurs de multiplication virale ; actuellement la recherche de l'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum (contenu dans des particules virales infectieuses
de Dane) par les techniques d'hybridation puis d’amplification génomique (PCR) est le meilleur test de multiplication virale On considère que pour des titres d’ADN viral B
>100.000 copies/ml, il existe un risque d’activité histologique et donc une indication à un traitement antiviral
En résumé : la mise en évidence chez un sujet infecté par le virus de l'hépatite B de l'antigène HBe et surtout d’un titre d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum >100.000 copies/ml témoigne de la multiplication virale ; au contraire la mise en évidence de l'anticorps anti-HBe
et et surtout d’un titre d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum <100.000 copies/ml reflète un « portage inactif » du VHB De nombreuses études ont montré que le risque de développer une hépatite chronique active et une cirrhose est lié à la persistance de la multiplication virale
Trang 9Pour le VHD, les marqueurs de la multiplication virale sont la détection de l'ARN du VHD et
de l'IgM antiD dans le sérum et de l'AgD dans le foie Pour le VHC, la multiplication virale
est attestée par la présence de l'ARN du VHC dans le sérum, le foie ou les cellules
mononucléées du sang périphérique
PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS DE LA PONCTION-BIOPSIE
HÉPATIQUE TRANSCUTANÉE
(Noter que certaines de ces contre-indications disparaissent en cas de biopsie dirigée sous
échographie)
ABSOLUES RELATIVES
Absence de matité hépatique
T ROUBLES DE L ' H É MOSTASE * (Quick < 50 % et/outemps
d'Ivy > 10 min ; plaquettes < 100 000/mm3 ; temps de lyse
des euglobulines < 90 min)
ASCITE
A MYLOSE
F OIE CARDIAQUE
C HOLESTASE EXTRA H É PATIQUE avec dilatation des
voies biliaires intra-hépatiques
Emphysème
Tumeur hypervascularisée
* L'existence de troubles de l'hémostase, si la ponction biopsie hépatique est indispensable,
pourra justifier le recours à une biopsie par voie trans-veineuse
4 SYMPTOMATOLOGIE
4.1 FORME DITE "PERSISTANTE"
La maladie est habituellement tout à fait latente et n'est découverte qu'à l'occasion de la
constatation d'une discrète augmentation des transaminases ou de la découverte de l'antigène
HBs ou des anticorps anti VHC lors d'un don du sang ou d'un examen systématique
L'examen clinique ne révèle généralement aucune anomalie
Les tests d'exploration fonctionnelle hépatique sont généralement normaux sauf l'élévation
des transaminases, le plus souvent inférieure à 50 ou 100 UI, et parfois une augmentation
discrète des immunoglobulines (surtout IgG)
Le diagnostic de certitude repose sur la ponction biopsie hépatique
L'évolution spontanée de la maladie est favorable car généralement, les lésions histologiques
persistent indéfiniment, sans s'aggraver Toutefois, dans certains cas, un passage vers une
hépatite chronique active et le développement d'une cirrhose ont été observés et c'est pour cela
que le terme de "persistante" tend à être abandonné
Trang 104.2 FORME "ACTIVE"
Les premières manifestations de l'hépatite chronique active peuvent être l'asthénie, des douleurs de l'hypochondre droit, une poussée ictérique ou des manifestations systémiques qui seront décrites plus loin
A l'examen, le foie peut être augmenté de volume et de consistance ferme ; il est parfois sensible à la palpation
La bilirubine est plus ou moins élevée Les phosphatases sont normales ou modérément élevées Les transaminases sont en général modérément élevées entre 100 et 300 UI ; dans quelques cas elles peuvent atteindre des taux élevés, supérieurs à 500 unités Les gammaglobulines sont élevées ; il existe une augmentation polyclonale des trois principales classes d'immunoglobulines, mais en général, l'augmentation des IgG est relativement plus importante que celle des IgA et des IgM ; chez certains malades, à l'augmentation polyclonale, s'ajoute l'augmentation monoclonale d'une immunoglobuline, généralement une IgG En cas d'hépatite chronique active virale, l'antigène HBs, l'ADN du VHB, l'ARN du VHD ou du VHC sont généralement retrouvés dans le sérum ; en cas d'hépatite chronique autoimmune, les auto-anticorps sont mis en évidence : des anticorps anti-nucléaires dans environ 40 % des cas, des anticorps anti-muscles lisses dans 60 % des cas Le diagnostic de certitude repose sur la ponction-biopsie ; si le fragment est trop exigu pour permettre un diagnostic histologique, il peut être nécessaire de faire une deuxième ponction-biopsie hépatique
Ces manifestations purement hépatiques de l'hépatite chronique active sont souvent précédées
ou accompagnées de manifestations systémiques Les plus fréquentes sont des éruptions cutanées de morphologie variée, des poussées thermiques, des arthralgies et le syndrome de Sjưgren On peut également rencontrer des pleurésies, des infiltrats pulmonaires, une fibrose pulmonaire, diverses atteintes rénales (en particulier, glomérulopathie et acidose tubulaire rénale), des anémies hémolytiques par auto-anticorps, une thyrọdite, une colite ulcéreuse, et des polynévrites Ces manifestations systémiques sont relativement fréquentes en cas d'hépatite chronique autoimmune Elles sont relativement rares en cas d'hépatite chronique active due au virus B, au cours de laquelle on n'observe guère que des arthralgies et des glomérulopathies Une cryoglobulinémie mixte essentielle (rarement symptomatique) peut être observée dans environ 15 % des cas d'hépatite chronique C et une dysthyrọdie dans environ 5 % des cas
L'évolution de l'hépatite chronique active varie considérablement d'un malade à l'autre ; dans l'ensemble, l'hépatite chronique autoimmune est plus sévère que l'hépatite chronique due au virus B L'aggravation se fait soit progressivement, soit par poussées L'aggravation de l'insuffisance hépatocellulaire peut entraỵner une encéphalopathie et finalement la mort Il est habituel qu'il se constitue progressivement une cirrhose : une hypertension portale peu alors
se développer et entraỵner des hémorragies digestives ; la cirrhose peut se compliquer de carcinome hépatocellulaire, surtout en cas d'hépatite chronique active d'origine virale
Dans le cas particulier des hépatites chroniques actives médicamenteuses, l'arrêt de l'administration du médicament responsable entraỵne généralement une amélioration des lésions hépatiques ; cependant, chez certains malades, en particulier en cas d'hépatite chronique active dûe au maléate de perhexiline, les lésions hépatiques peuvent continuer à s'aggraver malgré l'interruption du médicament responsable Ce n'est guère que dans ce dernier cas qu'on pourrait être amené à discuter la corticothérapie
Trang 114.3 FORME CHOLESTATIQUE
Chez certains malades, l'hépatite chronique active entraîne une cholestase marquée, avec ictère plus ou moins intense, prurit et augmentation des phosphatases alcalines Tantôt la cholestase est permanente, dominant le tableau clinique, qui ressemble alors d'assez près à celui d'une cirrhose biliaire primitive Tantôt la cholestase survient par périodes, accompagnant les poussées évolutives de l'hépatite chronique active
Dans un certain nombre de cas, il existe des lésions plus ou moins intenses d'hépatite chronique active, sans aucun signe fonctionnel, en particulier sans asthénie et avec peu ou pas d'anomalies biochimiques, en particulier sans élévation marquée des transaminases Ces formes asymptomatiques sont découvertes soit à l'occasion d'un examen biologique systématique qui révèle une élévation modérée des transaminases, soit chez un porteur apparemment sain chez qui l'antigène HBs peut être détecté à l'occasion d'un don du sang Il semble que ces formes asymptomatiques puissent, en l'absence de tout traitement, être longtemps bien tolérées
Certaines particularités peuvent être remarquées suivant l'étiologie :
♦ Hépatite chronique active virale B :
Souvent un homme de 30 à 50 ans
Manifestations systémiques rares
Antigène HBs présent, Anticorps antinoyaux absents
Risque de transmission sexuelle élevé
Risque de carcinome hépatocellulaire élevé en cas de cirrhose (environ 20-30 %)
♦ Hépatite chronique active virale C :
Homme ou femme
Facteurs de risque principaux : transfusion d'avant 1990, toxicomanie par voie injectable même épisodique et ancienne
Risque de transmission sexuelle très faible mais non nul
Risque de carcinome hépatocellulaire élevé en cas de cirrhose (environ 20-30 %)
♦ Hépatite chronique active autoimmune :
Le plus souvent une femme
Activité élevée
Manifestations systémiques fréquentes
Antigène HBs absent Anticorps antinoyau et/ou anti-muscle lisse (ou anti LKM1) présents à titre élevé
Risque de carcinome hépatocellulaire faible
5 DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Une hépatite chronique active B doit être distinguée d'une hépatite virale aiguë quand la maladie est révélée par une élévation importante des transaminases ; celle-ci peut alors être liée soit à une poussée évolutive de la maladie soit à une surinfection par le virus delta (voir aussi le chapitre hépatites virales aiguës)
Dans certains cas d'hépatite chronique active, C en particulier, la présence d'une cholestase importante fait discuter une maladie des voies biliaires (cirrhose biliaire primitive ou
Trang 12cholangite sclérosante)
Une maladie de Wilson (maladie héréditaire avec surcharge en cuivre et symptoma-tologie hépatique et neurologique) doit être systématiquement recherchée devant un tableau d'hépatite chronique sans signe d'infection virale, la D-Pénicillamine permettant d'arrêter l'évolution de
la maladie
De même une hémochromatose doit être cherchée par principe devant une hépatite chronique sans étiologie apparente
6 PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES
Le rationnel thérapeutique, les indications, les modalités et résultats du traitement de l’infection virale B sont détaillés dans l’annexe « traitements de l’hépatite chronique B » On retiendra que nous avons le choix entre un traitement par Interféron pégylé pour 48 semaines et/ou un traitement prolongé virosuppresseur par analogues nucléosidique (lamivudine) ou nucléotidique (Adéfovir) Ces traitements permettent une virosuppression efficace et bénéfique pour les patients (régression de l’hépatopathie, réduction des risques de complications de la cirrhose) mais qu’ils ne permettent pas de guérison virologique contrairement aux traitements de l’infection virale C
Le but du traitement est l'éradication de l'infection virale Ses indications sont le traitement d'une hépatite chronique delta, histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM anti-delta et de l'ARN du VHD dans le sérum et
de l'Ag delta dans le foie ; ces anomalies coexistent souvent avec une multiplication B faible, voire nulle
Les données ne sont que parcellaires pour le traitement des hépatites D La réponse au traitement est souvent médiocre et les rechutes sont fréquentes C'est l'Interféron-α qui est utilisé ; la posologie généralement conseillée est de 9 MU 3 fois par semaine pour 48 semaines Avec ce type de traitement, la moitié des patients normalisent leurs transaminases
et négativent leur virémie D avec une amélioration histologique ; après l'arrêt du traitement, la moitié des patients traités avec ce régime garde des transaminases normales mais la virémie réapparaît le plus souvent ; le traitement de l'hépatite delta apparaît donc relativement décevant Cependant, la gravité potentielle de l'hépatite D amène à la retenir comme indication à traitement, d'autant que les résultats histologiques à long terme suggèrent un bénéfice histologique notable chez les patients ayant reçu un traitement renforcé Aujourd’hui, l’interféron pégylé est utilisé avec des résultats encore préliminaires, mais, semble-t-il, supérieurs à ceux de l’interféron standard
Le rationnel thérapeutique, les indications, les modalités et résultats du traitement de l’infection virale C sont détaillés dans l’annexe « traitements de l’hépatite C » On retiendra que le traitement associe l’Interféron pégylé et la ribavirine pour des durées de 24 ou 48 semaines selon les génotypes Ces traitements permettent une guérison virologique dans environ 50% des cas avec une guérison progressive des lésions histologiques hépatiques autorisée par les capacités de régénération hépatique et de remodelage de la fibrose
La Ribavirine en monothérapie est peu efficace dans le traitement de l'hépatite chronique C et
Trang 13pourra être proposée aux patients ayant des contre-indications à l'utilisation de l'Interféron telles que les dysthyrọdies sévères, les maladies auto-immunes associées, des contre-indications hématologiques, des cryoglobulinémies mixtes symptomatiques sévères ne répondant pas au traitement antiviral
Le problème des patients non répondeurs à l'Interféron-α reste entier D'autres traitements anti-viraux, incluant les inhibiteurs de protéases ou de polymérase du VHC ou des immunomodulateurs, sont en cours de développement
6.4.1 Effets secondaires de l'Interféron- α
Les effets secondaires liés à l'utilisation de l'IFN-α sont nombreux, dominés par une asthénie,
un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez 1/3 des patients (irritabilité, dépression, labilité émotionnelle), sécheresse cutanée et troubles ophtalmologiques Ces troubles conduisent rarement à l'arrêt du traitement ou à l'introduction
de traitements additionnels, si ce n'est le Paracétamol qui permet souvent de contrơler le syndrome pseudo-grippal L'inconvénient principal est lié à l'asthénie dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l'hépatopathie sous-jacente
Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les patients cirrhotiques L'ensemble de ces effets secondaires est réversible et plus de 95 % des patients feront leur traitement dans son intégralité Quelques effets secondaires sévères (cardio-vasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyrọdiens
ou l'exacerbation de maladies auto-immunes jusqu'alors méconnues) sont possibles mais rares
; ils doivent être reconnus précocément de façon à arrêter au plus tơt le traitement
6.4.2 Les effets secondaires de la Ribavirine :
Des effets tératogéniques et des fétopathies ont été décrits dans les modèles expérimentaux animaux Chez l'homme, dans les essais cliniques, les effets secondaires usuels sont habituellement minimes et réversibles et dominés par :
1 un inconfort abdominal spontanément résolutif malgré la poursuite du traitement ;
2 une hyperuricémie asymptomatique ;
3 une anémie hémolytique souvent modérée avec une diminution de l'ordre de 1 g de l'hémoglobinémie mais pouvant entrainer des modifications thérapeutiques en cas de baisse plus importante Des accidents ischémiques cardiaques ont été rapportés probablement favorisés par l'anémie hémolytique Une coronaropathie évolutive est donc une contre-indication à la Ribavirine
D'autres effets inhabituels peuvent être observés : un prurit, une toxidermie, une toux sèche L'ensemble de ces résultats montre que si la Ribavirine en monothérapie a peu d'indication dans le traitement de l'hépatite chronique C, l'association Ribavirine/Interféron-α est supérieure à l'Interféron-α seul chez des patients nạfs, rechuteurs et à un moindre degré non répondeurs Ceci a été confirmé par deux récentes méta-analyses montrant que la combinaison dans l'ensemble des populations traitées multipliait par un facteur 2 ou 3 l'activité de l'Interféron-α
Trang 146.5 CAS PARTICULIERS
6.5.1 L'infection associée par le VIH
L'infection par le VIH augmente le risque de passage à la chronicité mais aussi la sévérité histologique des hépatopathies virales B et C, notamment chez les toxicomanes Les résultats des traitements antiviraux chez les sujets coinfectés par le VIH, montrent de moins bons résultats, en terme d'éradication virale, que chez les sujets non infectés par le VIH Cependant, l'espoir d'une amélioration durable chez des sujets ayant une hépatopathie sévère justifie la poursuite des essais thérapeutiques
6.5.2 Autres situations d'immunodépression
Elles ont toutes les mêmes conséquences que celles signalées avec la co-infection par le VIH ; elles comprennent les hémodialysés et transplantés rénaux, bon nombre de patients hématologiques mais aussi, fait souvent moins connu, les alcooliques chroniques Dans toutes ces populations la prévalence des infections chroniques par les virus B et C est particulièrement fréquente, survenant il faut le rappeler, chez des sujets qui sont tous de très mauvais répondeurs à la vaccination contre le virus B (comme, sans doute, à la plupart des autres vaccins) ; un effort particulier restera donc à faire, dans l'avenir, pour travailler sur des protocoles de vaccination renforcée chez tous ces patients
6.5.3 Les infections hépatotropes multiples
Certains sujets sont infectés par plusieurs virus hépatotropes (B et C, ou B, C et D) Quoiqu'il ait été décrit un "équilibre" de multiplication des différents virus (avec un risque de rupture de cet équilibre en cas d'efficacité des traitements sur l'un ou l'autre virus), il est aujourd'hui logique de proposer un traitement antiviral dans ces cas, particulièrement lorsque l'hépatite est histologiquement très active, la décision étant cependant moins claire en cas de virus D associé
EN CONCLUSION, le traitement par Interféron pégylé et ribavirine a une efficacité indiscutable quoiqu'encore insuffisante pour le contrơle des hépatites chroniques virales C Les profils de réponse varient selon le type du virus suggérant des mécanismes d'action différents et selon le stade de la maladie De façon à éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/carcinome hépatocellulaire, il apparaỵt aujourd'hui justifié de dépister les très nombreux porteurs chroniques d'une infection virale B ou C de façon à leur proposer au plus tơt une tentative thérapeutique par Interféron, dont l'inefficacité fera discuter d'autres associations thérapeutiques si l'activité histologique de l'hépatopathie le justifie Mais la vraie priorité reste à la prévention, possible et efficace contre l'hépatite B grâce au vaccin, limitée aux contrơles rigoureux des produits transfusionnels et apparentés en ce qui concerne le virus
C
Elimination d'une étiologie médicamenteuse ou virale C ou B
Indication des corticọdes (cliniques, biologiques et histologiques) associés à l'Azathioprine (Imurel : 50 à 100 mg/j) : Prednisolone à dose initiale forte (1/2 mg/kg/j) jusqu'à la diminution des signes d'activité puis dose d'entretien (5-15 mg/j)
Comme on a vu dans les chapitres précédents, l'association d'une infection virale C à certaines hépatites d'allure autoimmune (avec anti LKM1) pose le problème de la décision
Trang 15de traitement soit par Interféron (avec le risque d'aggraver une pathologie autoimmune mais une efficacité potentielle sur le virus C) ou par corticọdes (efficace sur la partie autoimmune de la maladie mais bien sûr contre-indiquée par l'infection virale)
Après l'arrêt du médicament responsable il est rare, mais possible, d'observer la persistance de signes importants d'activité qui feraient éventuellement discuter les corticọdes