Cette maladie est due à des mutations sur le gène ABCR.. 1998 Rozet JM, Gerber S, Ghazi I, Perrault I, Ducroq D, Souied E, Cabot A, Dufier JL, Munnich A, Kaplan J J Med Genet 1999 Jun;36
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plus fréquente des dystrophies maculaires héréditaires, malheureusement sans
traitement pour l'instant Elle aboutit à la disparition quasi totale des couches externes du neuro -épithélium pigmentaire de la zone maculaire et périmaculaire.
Clinique
Il s'agit de patients jeunes, classiquement entre 6 et 15 ans, qui constatent une baisse
d'acuité visuelle bilatérale progressive en rapport avec une atrophie de la macula Cette
vision va diminuer progressivement jusqu'à 1/10ème ou 1/20ème.
Forme maculaire de maladie de Stargardt
Cliché Professeur André Mathis CHU Toulouse-Rangueil France
A l'examen on constate une lésion maculaire souvent associée à des tâches jaunâtres réparties sur le fond d'oeil, c'est le fundus flavimaculatus (voir photos ci -dessous) Ces
tâches jaunes décritent classsiquement de forme 'pisciforme' correspondent à des dépôts
de lipofushine dans les cellules de l'épithélium pigmentaire.
Les formes périphériques flavimaculées apparaissent à un âge plus tardif et
Trang 3s'accompagnent d'une épargne fovéolaire transitoire avec une meilleure conservation de l'acuité visuelle, pendant un temps.
Il peut arriver qu'on retrouve dans une même famille des formes maculaires pures et des formes flavimaculées, avec des acuités visuelles plus ou moins altérées.
Forme fundus flavimaculatus de la maladie de Stargardt
Cliché Professeur André Mathis CHU Toulouse-Rangueil France
Il n'y a pas d'anomalie des vaisseaux ni de la papille comme dans les rétinopathies pigmentaires.
L'électro -rétinogramme (ERG) est peu modifié au début et l'examen de la vision des couleurs met en évidence une dyschromatopsie d'axe rouge -vert.
Angiographie fluorescéïnique du fond d'oeil
Cliché Professeur André Mathis CHU Toulouse-Rangueil France
Trang 4Bonin a décrit le silence choroidien qui se traduit par une absence du pommelé
choroidien, accompagné d'un effet 'fenêtre' souvent en forme d'ocelle ou d'oeil de plume
de paon.
Sur l'angiographie ci -dessus il s'agit de la forme flavimaculée de la maladie de Stargardt, avec une efflorescence de tâches donnant un effet fenêtre.
Génétique
La transmission est généralement autosomique récessive.
Les Drs Richard Lewis et James Lupski du Baylor College of Medicine annoncèrent en
1997, dans le journal Nature Genetics, qu'ils avaient localisé le gène de la maladie de
Stargardt sur le bras court du chromosome 1 Lewis déclarait :"This could give us
tremendous insight into a brand -new protein and function of the retina".
Cette maladie est due à des mutations sur le gène ABCR Il s'agit souvent de délétion ou
de substitutions d'acides aminés On a décrit principalement les mutations 2828A et 2588C Le gène anormal encode une protéine présente dans le rétinal des
photorécepteurs, qui est mutée dans la maladie La protéine ABCR fait partie de la
superfamille de l'adenosine triphosphate -binding cassette (ABC) transporter, et sert au transport, à travers les membranes, des lipides, des éléments hydrophobes et des peptides.
Le problème est que ce gène ABCR ne s'exprime que dans les bâtonnets et qu'il y a des
cônes au niveau maculaire Comment la dégradation de la macula peut -elle alors se produire ? Des recherches doivent être effectuées
Allikmets et al dans l'article de 1997 (Science) disaient que ces mutations semblent
prédisposer les patients hétérozygotes à une dégénérescence maculaire liée à l'âge (dmla)
précoce En fait les résultats n'ont pas pu être retrouvés par d'autres équipes de
généticiens Cela reste donc hypothétique.
Evolution
L'évolution se fait vers la diminution progressive et inéluctable de l'acuité visuelle, pour
atteindre des valeurs faibles, mais les patients ne deviennent pas aveugles La vision
définitive leure permet de se déplacer, d'être autonomes et indépendants.
Le conseil génétique est parfois difficile.
Bibliographie
Allikmets et al Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age -related macular degeneration Science 277, 1805 -1807, 1997
Trang 5Abitbol M Données récentes sur les dégénérescences rétiniennes héréditaires Réalités
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Rozet JM, Gerber S, Ghazi I, Perrault I, Ducroq D, Souied E, Cabot A, Dufier JL, Munnich A, Kaplan J J Med Genet 1999 Jun;36(6):447-51 Mutations of the retinal
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J J.; Tijmes, N.; Bergen, A A B.; Rohrschneider, K.; Blankenagel, A.; Pinckers, A
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Trang 6dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR
Department of Human Genetics, University Hospital Nijmegen, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands f.cremers@antrg.azn.nl
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Site internet
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
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Gangliosidose GM2 Déficit en Hexosaminidase A
Cette maladie génétique rare fait partie du groupe des dyslipọdoses, et aboutit à la cécité
et le plus souvent à la mort dans l'enfance Elle correspond à une thésaurismose de
lipides (une accumulation), principalement dans le système nerveux de l'organisme, ce
qui va entraỵner des tableaux neurologiques sévères.
Elle fut décrite la première fois par Tay en 1881 puis par Sachs en 1887 qui la
nommèrent "idiotie amaurotique familiale" Ces lipides sont des gangliosides GM2 qui s'accumulent par déficit d'une enzyme, la ß -N-acétylhexosaminidase A Il existe des
variantes de ce déficit.
Trang 8Actuellement, à la suite de dépistages précoces, on assiste à une diminution des cette maladie dans certaines communautés (voir ci -dessous Dor Yeshorim).
Les dyslipọdoses
Le groupe des dyslipọdoses correspond à des phénomènes d'accumulation de
sphingolipides dans les lysosomes cellulaires Ce sont des sphingolipidoses
Les formes mixtes (lipide/sucre) sont les mucolipidoses (sialidoses).
Les sphingolipidoses donnent une accumulation de lipides dans les cellules
ganglionnaires de la rétine et le tissu nerveux (neurolipidoses) En fonction du déficit biochimique, on observera des tableaux cliniques variés, tant dans l'âge d'apparition que
dans la sévérité des signes ou le pronostic.
On décrit 4 types de dyslipọdoses:
1) les gangliosidoses par accumulation de ganglioside:
maladie de Tay -Sachs (déficit en ß-hexosaminidase A)
maladie de Norman -Landing (déficit en gangliosido-ß-galactosidase)
2) les sphingomyélinoses par accumulation de sphingomyéline:
maladie de Niemann -Pick (déficit en shpingomyélinase)
3) les cérébrosidoses par accumulation de cérébroside
maladie de Sandhoff (déficit en ß -Hexosaminidase A.B)
maladie de Fabry (déficit en alpha galactosidase A)
cytosidose (déficit en lactosyl céramide ß -galactosidase)
Trang 9 maladie de Gaucher (déficit en cérébroside ß -glucosidase)
maladie de Durand ou fucocérébrosidose (déficit en alpha fucosidase)
maladie de Farber (déficit en céramidase)
4) les sphingolipidoses sulfatiques par accumulation de sphingolipide sulfatique:
maladie de Scholz (déficit en aryl -sulfatase A)
maladie de Krabbe (déficit en galactosyl céramide ß -galactosidase)
Génétique
La maladie de Tay -Sachs a un transmission sous le mode autosomal récessif, et se
retrouve dans certaines communautés: les Juifs Ashkénazes, les Canadiens français, les Cajuns de Louisiane On retrouve dans ces populations un porteur du gène pour 27
individus, alors que dans les populations autres, la fréquence est de un pour 250 Il y a donc un risque multiplié par 10 de voir apparaître la maladie.
Le gène muté se trouve en 5q31.3 -q33.1.
Clinique
On décrit chez les jeunes enfants de quelques mois, un sursaut inépuisable au bruit,
avec un retard psycho -moteur et une hypotonie L'examen de la vision des enfants est
difficile à cause du syndrome neurologique, mais elle peut être assez bonne au début de
l'évolution, pour rapidement s'aggraver et aboutir à la cécité Celle -ci s'accompagne de
nystagmus et de troubles oculo -moteurs Le décès suivra, souvent avant l'âge de deux
ans.
Il existe des formes moins graves qu'on découvre chez l'enfant de 5 ou 6 ans, avec
troubles du comportement et ataxie locomotrice Les formes de l'adulte peuvent être
confondues avec une ataxie de Friedreich.
Le signe ophtalmologique princeps est la "tâche rouge cerise maculaire" bilatérale
(cherry -red spot), décrite par Tay La fovéola apparaît en effet rouge au sein d'une zone
blanc -grisâtre: cet aspect est dû à la surcharge des cellules ganglionnaires par le
ganglioside Cette tâche apparaît entre la 4ème et la 12ème semaine après la naissance
Sa présence est d'autant plus fréquente que l'apparition de l'affection est précoce et que son évolution est plus grave.
En fait la fovéola rouge est normale mais, comme elle ne contient pas de cellules
ganglionnaires, elle fait contraste avec la rétine pathologique gris -blanchâtre située autour d'elle.
Trang 10On retrouve souvent ce signe dans les autres dyslipọdoses.
On a constaté qu'une atrophie optique survenait rapidement, associée à une
dégénérescence des fibres optiques Dans certains cas moins gravissimes, on peut assister
à une transformation de la macula qui devient poivre et sel (ce qui a été noté dans la
maladie de Faber).
Une biopsie conjonctivale peut permettre de retrouver la surcharge cellulaire
Traitement
Il n'existe pas de traitement de cette maladie.
Un conseil génétique est possible, grâce au diagnostic prénatal On peut réaliser un
diagnostic pré -implantantoire sur l'embryon pour voir s'il est porteur ou pas de la
maladie, après une fécondation in -vitro (FIV) C'est souvent à la suite de cas familiaux
qu'on peut entreprendre cette démarche, en respectant les lois de bioéthique.
La recherche est déjà parvenue à traiter le déficit enzymatique de l'équivalent de la
maladie de Tay -Sachs, chez la souris "knock-out" Après administration
intra-veineuse d'un vecteur viral (adénovirus), les chercheurs ont constaté, dans le sérum, la présence de l'enzyme et l'expression du gène dans les tissus périphériques.
Guidotti JE, Mignon A, Haase G, Caillaud C, McDonell N, Kahn A, Poenaru L.
Adenoviral gene therapy of the Tay -Sachs disease in hexosaminidase A-deficient
knock -out mice Hum Mol Genet 1999 May;8(5):831-8.
Dor Yeshorim
Le Rabbin Josef Eckstein qui avait eu quatre enfants morts de la maladie de Tay
-Sachs, et un médecin, ont créé en 1983 à New -York une organisation nommée "Chevra
Dor Yeshorim" ("generation of the righteous").
Elle a pour but de détecter les maladies autosomiques récessives mortelles fréquentes dans la communauté des Juifs Ashkénazes : principalement la maladie de Tay Sachs, mais aussi la maladie de Canavan, l'anémie de Fanconi, la dégénérescence fibreuse
cystique (cystic fibrosis) et la maladie de Gaucher Cela se réalise principalement dans
les familles ultra -orthodoxes, dont les mariages sont arrangés par les familles, et qui
refusent l'avortement quand la vie de la mère n'est pas en danger.
Dor Yeshorim propose donc un tests prénuptial Tay -Sachs au futur couple et a déjà
testé plus de 100.000 personnes Les résultats sont envoyés au rabbin de l'organisation
Dor Yeshorim mais pas aux intéressés Ils ne seront prévenus que s'ils sont tous les deux
porteurs du gène défectueux, mais on ne leur dira rien si uniquement l'un des deux est
Trang 11porteur Les personnes concernées risquent d'avoir à vivre avec ce que le rabbin Shafran appelle «le fardeau affectif d'un savoir, qui ne peut qu'être accablant».
La fréquence de la maladie de Tay -Sachs a nettement diminué chez les Ashkénazes
depuis ces tests Certains n'apprécient pas cette recherche d'anomalies génétiques, comme
le rabbin Moshe D Tendler, qui dit: "You violate my privacy if you know more about me than I know about myself." (Vous violez ma vie privée si vous en savez plus sur moi que moi -même) Ces tests entraînent en effet des problèmes éthiques et des situations
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Maladie de Wolfram Wolfram syndrome DIDMOAD
Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness
Rev 10-09-2002
jmm
Définition
Cette maladie rare, autosomique récessive, est caractérisée par l'apparition d'un diabète
sucré dans l'enfance associé à une une atrophie optique bilatérale qui aboutit souvent à
la cécité Le diabète insipide, qui se développe souvent plus tard, et la surdité sont moins fréquents mais constituent avec les 2 premiers signes la tétrade
symptomatologique habituelle Il existe toutefois une variabilité phénotypique assez importante ainsi qu'une hétérogénéité génétique.
La majorité des patients (90 %) ont des mutations du gène codant la Wolframine
(protéine membranaire de 890 acides aminés) et localisé en 4p16.1 Il s'agit dans ce
cas du syndrome de Wolfram de type 1 (WFS1), de transmission récessive ou
semi -dominante.
Certains patients toutefois n'ont pas de mutations dans ce gène Les études de
ségrégation familiale de ces derniers patients (familles jordaniennes consanguines) ont montré qu'il s'agit en effet d'un autre gène, non encore découvert, et siégeant au locus 4q22 -24 Il s'agit dans ce cas du syndrome de Wolfram de type 2 (WFS2).
Enfin, une origine mitochondriale est discutée car des cas de maladie de Wolfram
ont été décrits, avec une délétion de l'ADN mitochondrial (mtDNA) de 7.6kb.
Wolfram a décrit cette pathologie en 1938, ainsi que Tyrer en 1943.
Clinique
Trang 15Maladie de WolframAtrophie optique
Cette maladie associe :
un diabète insipide,
un diabète sucré insulinodépendant,
une atrophie optique et
une surdité.
D'autres signes moins constants ont été décrits, des troubles psychiatriques, une
anosmie, des anomalies du tractus urinaire (hydronéphrose), un nystagmus, une ataxie, des myoclonies.
Le décès intervient souvent avant 50 ans.
Sites web
Mitochondrial disorders
OMIM
Bibliographie
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Wolfram, D J Wagener, H P Diabetes mellitus and simple optic atrophy among
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Young TL, Ives E, Lynch E, Person R, Snook S, MacLaren L, Cater T, Griffin A, Fernandez B, Lee MK, King MC, Cator T Non-syndromic progressive hearing loss
DFNA38 is caused by heterozygous missense mutation in the Wolfram syndrome gene WFS1 Hum Mol Genet 2001 Oct 15;10(22):2509-14.
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Rev 03 -05-2005
jmm
"C'est dans la maladie que nous nous rendons compte que nous ne vivons pas seuls, mais enchaînés à un être d'un règne différent, dont des abîmes nous séparent, qui ne nous connaît pas et duquel il est impossible de nous faire comprendre : notre corps."
Marcel Proust
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Maladie de Tay -Sachs Rétinopathie diabétique
Maladie de Kearns -Sayre Syndrome de Pierre Robin
Maladie de Wolfram Plongée sous -marine et
ophtalmologie
Projet de Recherche Refsum
Refsum Project (English)
Oedème maculaire cystọde
Trang 20Occlusion de la Veine Centrale
de la Rétine OVCR
Maladie de Harada (Vogt
-Koyanagi -Harada)
Corps flottants du vitré
Fibres à myéline de la rétine
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Nous remercions beaucoup le Dr Laurence Desjardins (Institut Curie Paris France) qui nous
propose le chapitre ci-dessous
Patient présentant un mélanome oculaire, prêt pour la protonthérapie
Introduction
Le mélanome de l’uvée est la plus fréquente des tumeurs oculaires malignes primitives de l’adulte
C’est une tumeur relativement rare puisque seulement 500 à 600 nouveaux cas sont diagnostiqués
chaque année en France
Elle se développe préférentiellement dans les yeux bleus ou verts et il est vraisemblable que
l’exposition solaire favorise sa survenue Elle est exceptionnelle chez les sujets de race noire L’âge moyen au diagnostic est de 56 ans Bien qu’il ne semble pas s’agir d’une maladie héréditaire, des cas familiaux peuvent se voir ainsi que des associations dans une même famille à des mélanomes
cutanés; les formes bilatérales sont très rares Des études génétiques sont en cours
La dissémination métastatique survient dans 50% des cas environ parfois plusieurs années après le diagnostic initial Dans 90 % des cas les métastases sont localisées au niveau du foie.
Le seul traitement de cette tumeur a longtemps été l’énucléation (ou ablation chirurgicale de l’œil) et
Trang 22le syndrome « œil de verre gros foie » est bien connu des gastroentérologues Depuis une vingtaine d’années les progrès du traitement ont concerné le traitement conservateur de l’œil grâce à
l’apparition de nouvelles méthodes de radiothérapie Les métastases hépatiques lorsqu’elles
surviennent gardent un pronostic très péjoratif
Diagnostic positif
Aspect clinique :
L’aspect extérieur du globe oculaire peut montrer la présence d’un naevus d’Ota Il s’agit d’une
pigmentation unilatérale congénitale bénigne, intéressant la sclère et souvent l’uvée et les paupières
La constatation d’une telle anomalie doit faire pratiquer un examen régulier du fond d’œil car ces patients développent plus souvent que la moyenne des patients des mélanomes de l’uvée
Une dilatation localisée des vaisseaux épiscléraux peut être en rapport avec une épisclérite mais doit
faire rechercher un mélanome du corps ciliaire et ciliochorọdien dans ce secteur
Dilatation des vaisseaux épiscléraux
Dans certains cas c’est l’examen systématique du fond d’œil qui permet le diagnostic du mélanome.
La symptomatologie habituelle des mélanomes de l’uvée est constituée par des troubles visuels qui imposent un examen ophtalmologique avec dilatation et fond d’œil Lorsque la tumeur commence à
refouler la rétine , elle peut entraỵner des phosphènes intermittents (éclairs lumineux se répétant
toujours au même endroit) En cas d’hémorragie dans le vitré, des myodesopsies ( mouches
volantes ) sont présentes
Le développement de la tumeur au niveau du pơle postérieur de l’œil peut entraỵner une baisse d’acuité visuelle Lorsque la tumeur atteint un certain volume, une amputation du champ visuel
est notée