ĐIỀU TRỊ rối LOẠN LIPID máu TS sơn

ACC/AHA 2018 BLOOD CHOLESTEROL KHUYẾN CÁO LỰA CHỌN STATIN THEO HOẠT LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN -> GIẢM LDL-C Lựa chọn sta*n và liều phụ thuộc vào đặc điểm bệnh nhân, mức độ nguy cơ ,m mạch xơ v

ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU:

VỊ TRÍ NÀO CỦA STATIN THẾ HỆ MỚI?

TS.BS TRẦN KIM SƠN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

Cần Thơ, 24/12/2022

Rối loạn lipid máu là điểm khởi đầu của chuỗi bệnh lý tim mạch

THỬ THÁCH KHI LỰA CHỌN STATIN

VAI TRÒ CỦA STATIN

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135

4

LDL-c and Sta+n

ACC/AHA GUIDELINE 2018 – BLOOD CHOLESTEROL

https://www.acc.org/guidelines

ACC/AHA 2018 BLOOD CHOLESTEROL

KHUYẾN CÁO LỰA CHỌN STATIN THEO HOẠT LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN -> GIẢM LDL-C

Lựa chọn sta*n và liều phụ thuộc vào đặc

điểm bệnh nhân, mức độ nguy cơ ,m

mạch xơ vữa (ASCVD)* và khả năng xảy ra

các tác dụng không mong muốn

Sta*n hoạt lực trung bình thay cho sta*n

hoạt lực cao khi có các yếu tố dự báo xuất

hiện tác dụng không mong muốn

* Dựa vào sự hiện một số bệnh lý 5m mạch xơ vữa, đái tháo đường, LDL-C > 190 mg/dl hoặc mức độ nguy cơ 5m mạch xơ vữa 10 năm

Grundy et al 2018 Cholesterol Clinical Prac8ce Guideline

Sta*n hoạt lực cao khuyến cáo dùng

phòng ngừa thứ phát và trên bệnh nhân

có nguy cơ ,m mạch cao/rất cao.

Nguy cơ rất cao

Nguy cơ cao

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ thấp

Sta$n hoạt lực cao

± eze$mibe

Sta$n hoạt lực trung bình

Lựa chọn statin hoạt lực cao và hoạt lực trung bình tùy theo

mục tiêu phòng ngừa biến cố tim mạch

cao: STATIN hoạt lực cao ±

eze$mibe

trung bình (có thể xem xét cho

người nguy cơ thấp): STATIN

hoạt lực trung bình.

ACC/AHA 2018 BLOOD CHOLESTEROL

Pitavasta'n có lợi trong

ACS = hội chứng mạch vành cấp tính; CAD = bệnh động mạch vành; CV = tim mạch; LDL-C = cholesterol lipoprotein mật độ thấp; MI = nhồi máu cơ tim; UA = đau thắt ngực không ổn định REAL-CAD = Đánh giá ngẫu nhiên liệu pháp hạ lipid trung bình hoặc tích cực với pitavastatin trong bệnh động mạch vành Taguchi I và cộng sự Vòng tuần hoàn 2018; 137 (19): 1997-2009.

LDL-C <120 mg/dL Final follow-up: Jan 2016

Theo dõi (0-5.9 năm, ĐT thuốc 3.9 năm)

Loại NC Tiến cứu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi

Mục đích Để so sánh hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp pitavastatin liều cao và liều thấp ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định tại Nhật Bản

Đặc điểm bệnh

nhân

ü Nam và nữ, 20 ~ 80 tuổi

ü Bệnh mạch vành dạng ổn định:

• Tiền sử HC mạch vành cấp hoặc tái thông mạch vành> 3 tháng

• Chẩn đoán lâm sàng bệnh mạch vành với hẹp động mạch vành đường kính ≥75%

ü LDL-C <120 mg / dL khi dùng pitavastatin 1mg / ngày, điều trị ít nhất 1 tháng

Tiêu chí chính Một tổng hợp của tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, hoặc ĐTN ổn định cần nhập viện cấp cứu

10

NGHIÊN CỨU REAL-CAD

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

HDL-C = cholesterol lipoprotein mật độ cao; hs-CRP = protein phản ứng C độ nhạy cao; LDL-C = cholesterol lipoprotein mật độ thấp; REAL-CAD = Đánh giá ngẫu nhiên liệu pháp hạ lipid trung bình hoặc tích cực vớipitavastatin trong bệnh động mạch vành; TG = triglycerid Taguchi I và cộng sự Vòng tuần hoàn 2018; 137 (19): 1997-2009.

Main effect P<0.001

━ 1 mg/day (n=6,214)

━ 4 mg/day (n=6,199)

Main effect P<0.001 Interac@on P<0.001

━ 1 mg/day (n=6,212)

━ 4 mg/day (n=6,198)

Main effect P<0.001 Interac@on P=0.17

━ 1 mg/day (n=6,208)

━ 4 mg/day (n=6,195)

Main effect P<0.001 Interaction P=0.77

Pitavasta$n 4mg/ngày dẫn đến cải thiện đáng kể các thông số lipid và hs-CRP so với pitavasta$n 1mg/ngày.

NGHIÊN CỨU REAL-CAD

CẢI THIỆN LDL-C, HDL-C,TG và hs-CRP

11

Months

Pitavastatin 4 mg/ngày vượt trội hơn so với pitavastatin 1 mg/ngày trong việc giảm biến

cố bệnh mạch vành ở bệnh nhân ổn định.

CAD = bệnh động mạch vành; CI = khoảng on cậy; CV = om mạch; HR = tỷ lệ rủi ro; MI = nhồi máu cơ om; UA = đau thắt ngực không ổn định

REAL-CAD = Đánh giá ngẫu nhiên liệu pháp hạ lipid trung bình hoặc rch cực với pitavastaon trong bệnh động mạch vành

Taguchi I và cộng sự Vòng tuần hoàn 2018; 137 (19): 1997-2009

CV=cardiovascular; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol FOURIER=Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk; IDEAL=Initiating Dialysis Early and Late; IMPROVE-IT=Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International; PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; REAL-CAD=Randomized Evaluation of Aggressive or Moderate Lipid Lowering Therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease; TNT=Treatment to New Targets.

Composite primary endpoint in aggressive arm vs

moderate arm

Deaths in aggressive arm vs

PROVE-IT Atorvastatin 80 mg vs pravastatin 40 mg 2 33 P=0.005 -16% P=0.07 -28%

IDEAL Atorvastatin 80 mg vs simvastatin 20–40 mg 4.8 23 P=0.07 -11% P=0.81 -2%

IMPROVE-IT Simvastatin vs simvastatin + ezetimibe 6 16 P=0.016 -6.4% P=0.78 -1%

FOURIER Statin vs statin + evolocumab 2.2 56 P<0.001 -15% P=0.54 +4.0%

NGHIÊN CỨU REAL-CAD

HIỆU QUẢ TRÊN CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH VÀ TỬ VONG DO MỌI NGUYÊN NHÂN

ESC GUIDELINE 2019 - DYSLIPIDAEMIAS

https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines

Statin là lựa chọn đầu tay trong điều trị rối loạn lipid máu

SO SÁNH HIỆU QUẢ GIẢM LDL-C CỦA CÁC STATIN

2016 ESC/EAS GUIDELINES

LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.

1 Mukhtar RY, et al Int J Clin Pract 2005;59(2):239-52.

2 Catapano, A L., Graham, I., De Backer, G., Wiklund, O., Chapman, M J., Drexel, H., & Cooney, M T (2016) 2016 ESC/EAS guidelines for the management of

dyslipidaemias European heart journal, 37(39), 2999-3058.

CIRCLE Study: So sánh tác dụng phòng ngừa đối với các biến cố tim mạch giữa các loại statin khác nhau

Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân sau can thiệp mạch vành qua da

Kết quả sơ bộ Hiệu quả của statin đối với các tác dụng phụ nghiêm trọng đối với tim (MACE)

Kết quả chung Các điểm cuối cứng riêng lẻ và các biến cố tim bất lợi chính tích lũy (MACE) sau 12 tháng

Thuốc nghiên cứu Pitavastatin 2mg vs Atorvastatin 10mg vs Pravastatin 10mg

SL bệnh nhân 743

Thời gian nghiên cứu 2001-2008(7 năm)

7 năm

Atorvastatin 10mg/day

BN Can thiệp MV qua da

Hồi cứu, nghiên cứu quan sát đối tượng đơn lẻ

Circ J 2011; 75: 1951 – 1959

Pitavastatin 2mg/day

Pravastatin 10mg/day Không dùng thuốc Statins

PIT-EM-1710003

【Đối tượng】 Bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành

【Phương pháp】 Phân tích hồi cứu về phần trăm thay đổi của LDL-C và HDL-C

ở những bệnh nhân không dùng statin, pravastatin, atorvastatin, hoặc pitavastatin

Circ J 2011; 75: 1951 – 1959

PIT-EM-1710003

Pitavastatin so với các statin khác

Expert Opin Pharmacother (2012) 13(6):859-865

Circ J 2011;75(8):1951-9.

• MACE được giảm đáng kể hơn trong nhóm pitavasta+n

• Nguyên nhân chủ yếu có thể là do sự khác biệt về cường độ tăng HDL-C cũng như giảm LDL-C của các sta$n khác nhau.

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ RLLM ESC/EAS 2019

TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA CÁC STATIN

Các con đường chuyển hóa của Statin 1-3

ADR=adverse drug reaction; CYP=cytochrome P450; DDI=drug-drug interaction.

1 Corsini A, Ceska R Curr Med Res Opin 2011;27(8):1551-62 2 Kawai Y, et al Drug Des Devel Ther 2011;5:283-97.

1 Ose L Clin Lipidol 2010; 5(3):309-323; Mukhtar RYL et al Intl J Clin Pract 2005;59(2):239-252; Suzuki M et al Bioorg Med Chem 2001;9;2727-2743

2 Peter Alagona, Jr Core Evidence 2010:5 91–105

-Phát triển bởi Nhật Bản, FDA Hoa kỳ chấp thuận năm 2009

-Gắn kết chặt với HMG-CoA reductase (Ức chế HMG-CoA)

-Không chuyển hóa qua CYP 3A4 à ít tương tác thuốc

-Giảm chuyển hóa pitavastatin

•Phần lớn được thải trừ dạng không đổi thành mật

LIVE study pn Pharmacol Ther 35: 9, 2007

Nghiên cứu LIVES là nghiên cứu hậu mãi (Real world evidence) được thực hiện trên 20.279

bệnh nhân Nhật Bản nhằm đánh giá hiệu quả và enh an toàn của pitavasta,n Đa số 84% là các tác dụng phụ nhẹ.

Tỷ lệ tác dụng phụ sau 3 tháng

Tỷ lệ tác dụng phụ sau 2 năm điều trị

Tần suất tất cả các tác dụng bất lợi

LIVES: TỈ LỆ TÁC DỤNG PHỤ THẤP GHI NHẬN SAU 3 THÁNG

& 2 NĂM ĐIỀU TRỊ VỚI PITAVASTATIN

Sau 2 năm điều trị với Pitavastatin, không làm tăng nguy cơ ADRs (biến cố ngoại ý) khi sử dụng đồng thời với các thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc điều trị tăng HA, thuốc điều trị ĐTĐ

ADR=adverse drug reac/on; DDI=drug-drug interac/on.

Corsini A, Ceska R Curr Med Res Opin 2011;27(8):1551-62.

23

TƯƠNG TÁC THUỐC

AACE 2020 & AACE 2017 QUẢN LÝ RLLM VÀ PHÒNG NGỪA CVD CẢNH BÁO NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC KHI SỬ

DỤNG STATIN (NODM)

Pitavasta+n và pravasta+n

là hai staPn ít làm tăng nguy cơ ĐTĐ mới mắc

Seo et al Cardiovascular Diabetology (2022) 21:82

NGUY CƠ ĐTĐ MỚI KHỞI PHÁT KHI SỬ DỤNG STATIN PITAVASTATIN GIẢM 28% NGUY CƠ GÂY ĐTĐ MỚI KHỞI PHÁT

nhóm sử dụng atorvastaPn + rosuvastaPn (HR 0.72; 95% CI 0.59–0.87)

PITA

-28% Vs Ator, Rosu

CƠ CHẾ GIẢI THÍCH

STATIN LÀM TĂNG NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC (NODM)

Bardini G, Rev Diabet Stud.2012; 9:82-93

Statin

Type-2 Diabetes

ATP

Exercise capacity

L-type Ca channel

blockage

Insulin secrePon

Insulin sensitivity

L Arnaboldi, A Corsini / Atherosclerosis Supplements 16 (2015) 1–27

CƠ CHẾ GIẢI THÍCH

LỢI ÍCH CỦA PITAVASTATIN TRÊN ĐTĐ MỚI MẮC

Pitavasta+n

Adipose Pssue adiponecPn

Positive effects on new-onset diabetes (NOD) Muscle and liver

insulin sensitivity Beta cell funcPon and vitality Adipose tissue inflammation HDL

Sau thời gian dài điều trị với pitavasta+n nhận thấy, có sự giảm nhẹ HbA1c ở bệnh nhân

có ĐTĐ tuýp 2

DM=diabetes mellitus; HbA1c=hemoglobin A1c.

Teramoto T, et al Jpn Pharmacol Ther 2011,39(9):789-803.

5 6 7 8 9

Baseline Month 3 Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

NGHIÊN CỨU LIVE

PITAVASTATIN KHÔNG TÁC ĐỘNG TRÊN CHUYỂN HÓA GLUCOSE

(3) Ref 21 LIVE study pn Pharmacol Ther 35: 9, 2007

Nghiên cứu LIVES là nghiên cứu hậu mãi được thực hiện trên 19921 bệnh nhân nhằm đánh giá hiệu

quả và enh an toàn của Pitavasta,n

Pitavastati n

(LIVES study)

Atorvastatin Rosuvastatin

Tổng số bệnh nhân 19,921 4,805 8,795

Tần suất tác dụngbất lợi

6.1% 12.0% 11.1%

• Tăng CK 1.4% 2.2% 2.3%

• TăngALT

0.9% 1.8% 0.7%

• TăngAST

Biến cố Pitavastatin

1 mg (N=6,428)

Pitavastatin

4 mg (N=6,390)

P

Biến cố bất lợi— N (%)

Đau cơ (Muscle-complaints) 45 (0.7) 121 (1.9) <0.00

1 Đái tháo đường mắc mới 279 (4.3) 285 (4.5) 0.76 Xét nghiệm — N (%)

Tăng ALT, AST, hoặc cả hai ≥ 3 ULN

Ø Pitavastatin – Statin thế hệ mới tại Việt Nam được đưa vào

các Guideline khuyến cáo: AHA, ESC, AACE…

Ø Statin duy nhất có bằng chứng phòng ngừa các biến cố tim

mạch và giảm tỷ lệ tử vong cho người châu Á.

KẾT LUẬN