3 hieu qua thuoc dong van GLP 1 trong dieu tri beo phi TS hen

Available at: https://knowledge4policy.ec.europa.eu/health-promotion-knowledge-gateway/obesity_en accessed Mar do sự yếu kém về tâm lý/hành vi”8 “Chúng ta, bác sĩ gia đình và chuyên kho

HIỆU QUẢ THUỐC ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1

TRONG ĐIỀU TRỊ BÉO PHÌ

TS.BS PHAN HỮU HÊN

Phó Khoa Nội Tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy

Tiếp cận quản lý bằng thuốc thừa cân/béo phì

Hiệu quả của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1

và ứng dụng lâm sàng

NỘI DUNG

1

2

Béo phì được công nhận là bệnh lý mạn tính

1 Bray G et al Obes Rev 2017;18:715–23; 2 AMA Policy H-440.842 2013 Available at: https://www.ama-assn.org (accessed Feb 2021); 3 CMA Policy Base Available at: https://policybase.cma.ca/en/permalink/policy11700 (accessed Feb 2021); 4 EASO 2015 Milan Declaration Available at: https://easo.org (accessed Feb 2021);

5 Food & Drug Administration Guidance for Industry Developing Products for Weight Management, 2007 Available at: https://www.fda.gov/ (accessed Feb 2021); 6 EMA Draft Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control EMA/CHMP/311805/2014 Available at: https://www.ema.europa.eu (accessed Feb 2021); 7 Royal College of Physicians Obesity should be recognised as a disease, July 2018 Available at: https://www.rcplondon.ac.uk (accessed Feb 2021); 8 Israeli Medical Association, statement, May 2018 Available at: https://www.israelnationalnews.com/ (accessed Feb 2021); 9 Statement from German Parliament, July 2020 Available at: https://easo.org (accessed Feb 2021); 10 Camera dei Deputati of the Italian Parliament, November 2019 Available at: https://easo.org; 11 European Commission Definition of pre-obesity and obesity Available at: https://knowledge4policy.ec.europa.eu/health-promotion-knowledge-gateway/obesity_en (accessed Mar

do sự yếu kém về tâm lý/hành vi”8

“Chúng ta, bác sĩ gia đình

và chuyên khoa cần quan tâm đến người béo phì một cách xứng đáng, trước hết

là phải điều trị tử tế ”9

“Camera dei Deputati of the Italian Parliament đã biểu quyết và chấp thuận béo phì là một bệnh mạn tính ”10

“WOF cho rằng béo phì là

một bệnh lý mạn tính, tái

phát và tiến triển và nhấn

mạnh sự cần thiết phải hành

động ngay lập tức để ngăn

ngừa và kiểm soát dịch bệnh

toàn cầu này”1

“Hiệp hội Y khoa Canada công nhận béo phì là một

bệnh lý mạn tính.”3

“Một bệnh lý tiến triển, ảnh hưởng nghiêm trọng đến mỗi cá nhân và toàn xã hội, béo phì được công

nhận rộng rãi là cửa ngõ của nhiều loại bệnh tật…”4

“AMA nhận ra thừa cân và béo phì là tình trạng mạn tính và vấn

đề sức khỏe cộng đồng khẩn cấp…và hành động hướng đến nhận thức can thiệp béo phì như là một dịch vụ y tế thiết yếu…”2

Israel Medical Association Government of Germany Government of Italy

“Béo phì là một bệnh mạn tính, tái phát, và là yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh không lây nhiễm khác như đái tháo đường, bệnh lý tim mạch và ung thư.”11

Béo phì liên quan đến nhiều bệnh lý đi kèm

Chuyển hóa, cơ học và thần kinh

Phỏng theo Sharma AM Obes Rev 2010;11:808-9; Guh et al BMC Public Health 2009;9:88; Luppino et al Arch Gen Psychiatry 2010;67:220–9; Simon et al Arch

Gen Psychiatry 2006;63:824–30; Church et al Gastroenterology 2006;130:2023–30; Li et al Prev Med 2010;51:18–23; Hosler Prev Chronic Dis 2009;6:A48

Hen

Sỏi mật Thần kinh

Đau lưng mạn tính

BTM: bệnh tim mạch; GNMKDR: gan nhiễm mỡ không do rượu

*Bao gồm vú, đại trực tràng, nội mạc tử cung, thực quản, thận, buồng trứng, tụy và tiền liệt tuyến

Lo âu

Béo phì vẫn chưa được chẩn đoán và điều trị

*Includes lifestyle and behavioural counseling, anti-obesity medications and bariatric surgery

Adapted from: Colby, Ortman Available at: www.census.gov/content/dam/Census/library/publications/2015/demo/p25-1143.pdf 2015 (last accessed Oct 2017); Centers

for Disease Control and Prevention www.cdc.gov/nchs/fastats/obesity-overweight.htm 2017 (last accessed Oct 2017); Ma et al Obesity (Silver Spring) 2009;17:1077–85;

IMS Xponent Dec-15; Caterson et al Diabetes Obes Metab 2019; 21(8): 1914-1924

Những người được điều trị thuốc giảm cân dựa trên bằng chứng *

Tuổi thọ giảm khi BMI tăng

Prospective Studies Collaboration Lancet 2009;373:1083–96

*Dựa trên 1 phân tích gộp của 57 nghiên cứu tiền cứu quốc tế, chủ yếu dựa trên các nước Châu Âu, Mỹ, Israel và Australia, bao gồm thông tin về BMI của 894 576

người lớn BMI, body mass index - chỉ số khối cơ thể

Hậu quả của béo phì

Biến chứng

Nguy cơ phát triển biến chứng so

sánh với BMI 18,5–24,9

Béo phì loại I BMI 30–34.9 BMI 25–29.9 Thừa cân

Lợi ích giảm cân đối với các biến chứng của béo phì

Càng gi ảm cân càng cải thiện sức khỏe nhiều hơn

0–5%

Giảm huyết áp

>15%

R ối loại lipid máu

Ngăn ngừa tiến triển đến đái tháo đường típ 2

10–15%

Tiểu không kiểm soát do stress Bệnh lý tim mạch

CV, cardiovascular; GERD, gastro-esophageal reflux disease; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic

steatohepatitis; OA, osteoarthritis; OSAS, obstructive sleep apnoea syndrome; PCOS, polycystic ovary syndrome; T2D, type 2 diabetes.

1 Garvey WT et al Endocr Pract2016;22(Suppl 3):1–203; 2 Look AHEAD Research Group Lancet Diabetes Endocrinol2016;4:913–21; 3 Lean ME et al Lancet 2018;391:541–51; 4 Benraouane F, Litwin SE Curr Opin Cardiol2011;26:555–61; 5 Sundström J et al Circulation 2017;135:1577–85.

Chiến lược điều trị béo phì

BMI, body mass index.

Bộ Y Tế Việt Nam – Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị béo phì 2022

BMI 25 – 29.9 kg/m2 BMI 30–34.9 kg/m2 BMI ≥ 35 kg/m2

cân nặng

Bệnh đồng mắc liên quan đến béo phì

ADA 2023:

OBESITY MANAGEMENT FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES

Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes:

Standards of Care in Diabetes - 2023 Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S128-S139

Can thiệp kiểm soát cân nặng thường theo sau

bởi tình trạng tăng cân dội ngược

Wadden et al Ann Intern Med 1993;119:688–93

0 –5

Số năm sau can thiệp

Dữ liệu từ can thiệp chế độ ăn và hành vi

Các loại thuốc điều trị trong quản lý béo phì

http://www.ema.europa.eu/

GLP-1R MOP-R D/NE GABA-R

Liraglutide 3.0 mg

b) overweight BMI ≥27 kg/m 2

with comorbidity

Energy wastage

Mode of action

Appetite reduction

Appetite reduction

Appetite reduction

Appetite reduction

Hiệu quả của một số thuốc giảm cân

Jang Won Son et al.; Diabetes & Metabolism Journal 2020;44(6):802-818

Medications Approved by the FDA for Obesity

Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes:

Standards of Medical Care in Diabetes - 2022 Diabetes Care 2022;45(Suppl 1):S113-S124

FDA chấp thuận GLP1-RA cho béo phì

• December 23, 2014

• June 04, 2021

Tổng hợp, phóng thích, chuyển hóa và tác động của GLP-1

FFA, acid béo tự do; GLP-1, Glucagon like peptide-1; GIP, Gastrointestinal peptide; DPP-4, Dipeptidyl peptidase 4

Sharma et al Biomed Pharmacother 2018;108:952-962

Ức chế chết chương trình tế bào β Tổng hợpInsulin

 Tổng hợp glucose

 Hấp thu glucose

 Ly giải lipid

 Viêm

 Tổng hợp FFA

 Cung lượng tim

 Bảo vệ cơ tim

Lys

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp

Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala

Lys Phe Glu Ile Ala Try Leu Val Gly Arg Gly

Bất hoạt GIP

Giải phóng hormone incretin từ ruột

Knudsen et al J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al Diabetes 2004;53:1187–94

Liraglutide là một analogue GLP-1 người dùng 1 lần/ngày

GLP-1 người nội sinh

T½= ~2 phút

Liraglutide

Hấp thu chậm từ dưới da Kháng lại DPP-4 Thời gian bán hủy dài ở huyết tương

Ala GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly

C-16 acid béo (palmitoyl)

His Ala Glu Gly Thr PheThr SerAsp

ValSerSerTyrLeuGluGlyAla

Ala GlnLys

PheGluIle Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly

Glu

Arg

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PK, pharmacokinetics; T½, thời gian bán hủy huyết tương

Liraglutide tác động đa yếu tố

Các tác động dược lý của Liraglutide

 Chức năng cơ tim3

 Huyết áp tâm thu3

 Viêm4

 Tạo glucose nội sinh 10

 Nhạy insulin ở gan10

 Khởi đầu tân tạo lipid10

 Ngộ độc lipid 10

 Gan nhiễm mỡ11

Liraglutide

Cảm giác no từ não Cảm giác no từ dạ dày Cảm giác đói PFC

Liraglutide 3.0 mg tác động toàn diện lên

sự thèm ăn

5 tuần điều trị từ 0,6 mg tăng dần mỗi tuần Xếp hạng là AUC15-300 phút/285 phútđược báo cáo như là trung bình FAS LS

*Có ý nghĩa thống kê p≤0,01 sv chứng Dữ liệu chung gồm trừ 100 điểm cho đói và PFC.

AUC, diện tích dưới đường cong (area-under-the-curve); FAS, phân tích toàn bộ (full analysis set); LS, bình phương nhỏ nhất (least squares); PFC, tiềm năng tiêu thụ thực phẩm(prospective food consumption)

Adapted from: van Can et al Int J Obes 2014;38:784–93

Giai đoạn 3a Giai đoạn 3b

SCALE giai đoạn 3 tổng quan về chương trình phát triển

lâm sàng

1 Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; 2 Davies et al JAMA 2015;314:687–99; 3 Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51;

4 Blackman et al Int J Obes (Lond) 2016;40:1310-9; 5 Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093 ; 6 Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536

SCALE Béo phì và Tiền ĐTĐ (1839) 1

Liraglutide 3.0 mg n=2487 Giả dược n=1244

Kiểm soát cân nặng và làm

SCALE Duy trì (1923) 3

Liraglutide 3.0 mg n=212 Giả dược n=210 Ngăn ngừa tăng cân lại

SCALE Ngưng thở lúc ngủ (3970) 4

Liraglutide 3.0 mg n=180 Giả dược n=179

Tác động của liraglutide trên

bệnh nhân béo phì và ngưng

thở lúc ngủ trung bình – nặng

SCALE-Insulin 5

Liraglutide 3.0 mg + IBT + insulin nền

n=198 Giả dược + IBT + insulin nền

n=198

Lợi ích lâm sàng của Liraglutide + IBT trên bệnh nhân dùng insulin nền

SCALE-IBT 6

Liraglutide 3.0 mg + IBT n=142 Giả dược + IBT n=140

Kiểm soát cân nặng với liraglutide 3.0 mg như là một liệu pháp kết hợp với IBT

Tất cả các bài báo về thử nghiệm SCALE giai đoạn 3a

Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thông tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với các bài báo được xuất bản dưới dạng file PDF trong hộp Y Khoa

SCALE Béo phì và Tiền

ĐTĐ

160 tuần

SCALE ĐTĐ

SCALE Ngưng thở lúc

ngủ

Tất cả các bài báo về thử nghiệm SCALE giai đoạn 3b

SCALE IBT

56 tuần

SCALE Insulin

56 tuần

Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thông tin y khoa bổ sung) (trang thông tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với các bài báo được xuất bản dưới dạng file PDF trong hộp Y Khoa

Cân nặng giảm qua các thử nghiệm giai đoạn 3a

Số liệu là trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối ở cuối thử nghiệm; N, số người tham gia trong phân tích

*Chế độ ăn ít calorie (tổng năng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày)

1 Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; 2 le Roux CW et al Lancet 2017;389:1399–1409; 3 Davies et al JAMA 2015;314:687–99; 4 Blackman et al Int

J Obes (Lond) 2016;40:1310–19; 5 Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51

SCALE Béo phì và Tiền ĐTĐ1,2

56 tuần 160 tuần n=3652 n=2254

SCALE Ngưng thở lúc ngủ4

32 tuần n=353

Thử nghiệm giai đoạn 3a

Cân nặng giảm qua các thử nghiệm giai đoạn 3b

Số liệu là trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối ở cuối thử nghiệm; N, số người tham gia trong phân tích

*Chế độ ăn ít calorie (tổng năng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày)

1 Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; 2 Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536

SCALE IBT2

56 tuần n=282

Thử nghiệm giai đoạn 3b

Tóm tắt hiệu quả qua các thử nghiệm giai đoạn 3a

Kết cục hiệu quả then chốt với liraglutide 3.0 mg

1 Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; 2 le Roux et al Lancet 2017;389:1399–409; 3 Davies et al JAMA 2015;314:687–99;

4 Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51; 5 Blackman et al Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19

-6.0%

thay đổi cân nặng sau 56 tuần

SCALE ĐTĐ3

-12.2

biến cố p/h

sv 6.1 với giả dược

-5.7%

thay đổi cân nặng sau 32 tuần

*Theo sau can thiệp thay đổi lối sống làm giảm ≥5% cân nặng trong khoảng thời gian 12 tuần chuẩn bị

Tóm tắt hiệu quả qua các thử nghiệm giai đoạn 3b

Kết cục hiệu quả then chốt với liraglutide 3.0 mg

1 Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; 2 Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536; 3 Kelly et al N Engl J Med 2020 Mar 31

Thông tin an toàn của liraglutide 3.0 mg

Tỉ lệ tương đương với giả dược và không mất cân bằng

về các bệnh lý ác tính nói chung; mất cân bằng về lượng trong ung thư vú *

Ung thư

Tỉ lệ tương đương với giả dược

Biến cố bất lợi tâm thần kinh

Bất cân bằng lượng quan sát được theo nhãn với liraglutide 1.8 mg *

Viêm tụy cấp

Bất cân bằng lượng quan sát được

Bệnh lý túi mật

*Không khác biệt quan sát được trong thử nghiệm LEADER

Nhiều biến cố hơn sv giả dược; hầu hết mức độ nhẹ đến trung bình và thoáng qua

Biến cố bất lợi dạ dày ruột

Dữ liệu khoa học với liraglutide 3.0 mg

trên hướng dẫn điều trị béo phì

Giảm cân Giảm nguy cơ ĐTĐ2 Thoái triển về DNĐ bình

thường Giảm HbA 1c Duy trì giảm cân

Giảm ngưng thở lúc ngủ Lipids/an toàn TM

DNĐ, dung nạp đường; ĐTĐ2, đái tháo đường type 2; TM, tim mạch

Tài liệu tham khảo và đường dẫn đến hướng dẫn trong phần ghi chú

THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Cá thể hóa thuốc giảm cân

Xenical®SPC 2014 Available here; Saxenda®SPC 2017 Available here; Mysimba®SPC 2015 Available here

MTC, medullary thyroid carcinoma – carcinoma tuyến giáp thể tủy; MEN-2, Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2 – đa u tuyến nội tiết type 2

Áp dụng chống chỉ định và thận trọng để loại trừ một số thuốc nhất định

• Hội chứng rối loạn hấp thu mạn tính – không kê orlistat

• Tiền sử gia đình MTC/MEN-2 – không kê liraglutide 3.0 mg

• Tiền sử động kinh, đang dùng thuốc gây nghiện– không kê naltrexone/bupropion

Cân nhắc các lợi ích thêm vào của điều trị

• Bệnh nhân béo phì kèm ĐTĐ2, cân nhắc dùng thuốc tác động trên đường huyết

• Bệnh nhân hưởng lợi từ việc giảm LDL– cân nhắc dùng orlistat

Liraglutide có nhiều chỉ định

• Khuyến cáo điều trị béo phì bằng thay đổi lối sống nhằm giảm cân tích cực theo mục tiêu, dùng thuốc hay can thiệp phẫu thuật

Liraglutide 3.0mg và Orlistat

mạn tính ở liều 3.0mg một lần một ngày Hiệu quả điều trị và tính an toàn

đã được chứng minh qua chương trình SCALE.

KẾT LUẬN