di truyền học tế bào

Trình bày được một cách đại cương các loại bệnh lý NST và giới thiệu được một số hội chứng phổ biến do bất thường NST... Karyotype dùng kỹ thuật SKY phát hiện một đoạn của NST X được thấ

DI TRUYỀN HỌC TẾ BÀO

MỤC TIÊU

1 Trình bày được nguyên tắc lập karyotype

2 Trình bày được mộüt số dạng bất thường NST phổ biến

3 Trình bày được một cách đại cương các loại bệnh lý NST

và giới thiệu được một số hội chứng phổ biến do bất thường NST

6 DI TRUYỀN TẾ BÀO HỌC LÂM SÀNG

7 CHỈ ĐỊNH CHO VIỆC LẬP KARYOTYPE

8 MỘT SỐ HỘI CHỨNG PHỔ BIẾN

BỘ NHIỄM SẮC THỂ NGƯỜI BÌNH THƯỜNG

1 Đặc điểm của bộü NST trong một tế bào của người nam ? Người nữ ?

2 Đặc điểm của bộ NST trong tinh trùng và trứng ?

Lưỡng bội (diploid) (2n = 46)

LẬP KARYOTYPE

Làm thế nào để có thể đánh giá được những

bất thường của NST ?

CÁC LOẠI TẾ BÀO ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG VIỆC

LẬP KARYOTYPE

Các tế bào lympho trong máu ngoại vi

Các nguyên bào sợi thu được từ sinh thiết da.

Các tế bào nước ối thu được qua việc chọc dò nước ối vào tuần lễ thứ 15 - 17 của thai kỳ.

Các tế bào của lớp nhung

mao màng đệm (chorionic

villi) được lấy từ bánh nhau

vào tuần lễ thứ 11-14 của

thai kỳ

Tâm giữa Tâm lệch Tâm đầu

PHÂN LOẠI NST TRONG KỸ THUẬT NHUỘM THƯỜNG

Karyotype với kỹ thuật nhuộm thường

p, q: Tên nhánh của NSTCác số Ả rập minh họa theo thứ tự:

vùng band dưới – –band

Vd:

q23 chỉ band 3 của vùng 2 trên nhánh dài của NST q131 chỉ vùng dưới band 1 của band 3 thuộc vùng 1 trên nhánh dài NST

PHĐN LOẠI NST TRONG KỸ

THUẬT NHUỘM BĂNG

Các band đặc hiệu cho từng NST

Karyotype dựa trên kỹ thuật nhuộm band

Kỹ thuật FISH

Kỹ thuật SPECTRAL KARYOTYPE (SKY)

A Cụm NST nhuộm bằng band G

B Sau khi sử dụng kỹ thuật SKY

C Sau khi sử dụng kỹ thuật phân loại quang phổ

B Karyotype dùng kỹ thuật SKY phát hiện một đoạn của NST X được thấy trên nhánh dài của NST 18, bất thường này kết hợp với mất đoạn nhánh dài NST 18 (18q-)

A Karyotype G band (được chẩn đoán bình thường)

ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST

1 Bộ NST được duy trì ổn định qua các thế hệ tế bào nhờ

1 Một trứng được thụ tinh bởi 2 tinh trùng (dispermy)

2 1 trứng và một thể cực (polar cell) được thụ tinh bởi một tinh trùng

3 1 tinh trùng hoặc trứng lưỡng bội (2n) rồi thụ tinh với giao tử n

Tứ bội

1 Rối loạn phân ly của toàn bộ NST trong hợp tử

2 Do sự kết hợp của 2 loại giao tử mang bộ NST 2n

TAM BỘI

•Thể đơn nhiễm (monosomy) được gặp rất ít ở trẻ sinh sống

Thể đơn nhiễm (monosomy) được gặp rất ít ở trẻ sinh sống

Thể tam nhiễm (trysomy) được gặp ở trẻ sinh sống với tần số cao

Cơ thể có thể dung nạp tình trạng thừa vật liệu di truyền tốt hơn trường hợp thiếu vật liệu di truyền.

MỘT SỐ NHẬN XÉT

Có một sự kết hợp giữa sự gia tăng tuổi mẹ với sự gia tăng nguy cơ sinh con mang thể tam nhiễm.

Mẹ càng lớn tuổi khả năng đào thải các thai mang thể tam

nhiễm càng giảm

Sự gia tăng sự không phân ly của các NST trong quá trình

giảm phân tạo trứng ở các bà mẹ lớn tuổi

ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST

1 Trên NST có thể xảy ra những bất thường nào về cấu trúc ?

2 Những bất thường về cấu trúc có thể dẫn đến những hậu quả gì ?

ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST

Đột biến cân bằngĐột biến không cân bằng

Đứt gãy xảy ra trên NST

Bất thường của quá trình tiếp hợp và trao đổi chéo giữa các NST tương đồng trong quá trình giảm phân

CƠ CHẾ

Đột biến không cân bằng

(unbalanced mutation)

Đột biến cân bằng

(balanced mutation)

Đột biến cân bằng (balanced mutation)

Chuyển đoạn – Đảo đoạn

Đột biến không cân bằng (unbalanced mutation)Mất đoạn – NST đều

HẬU QUẢ CỦA CÁC ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST

LÊN CHẤT LIỆU DI TRUYỀN

DANH PHÁP

A-G : Các nhóm NST

1-22 : Số của các NST

X, Y : Các NST giới tính

/ : Ký hiệu để minh họa trạng thái khảm

vd: 46/47 mô tả cơ thể ở trạng thái khảm với 2 dòng tế bào 46 và 47 NST.

p : Nhánh ngắn của NST

q : Nhánh dài của NST

del : Mất đoạn (deletion)

dup : Nhân đoạn (duplication)

i : NST đều (isochromosome)

ins : Chèn đoạn (insertion)

inv : Đảo đoạn (inversion)

r : NST hình nhẫn (ring chromosome)

t : Chuyển đoạn (translocation)

ter : Đầu tận cùng (cũng có thể được viết pter hoặc qter để mô tả đầu tận cùng của

nhánh ngắn hoặc nhánh dài).

+ / - : Nếu đặt trước số NST,

vd: +21 để chỉ thừa một NST 21

Nếu được đặt sau NST

vd: 5p- mô tả hiện tượng mất đoạn nhánh ngắn của NST số 5, tuy nhiên trong danh pháp người ta hay viết del(5p) hơn.

DANH PHÁP

Để minh họa một karyotype người ta tuân theo thứ tự sau:

1 Số lượng NST trong một tế bào tiếp theo bởi dấu phẩy

Trường hợp cần mô tả các bất thường về cấu trúc, thứ tự được ghi như sau:

1 Số của NST

2 Tên nhánh (p hoặc q) của NST đó

3 Các số Ả rập minh họa vùng xảy ra các biến cố trên NST

Vd:

- 7q23 chỉ band 3 của vùng 2 trên nhánh dài của NST số 7

- 7q131 chỉ vùng dưới band 1 của band 3 thuộc vùng 1 trên nhánh dài NST số 7

Người nam bị chuyển đoạn cân bằng Robertsion của NST 13 và

14 Karyotype mô tả thiếu hai NST 13 và 14

MỘT SỐ KARYOTYPE MINH HỌA

Người nam mang chuyển đoạn tương hỗ cân bằng giữa NST 11 và

22, điểm gãy nằm ở vị trí 11q23 và 22q22)

Người nữ bị đảo đoạn NST số 3 giữa hai vùng đứt, từ band 1 của

vùng 2 nhánh ngắn đến band 3 của vùng 1 nhánh dài

DI TRUYỀN TẾ BÀO HỌC LÂM SÀNG

Các loại bất thường NST chính được gặp ở các thai sẩy

• Trường hợp trisomy 16 không bao giờ gặp ở các trẻ sinh sống

• Trường hợp tam bội rất hiếm gặp ở các trẻ sinh sống và thường chết ngay sau khi sinh

• Trường hợp monosomy 45,X được gặp ở trẻ nữ sinh sống (1/5000)

• Trường hợp trisomy 13, 18, 21 được gặp trong khoảng 9% sẩy thai ngẫu nhiên, khoảng 2,5% trường hợp thai lưu nhưng chỉ được gặp trong khoảng 0,1% số trẻ sinh sống

Đa số các trường hợp bất thường NST nghiêm trọng đã bị

đào thải từ rất sớm trong quá trình phát triển cơ thể

Biểu hiện chung

Nguyên nhân: Các bất thường của NST xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng

Bệnh bạch cầu

Bệnh bạch cầu thể tủy mãn t(9,22)(q34;q11)

Bệnh bạch cầu thể tủy cấp t(8,22)(q22;q22)

Bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp

(Acute promyelocytic leukemia) t(15,17)(q22;q11-12)

Bệnh bạch cầu cấp không phải tế

bào lympho (Acute

non-lymphocyte Leukemia) +8,-7,-5,del(5q),del(20q)

UNG THƯ

Bệnh Dạng bất thường NST phổ biến

Các u rắn (solid tumor)

U lympho Burkitt (lymphoma

Burkitt) t(8,14)(q24;q32)

Sacôm Ewing (sarcoma Ewing) (t11.22)(q24;q12)

U màng não (meningioma) Monosomy 22

CHỈ ĐỊNH CHO VIỆC LẬP KARYOTYPE

1 Các trường hợp gợi ý mang bất thường NST

2 Các trường hợp có từ hai dị tật bẩm sinh chính trở lên đặc biệt là khi đi kèm với chậm phát triển tinh thần vận động

3 Các bất thường liên quan đến biệt hóa giới tính, bất thường của cơ quan sinh dục

4 Các trường hợp chậm trí không rõ nguyên nhân

5 Các bệnh máu ác tính và các bệnh lý kết hợp với tính không hằng định của NST (chromosome instability)

6 Sẩy thai liên tiếp

7 Bố mẹ và con của những người mang bất thường cấu trúc NST

8 Các trường hợp thai lưu với thai mang dị dạng hoặc thai chết lưu không rõ nguyên nhân

MỘT SỐ HỘI CHỨNG PHỔ BIẾN LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NST

ĐỘT BIẾN LIÊN QUAN NST THƯỜNG

Trisomy 21

47, +21

Chuyển đoạn Robertson không cân bằng

46, XX,-14,+t(14q;21q)

3/4 trẻ Down được sinh bởi các bà mẹ dưới 35 tuổiChẩn đoán trước sinh cho các sản phụ trên 35 tuổi.

ĐỘT BIẾN LIÊN QUAN NST GIỚI TÍNH

Tại sao những người nữ chỉ có 1 NST X lại mắc hội chứng Turner, trong khi bình thường chỉ có 1 NST X hoạt động trong các tế bào sinh dưỡng của người nữ ?

VẬT THỂ BARR

Tần số thể đơn nhiễm X trong thai kỳ : 4%

Tần số xuất hiện hội chứng này là 1/5000 trong số trẻ gái sinh sống

99% thai mang thể đơn nhiễm X đã bị sẩy thai ngẫu nhiên

HỘI CHỨNG TURNER

(45,X)

• Khoảng 50% bệnh nhân có karyotype 45,X khi đánh giá trên tế bào lympho ở máu ngoại vi

Giải thích sự khác biệt rất lớn trong biểu hiện kiểu hình

của những người mắc hội chứng Turner

ĐẶC ĐIỂM

• Tần số 1/1000 trẻ sơ sinh nam

HỘI CHỨNG KLINEFELTER

(47,XXY)

ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NST

HẬU QUẢ CỦA ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC CÂN BẰNG

Các kiểu tổ hợp khác nhau dẫn đến sự hình thành nên các cơ thể :

Kiểu hình và karyotype bình thường

Bình thường nhưng mang karyotype bất thườngKiểu hình và karyotype bất thường

CHUYỂN ĐOẠN TƯƠNG HỖ & CHUYỂN ĐOẠN ROBERTSON

Trao đổi chéo bất

thường xảy ra trên các

Bệnh bạch cầu thể tuỷ mạn

46,t(9q;22q)

NST Philadelphia

MỘT SỐ THÔNG TIN MỚI

HIỆN TƯỢNG ĐÁNH DẤU GENOME

(GENOMIC IMPRINTING)

HIỆN TƯỢNG ĐÁNH DẤU GENOME

Hiện tượng đánh dấu genome (genomic imprinting) là hiện tượng cho thấy sự khác biệt trong cách biểu hiện của các allele trong genome tùy thuộc vào nguồn gốc từ bố hoặc từ

mẹ của chúng

HIỆN TƯỢNG NHỊ NHIỄM ĐỒNG THÂN

(UNIPARENTAL DISOMY)

Thể nhị nhiễm đồng thân (uniparental disomy) là hiện tượng trong bộ NST có 1 cặp NST tương đồng gồm 2 NST đều có chung nguồn gốc từ bố hoặc từ mẹ

Hiện tượng này được cho là xuất phát từ một hợp tử mang thể tam nhiễm (trisomy)

THỂ NHỊ NHIỄM ĐỒNG THÂN

Hội chứng Prader-Willi (PWS); 1/10.000 trẻ sơ sinh

NST mang mất đoạn del(15)(q11-q13)nhận từ BỐ

Chậm trí từ nhẹ đến trung bình, lùn, béo, giảm trương lực, khuôn mặt điển hình, bàn tay và bàn chân nhỏ, cơ quan sinh dục ngoài nhỏ

Hội chứng Angelman (AS)

NST mang mất đoạn del(15)(q11-q13) nhận từ MẸ

Chậm trí nặng, câm, động kinh, dáng đi cà giật, cười vô cớ, lưỡi thè, hàm bạnh

NST nhận từ mẹ; nhận từ bố;  : gen bị methyl hóa.

Girl with Angelman

syndrome

Bé gái với hội chứng

Angelman

Angelman syndrome

Hội chứng Angelman

Chữa trứng (hydatidiform mole):

Các tế bào mang bộ NST đơn bội kép với tất cả NST đều

có nguồn gốc từ bố

U quái ở buồng trứng (ovarian teratome):

Các tế bào của khối u mang bộ NST đều có nguồn gốc từ mẹ

BẰNG CHỨNG VỀ SỰ CẦN THIẾT PHẢI CÓ MẶT NST BỐ

VÀ MẸ TRONG CẶP TƯƠNG ĐỒNG

Thư giãn

1 Giải thích karyotype 46XY,-14,+t(14q;21q) Nêu cơ chế hình thành loại đột biến trên ?

2 Hậu quả sẽ như thế nào trên thế hệ sau nếu một người

có karyotype 45,XY,-14,-21, +t(14q;21q) kết hôn với một người nữ bình thường ?

-14,-Loại không cân bằng

Giao tử chỉ có 22 NST, thiếu 1 NST 21, [ 22,X(Y), -21]

Giao tử chỉ có 22 NST, thiếu 1 NST 14, [ 22, X(Y),-14]

Giao tử có 23 NST trong đó thiếu 1 NST 14 và thêm một NST chuyển đoạn 14 và 21, [ 23, X(Y), -14, + t(14q;21q) ]

Giao tử có 23 NST trong đó có thiếu một NST 14 và thừa một NST chuyển đoạn 14 và 21, [ 23, X(Y), -21, + t(14q;21q) ]

Qua quá trình thụ tinh giữa các giao tử nói trên với giao tử bình thường có thể dẫn đến sự hiình thành các cơ thể bình thường, bình

thường mang chuyển đoạn hoặc bất thuờng

3 Các chỉ định cho việc lập karyotype ?

2 Hậu quả sẽ như thế nào trên thế hệ sau nếu một người có karyotype 45,XY,-14,-21 ,+t(14q;21q) kết hôn với một người

nữ bình thường ?

H Ê ÚT