Di truyền học k ôn nội trú

Sau đó với nhiều đột biến xảy ra như đột biến ở các gen sửa chữa DNA, gen điều chỉnh sợi Chromatine, làm tăng hiện tượng bất tương xứng trên NST của các gen này  TB sẽ trở nên mất tương

Theo góc độ di truyền học

và các nhà ung thư học, bản chất của K là bệnh về gen

Genetic disease là thuật ngữ dùng để nói về các bệnh di truyền, tuy nhiên bản thân từ “Genetic” thuộc về gen, như vậy về bản chất K là 1 bệnh của gen

Nguyên nhân cơ bản nhất gây ra K là thương tổn ở DNA – vật chất cấu tạo nên gen

Vì những đột biến khác nhau, trong đó đó 1 số các đột biến

quan trọng trùng lắp lại tạo nên các khối u khác nhau với độ

ác tính khác nhau

Cùng 1 K có rất nhiều dòng K khác nhau, về bản chất nó là

tập hợp của những đột biến khác nhau

Quá trình phát triển của khối u liên quan gì đến gen?

Đó là tập hợp các chuỗi tổn thương của gen Đầu tiên với 1 TB bình thường có 1 đột biến ở gen A  tăng sinh nhanh chóng Sau đó lại đột biến gen B gây tăng sinh giai đoạn sớm Sau đó xảy ra thêm đột biến gen C làm các khối tân sinh có khả năng xâm lấn

Sau đó với nhiều đột biến xảy ra như đột biến ở các gen sửa chữa DNA, gen điều chỉnh sợi

Chromatine, làm tăng hiện tượng bất tương xứng trên NST của các gen này 

TB sẽ trở nên mất tương xứng, phát triển trở thành

khối K xâm lấn, di căn Lấy ví dụ tiến triển của 1

K là 1 chuyến xe bus Trên chuyến xe này cần 1 tài xế (driver) và hành khánh (passenger) Mỗi 1 chiếc xe bus của 1 hãng khác nhau thì driver có đồng phục, cách thức phục vụ khác nhau

SL gen driver ít, đặc trưng cho loại K, có 2 gen rất quan trọng: gen sinh ung

và gen ức chế khối u (còn gọi là gen đè nén u) Khi 1 đột biến xảy ra với

1 gen tài xế, nó sẽ kéo theo rất nhiều hành khánh khác nhau trên chuyến xe

đó, không biết được ai là người lên xe và xuống xe, chỉ biết rằng có rất nhiều hành khách nên

“passenger gen” thì có rất nhiều nhưng phát sinh ngẫu nhiên, không đặc trưng, do bản thân khối u hoặc đột biến ở driver gen gây ra

Theo quan niệm mới nhất năm 2019, quan niệm khối

K không còn phân biệt dỉver và passenger, tất cả những passenger gen đột biến đều có tiềm năng trở thành driver gen hay nói cách khác, trong 1 K bên cạnh những đột biến đã được xác định (driver) thì những đột biến mà đến nay được xem là

passenger gen đều có

“bằng lái” mà đều có thể trở thành driver mới, gây nên những khối u mới Tạm thời bây giờ vẫn hiểu theo quan niệm cũ

Trên đây là hình ảnh minh họa cho driver gen và passenger

gen

Con heo mẹ (driver) mang 1 đột biến BRCA1 – 1 gen quan

trọng đóng vai trò như driver gen Khi BRCA1 bị đột biến thì

trong khối K vú bên cạnh đó còn nhiều gen quan trọng khác bị

đột biến (không đặc hiệu) và bị kéo theo bởi BRCA1

Tất cả chức năng này đều làm cho những TB khi bị tăng sinh quá mức sẽ bị ức chế/apotosis/tiêu diệt Ngoài ra các chức năng khác ảnh hưởng đến các gen khác một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua các cơ chế di truyền

và thượng di truyền ảnh hưởng đến sự dịch mã: mã hóa cho những RNA không mã hóa tạo thành những miRNAs, những miRNAs lúc sau sẽ

có tên oncomirs (RNA sinh ung)

Hiện nay, một trong những hướng nghiên cứu khá nổi trội của K tập trung vào oncomirs và khá hứa hẹn

Trong điều kiện bình thường, những cơ chế điều hòa cho cơ thể đều xoay quanh cụm từ “gen expression” (sự biểu hiện gen)

Sự biểu hiện gen được thông qua 2 điều: 1 là phiên mã từ gen thành mRNA, 2 là dịch mã từ mRNA thành protein Các protein này sẽ đóng 1 vai trò quan trọng, ví dụ như checkpoint protein sẽ giúp điều hòa chu trình

TB Nếu như 1 chu trình

TB phát triển quá nổi bật, checkpoint protein sẽ giữ

nó lại

Những yếu tố tăng trưởng

và yếu tố thụ thể cũng đóng vai trò quan trọng Những yếu tố phiên mã 1 khi bị đột biến sẽ tămg phiên mã rất nhiều

Ngoài ra còn có yếu tố gây chết TB theo chu trình

Những gen liên quan đến việc nhân đôi và sửa chữa DNA tác động lên bộ gen hay những gen tác động lên độ ổn định của bộ NST

Đối với cơ chế thượng di truyền, những gen điều hòa quá trình methyl hóa DNA hoặc hydroxymethyl hóa DNA và những gen làm cho ổn định

chromatin hoặc điều hòa sau dịch mã của phân tử Histone

Tuy nhiên, khi gây bệnh thì cơ chế vẫn xoay quanh gen

Từ thay đổi biểu hiện gen, tất cả những con đường khác sẽ bị ảnh hưởng, những con đường này một khi bị ảnh hưởng sẽ gây ra các cơ chế:

-làm cho bộ gen mất đi tính đồng nhất

-làm thay đổi marker trên epigenome (không được học trong phần này vì quá sâu)

Với những bất thường ở biểu hiện gen đó sẽ gây ra mất kiểm soát chu trình

TB (Loss of cell cycle control), sự tăng trưởng không kiểm soát của TB (Uncontrolled

proliferation), rối loạn các quá trình biệt hóa

(interrupted

differentiation) và TB không thể đi vào hiện tượng apotosis

Từ 4 hiện tượng trên, 1

TB đang được phân chia bình thường thành 1 TB phân chia bất thường  khối u tân sinh, nếu không kiểm soát được  khối u xâm lấn, di căn

GEN SINH UNG VÀ GEN ỨC CHẾ KHỐI U Để gây ra K, gen sinh ung

cần được tăng hoạt Có rất nhiều cơ chế làm tăng hoạt gen sinh ung:

-đột biến điểm làm protein của gen sinh ung trở nên bất thường, hoạt tính tăng cao so với protein bth -đột biến ở vùng điều hòa (thường ở vùng khởi động gen hoặc vùng enhance) làm mRNA tạo thành nhiều hơn  SL protein nhiều hơn  tăng hoạt gen sinh ung

-gen chuyển đoạn  protein mới (novel protein) có hoạt tính cao hơn bth

-gen lặp đoạn  tăng SL protein, protein có nhiều chức năng hơn so với protein bth

Trong cơ thể chúng ta khi nào cũng có mang những gen này nhưng được biểu hiện ở mức bth thì không sinh bệnh Do đó bth tồn tại ở dạng proto-oncogene (tiền gen sinh ung), khi bị tăng hoạt mới gọi là oncogene (gen sinh ung) Chức năng của proto-oncogene:

-đóng vai trò như thụ thể trên màng TB (tyrosine kinase)

-thụ thể liên quan vận chuyển bên trong TB -telomerase (cuối bài trình bày) được xem là chìa khóa bất tử của TB K -mã hóa cho những protein điều hòa quá trình chết TB

-mã hóa cho các yếu tố phiên mã làm các gen khác được biểu hiện bất tường

-liên quan tín hiệu dẫn

truyền xuyên màng TB Vd: gen Ras ở K đại trực tràng

Khi gen này bị đột biến, những chức năng kể trên

bị tăng hoạt  TB trở thành TB K

Vd: OG được xem như tay ga của xe máy, TSG là thắng tay

và thắng chân Khi OG không tăng, TSG không bị bất hoạt 

kiểm soát được tốc độ của chiếc xe

Thắng tay bị hư, thắng chân còn sử dụng được, có thể vặn nhẹ

tay ga lại  chưa bệnh nhưng đang tiến gần tới bệnh, nếu môi

trường tác động thêm vào 1 trong 2 cái còn lại thì sẽ tiến gần

hơn đến K

OG tổn thương: tay ga vặn mạnh hơn, xe chạy rất nhanh, nếu

thắng chân còn hoạt động tốt có thể làm cho xe chạy chậm lại

tuy nhiên 1 thời gian sau thắng sẽ mòn  trước sau gì cũng

K

Đột biến mới xuất hiện làm thắng chân bị hư  K

Những TSG để gây ra K phải mất/giảm chức năng, để

mất/giảm chức năng thường phải có đột biến ở cả 2 NST Đối

với OG chỉ cần 1 đột biến 1 bên đã có thể gây ra K, vì thế 1 số

kiểu K di truyền theo tính trạng trội

Trái lại với gen sinh ung, gen này mất/giảm chức năng mới sinh ra K (một

số sách gọi là gen đè nén khối u)

Chức năng gồm 2 nhóm: -Caretaker: duy trì SL, cấu trúc NST, sự ổn định của DNA

-Gatekeeper: điều hòa chu trình TB, tăng sinh TB (Khi nhận thấy 1 TB có tăng sinh bất thường  đưa TB đó vào hiện tượng apotosis hoặc xuất hiện các marker để hệ miễn dịch tiêu diệt)

K DI TRUYỀN

Đối với K di truyền, cơ chế:

-Tăng hoạt OG

-Bất hoạt TSG (thông qua two-hit models và mất sự dị hợp

Một loại K được xem là

có tính di truyền khi ghi nhận được cây phả hệ của gia đình này có nhiều người mắc K và xác định được gen lưu hành trong những người đó

Có nhiều người trong gia đình mắc nhưng không xác định được gen thì xếp vào K có tính gia đình Không hề có TC gia đình, không có cây phả hệ có liên quan  K rải rác

Những đột biến trên gen RET đã được tìm thấy thể hiện trên

đây:

Exon 10, vị trí mã hóa 609, 611, 618, 620: K giáp dạng nhú

Exon 11, vị trí mã hóa 634: K giáp có tính gia đình

Cơ chế đầu tiên: OG tăng hoạt

Vd: gen RET liên quan đến hội chứng K di truyền

ở đa tuyến nội tiết (Multiple Endocrine Adenomatosis Type 2 - MEN2) Gen này làm nhiệm vụ mã hóa cho khu vực Tyrosine kinase, khi đột biến xảy ra, Tyrosine kinase bị kích hoạt, nó sẽ hoạt hóa các yếu tố phiên

mã khác  ức chế apotosis  TB tăng sinh ồ

ạt  hình thành K

Nói về TSG trong K có tính gia đình:

Ví dụ như gen RB1 liên quan u nguyên bào võng mạc, ngoài lq K có tính gia đình cũng liên quan đến K rải rác

TP53 là 1 gen rất nổi tiếng APC liên quan đến K đại trực tràng

Sau đây sẽ tìm hiểu 2 trường hợp:

Case 1: RB1 của u nguyên bào võng mạc

Case 2: BRCA1, BRCA2 của K vú và K buồng trứng gia đình, ngoài ra nó còn lq K tụy và K tiền liệt tuyến

Bệnh thường khởi phát sớm < 7 tuổi

Có 2 dạng:

-Rải rác: bị 1 bênh mắt -Có tính gia đình: 80% bị

2 mắt

Ngoài ra, RB1 đóng vai trò là 1 gen bảo vệ DNA nên 1 khi giảm/mất chức năng thường kèm theo những u khác

Khó chẩn đoán trong trường hợp có tính gia đình vì 95% không ghi

nhận tiền căn gia đình.

Vì vậy K có tính gia đình thường xảy ra sớm hơn và đột biến

này xảy ra ở TB mầm nên gần như các cơ quan đều mang đột

biến này nên có nhiều ổ K nguyên phát và thường xuất hiện ở

cả 2 bên hoặc K nguyên phát lần 2, K nguyên phát ở nhiều nơi

khác

Đó là một số các đặc điểm để nhận biết được K có tính di

truyền hay không để làm cơ sở tham vấn di truyền về sau khi

đề nghị BN xét nghiệm di truyền các K liên quan TB mầm

cần biết được những điều kiện gợi ý dựa trên tiền căn gia

đình

Dùng Two-hit models để giải thích cho trường hợp này

Với K có tính gia đình:

Đứa trẻ sinh ra có 2 alen,

1 alen bth, 1 alen đột biến (đột biến của TB mầm 

XN máu có thể phát hiện được) (first hit)

Qua 1 thời gian ngắn,

“thắng tay” hư kéo theo

“thắng chân” hư theo  đột biến tự phát ở alen lành ban đầu (second hit)

 K

Trường hợp K rải rác:

cần vài tháng – vài năm

để xuất hiện first hit và sau đó 1 thời gian rất lâu

để xuất hiện second hit

Cơ chế thứ 2 trong trường hợp K rải rác: mất dị hợp tử

Không có nghĩa là trở nên đồng hợp tử

Có thể là chỉ cần 1 bên mất 1 gen, bên kia còn biểu hiện

Đột biến mới xuất hiện làm xuất hiện -rb1, một kết hợp trao đổi chéo làm rb1 đột biến chuyển qua bên kia, hoặc mất và lặp đoạn làm tạo thành 2 rb1, hoặc mất romosome bth

 gen chỉ được biểu hiện

từ 1 alen (alen gây bệnh)

Sự mất dị hợp tử này làm giảm/mất TSG

Ngoài K vú thì K buồng trứng cũng tăng cao nhiều lần, K

TLT, K tụy

Nếu khảo sát 1 gia đình mà có người K vú thì những người

nam cũng cần tầm soát BRCA1 và BRCA2 đột biến vì nó có

liên quan rất nhiều đến K TLT và K tụy

Những người trong gia đình mắc các bệnh lý có liên quan làm

tăng nguy cơ mắc hơn so với những người cùng mang gen

nhưng không có tiền căn gia đình  ngoài đột biến BRCA1

và BRCA2, có những yếu tố khác đóng góp vào khả năng gây

bệnh (môi trường, thói quen sinh hoạt gia đình đó)

Những đợt bệnh này không lq đến BRCA1 và BRCA2 nhưng

nó lq đến gen khác như LFS (lq đến nhiều K trong đó có K vú

do liên quan TP53), K dạ dày rải rác có tính di truyền hay

Peutz-Jeghers lq đến STK11, hội chứng Cowden đều lq đến K

vú

Lý giải tại sao K đại tràng và K vú khởi phát trễ trong khi K

nguyên bào võng mạc lại khởi phát rất sớm?

Giả thiết: RB1 có nhiệm vụ Gatekeeper, quan trọng hơn so

với các trường hợp còn lại (MLH1, MLH2 liên quan K đại

trực tràng di truyền, BRCA1&2 đều lq đến Caretaker: sửa

chữa DNA)

Một ví dụ khác là HC Li-Fraumeni thường khởi phát sớm ở

trẻ em với u thượng thận sớm từ 1-6 tuổi do TP53 cũng là 1

Gatekeeper

 Gatekeeper nếu có đột biến sẽ hình thành K sớm hơn

nhiều so với Caretaker

Case 2: gen BRCA1, BRCA2

Trong dân số chung, khi 1 người sống đến 1 độ tuổi nhất định thì họ có 12% K vú

Tuy nhiên, với những người mang BRCA1: có người trong gia đình K vú thì 80% nguy cơ K vú, người trong gia đình không mắc K vú thì 50% nguy cơ K vú

Mang BRCA2: tương ứng 70% và 40%

K có tính gia đình.

Liên quan đến nhiều yếu

tố khác

Cách phát hiện: nếu 1 cha/mẹ bị ảnh hưởng, tần suất mắc K cao hơn rất nhiều so với dân số chung (K tinh hoàn, bệnh

Hodkin, K tuyến giáp, K CTC)

Nếu có 1 người anh/em mắc bệnh thì các bệnh nói trên xảy ra với tỉ lệ cao hơn

Tóm lại K là 1 bệnh đa yếu tố Ngoài các gen như driver gen, passernger gen, môi trường và chất sinh ung sẽ tương tác với những bộ gen nhạy cảm mang những gen dễ bị đột biến hoặc mang những gen đã bị đột biến trước

đó mà chỉ cần tương tác

nó sẽ làm cho đột biến đó biểu hiện mạnh mẽ hơn

Từ sự tương tác này hình thành nên khối u

XN giúp kiểm tra đột biến

TB mầm ở những K có tính gia đình:

-Vừa có hại vừa có lợi +Lợi: Lựa chọn điều trị dự phòng, đưa ra tham vấn

DT phù hợp, đưa ra kế hoạch tầm soát sớm nếu

BN không lựa chọn điều trị dự phòng

+Hại: tỷ lệ đột biến TB mầm lưu hành thấp, giá thành trọn gói rất cao, nếu phát hiện đột biến thì bản thân người bệnh mang tâm lý bất an dù chưa có triệu chứng (phải tư vấn tâm lý, di truyền)

 chưa có giải pháp cụ thể

-Đột biến điểm (RAS

trong K đại trực tràng, PTEN trong K TLT, HER2 trong K vú, EGFR trong K phổi, )

-Chuyển đoạn NST gây hoạt hóa OG (NST Philadenphia của K máu) -Telomerase đóng vai trò như 1 OG

-Mất chức năng TSG (TP53)

KRAS: liên quan PDAC (K tá tụy), CRC (

K vú, K Bàng quang: liên quan cả N-,K-,H-RAS

Đột biến điểm gây hoạt hóa OG:

RAS = (NRAS, HRAS, KRAS)

Đều liên quan đến 1 con đường Negative-feedback

để biểu hiện cho quá trình dịch mã  tăng tân sinh TB

Ở normal cell: chương trình Negative-feedback

sẽ ức chế RAS, khi đột biến: protein RAS đột biến sẽ không còn bị ức chế bởi phân tử Erk  tăng dịch mã  rối loạn dịch mã nhiều gen khác (1 driver gen kéo theo nhiều passenger khác)

RAS đóng vai trò rất nhiều trong apotosis và điều hòa chu trình tế bào hoặc liên quan đến sự tồn tại, phát triển, di chuyển của TB

(slide tham khảo, không ra thi)

Gen ABL1 ở NST số 9 trao đổi với BCR ở NST số 22  gắn

lại tạo thành phức hợp BCR-ABL1 làm tăng Tyrosin kinase

(NST Philadenphia)

Một t/h khác: chuyển OG đến dưới vị trí của 1 promoter có

hoạt tính cao (chuyển 1 OG là MYC đến dưới promoter có

hoạt tính cao làm gen MYC biểu hiện nhiều hơn trong bệnh

Lymphoma)

Chuyển đoạn NST gây hoạt hóa OG

NST Philadenphia trong K

TB dòng tụy mạn tính Chuyển đoạn NST 9;22 và đoạn q34;q11 gắn lại với nhau tạo thành 1 chimeric protein – 1 protein giả định được kết nối từ 1 phần

Telome là 1 đoạn lặp đi lặp lại của trình tự GGTTAG

Đoạn này được lặp ở đầu mút của 1 NST, ngắn dần khi NST phân chia và protein đóng vai trò tái lập đoạn này được gọi là Telomerase (tạo khuôn để DNA polymerase tổng hợp chuỗi ngược lại của Telome)

Thực tế Telomerase rất ít hoạt động, chỉ hoạt động trong 1 số TB như các TB mầm, TB gốc

Trong các TB bth Telomerase hoạt động rất ít

Trong các TB K, TB mầm : Telome rất dài, TB gốc

đa năng: Telome ngắn đi 1 chút TB bth khi vượt qua ngưỡng M1, được chu trình TB đưa vào apotosis Đối với TB K,

Telomerase được hoạt hóa trở lại làm cho TB này ở ngưỡng genomic

instability gây bất ổn định

bộ gen làm TB này trở