Di truyền đơn gen ôn nội trú

- Trái lại với mutant allele là kiểu hình đột biến, tồn tại ít nhất 1 alen là đột biến - Recessive mutant allele aa có kiểu gene aa - Dominant mutant allenl có kiểu gen là Aa hoặc aA Lượ

Thế nào là bệnh di truyền?

 Bệnh di truyền là bệnh hoặc yếu tố di truyền đóng vai trò trong bệnh sinh Yếu tố di truyền có thể là một rối loạn ở mức độ phân tử hoặc những những rối loạn ở mức độ NST hoặc có thể do nhiều yếu tố cũng gây nên và trong đó môi trường cũng là nguyên nhân tác động Tùy theo sự ảnh hưởng của yếu tố nào, yếu tố di truyền hay môi trường mà chúng ta sẽ có bệnh đơn thuần di truyền hoặc bệnh vừa di truyền và vừa do môi trường tác động

 Trong bài này tập trung chung yếu bệnh do di truyền ở người do đợt biến đặc hiệu (di truyền đơn gen)

1 Bài nêu 1 số khái niệm, 1 số thuật ngữ cơ bản

Học di truyền ko nên có khái niệm mập mờ: “thế nào là alen, thế nào là locus, tính trạng trội, tính trạng lặn”

2 Những đột biến trong bộ gen đặc hiệu được gọi là di truyền đơn gen, thể hiện qua các mô hình khác nhau Phụ thuộc vào bản chất và vị trí trên NST của alen gây bệnh Phân thành: di truyền đơn gen trên NST thường, di truyền trên NST giới tính và di truyền liên kết với giới tính

Di truyền trên NST thường liên quan đến 22 NST thường

Di truyền liên kết với giới tính liên quan đến NST X,Y

3 Nắm được 1 số đặc điểm của 1 số kiểu di truyền khác VD: di truyền ty thể DNA ở ty thể nhân đôi, phân chia ngẫu nhiên cùng với TB chất và di truyền theo dòng mẹ, do đó di truyền cho con trai và con gái giống nhau Phóng đại đơn vị lặp lại ko ổn định Đây là hiện tượng gene cấu trúc chứa 1 số nucleotid và lặp lại theo đơn vị

4 Tóm lại 1 cách ngắn gọn và cô đọng

 Quay lại năm 1953 khi Waton và Crick đưa ra cấu trúc của DNA xoắn kép

 DNA là phân tử mang thông tin, trình tự nucleotid TB cần thông tin này để tổng hợp mọi protein của một sinh vật  tổng hợp TB và mô của sinh vật đó DNA là 1 phân tử lý tưởng để thực hiện chức năng này ở mức

độ phân tử

 Ở mặt hóa học, DNA vô cùng bền với các điều kiện khác nhau như thời tiết khắc nghiệt, và có thể phục hồi trình tự DNA như các môn khảo cổ từ các mẫu xương, mẫu mô hàng chục năm tuổi nta có thể phục hồi cấu trúc và trình tự DNA

 Trên hình, DNA mang 2 mặt polynucleotid cuốn quanh nhau tạo thành 1 cấu trúc xoắn kép và thông thường là xoắn phải 2 mặt nhau tương xứng với nhau nhờ vào các cặp base: A bắt cặp với T theo 2 liên kết hydro, G bắt cặp với C theo 3 liên kết hydro

 Phân tử DNA của TB có thể dài hàng trăm triệu Nucleotid Những đơn vị DNA lớn có tên là NST Nó ở trong trạng thái gắn những Histone proteins NST này bắt màu, có thể quan sát dưới KHV quang học

 RNA và DNA có cấu trúc giống nhau, gồm các đơn phân gọi là các nucleotid tạo nên thành một cấu trúc bậc 1 của cả 2 loại polyme Khác nhau:

1 Kích thước: chiều dài của RNA trong tb biến thiên (từ một trăm đến nhiều ngàn nucleotid) trong khi đó DNA lớn hơn rất nhiều có thể tới hàng trăm triệu nucleotid

2 Mặc dù tính chất hóa học giống nhau, tuy nhiên DNA và RNA mang 1 số khác biệt trọng yếu như thường RNA có khả năng xúc tác tuy nhiên về cấu tạo hóa học của DNA bền hơn so với RNA Đây là tính chất ko thể thiếu để DNA giữ được chức năng là lưu trữ dài hạn những thông tin di truyền, đó là lý do tại sao DNA đã tiến hóa để mang thông tin di truyền trong tb

 Đây là hình ảnh của NST NST gồm 2 cromatid dính nhau ở tâm động, chia NST làm 2 nhánh: nhánh dài (q), nhánh ngắn (p) Trước đây bằng kỹ thuật nhuộm băng, thấy số băng trên NST có sự khác nhau giữa các NST về độ lớn, độ bắt màu và có thể di truyền tính chất này từ bố mẹ sang con theo kiều di truyền Mendel Kỹ thuật nhuộm băng cho phép đánh giá từng NST trong bộ NST

 Sự ra đời của phương pháp FISH (lai tại chỗ huỳnh quang) đã mở ra hướng đi mới FISH đưa di truyền học TB sang gđ mới là di truyền phân tử vào di truyền tb

 Hình bên T là kết quả của bộ FISH Bộ NST người gồm 23 cặp NST tương đồng, trong đó có 22 cặp NST thường và 1 cặp NST giới tính

 NST thường là những gen ko có vai trò trong việc xđ giới tính của 1 cá tính

 NST giới tính có NST X và NST Y, chứa gen xđ giói tính của cá thể XX sẽ làm cho hợp tử phát triển thành

cá thể cái, XY làm hợp tử phát triển thành cá thể đực

- Trên hình vẽ có mũi tên để chú thích

- Khi phân tích, nghiên cứu vị trí trên bộ gen Vị trí đó được gọi là Locus (slide)

- Alene chỉ các trạng thái khác nhau của một gene, có thể đồng thời xảy ra hoặc không đồng thời xảy ra Cùng nằm tại vị trí là locus và được xác định trên Chromosome cụ thể, và để có thể biểu hiện cho 1 tính trạng nào

đó thường đại diện bằng 1 cặp alene Do đó, 1 cặp alene xác định kiểu hình của tính trạng tương ứng VD: màu sắc của hoa chỉ do 1 cặp Alene quy định, tuy nhiên với các màu sắc khác có thể do nhiều cặp alen đồng thời quy định

- Cặp gene có 2 thành phần alen giống nhau gọi là homozygous (đồng hợp tử) 2 alen khác nhau gọi là

hetorozygous (dị hợp tử)

- Alen trội được biểu hiện ra kiểu hình còn gọi là phenotype, còn các alen lặn khác được ẩn đi

- Wild type: chỉ kiểu hình chuẩn hay còn gọi là kiểu hình thuần chủng Gồm 2 alen AA

- Trái lại với mutant allele là kiểu hình đột biến, tồn tại ít nhất 1 alen là đột biến

- Recessive mutant allele (aa) có kiểu gene aa

- Dominant mutant allenl có kiểu gen là Aa hoặc aA

Lược lại 1 số thuật ngữ cơ bản:

 Tính trạng: là đặc điểm cấu tạo sinh lý riêng của 1 cơ thể nào đó mà có thể là dấu hiệu phân biệt với cơ

thể khác

 Cặp gen tương ứng là cặp gen nằm ở vị trí tương ứng trên cặp NST tương đồng và quy định cặp tính trạng tương ứng

 Alen nói về các trạng thái khác nhau của cùng 1 gen

 Gene alen trạng thái khác nhau của cùng 1 gen tồn tại trên 1 vị trí nhất định của cặp NST tương đồng,

có thể giống nhau hoặc khác nhau về số lượng, thành phần và trình tự phân bố của các nucleotid

 Kiểu gen là tổ hợp toàn bộ gen trong TB của cơ thể

 Kiểu hình là tập hợp toàn bộ tính trạng cơ thể và có thể thay đổi theo gđ phát triển (VD: mới sinh thì

biểu hiện bên ngoài khác với trưởng thành), tùy thuộc điều kiện môi trường Thực tế, khi đề cập đến kiểu hình người thì nta quan tâm đến 1 vài tính trạng chứ ko cộng gộp nhiều tính trạng

 Tính trạng trội: là tính trạng biểu hiện khi gene nằm ở dạng đồng hợp tử trội

 Di truyền 2 alen: là dạng di truyền đơn gen và trong đó quy định một tính trạng nào đó cụ thể do 2 alen

quy định như A1, A2 (2 alen này đều do 1 gen chi phối)

 Di truyền nhiều alen: tương tự nhưng có nhiều alen chi phối

Từ đó ta có thể tính toán được khả năng mắc bệnh (khả năng biểu hiện tính trạng) của từng gia hệ và tần số bệnh của các cá thể trong quần thể đó

Trên hình vẽ, có 1 cặp NST, kiểu gen đề cập thông tin mã hóa trong hệ gen Trên hình là 2 cặp NST tương đồng

và 2 locus trên NST là locus 1 và 2 (ngay mũi tên) Một người có alen Aa tại locus 1 và Bb tại locus 2 Kiểu gen ở locus 1 là Aa, locus 2 là Bb 2 cái halotype trên NST tương đồng này là A-B và a-b Như vậy, halotype là tình trạng alen của 1 bộ NST, của 1 bộ nhiều locus nằm gần nhau trên 1 NST thường Thuật ngữ này được dùng nhiều trong nghiên cứu di truyền liên kết

- Khi phân tích 1 tính trạng hay 1 bệnh tật nào đó xem nó có di truyền hay ko và quy luật di truyền của nó ntn thì sẽ dùng phương pháp và phân tích gia hệ

- Mỗi cá thể trong gia hệ được ký hiệu theo quy ước quốc tế, tùy theo giới tính và các bệnh tật cần phân tích có hay ko, có nguwif mang gen lặn hay ko

- Khi theo dõi 1 tính trạng hoặc 1 bệnh tật thì ko thể theo dõi trong 1 thế hệ mà phải theo dõi trong 1 số thế hệ

và ít nhất là 3 thế hệ mới lập được bản đồ gia hệ

- Bản đồ gia hệ trên hình gồm 4 thế hệ Ở thế hệ IV xuất hiện 1 cá thể biểu hiện bệnh

- Bản đồ gia hệ được vẽ theo hình bậc thang từ trên xuống theo thứ tự ông bà  cha mẹ  con cháu, mỗi thế

hệ là 1 bậc thang và các con của các bố mẹ được ghi lần lượt từ trái sang phải (từ người con lớn nhất)

- Một BN đến khám, BS di truyền sẽ hỏi và tìm hiểu các thành viên khác trong gia đình để lập sư đồ gia hệ Đương sự được hỏi sẽ được đánh dấu bằng mũi tên bên dưới ký hiệu Khi theo dõi 1 tính trạng qua nhiều thế

hệ, bậc thang ko đủ để chứa tất cả các cá thệ thì có thể chuyển sang gia hệ hình cung Trong gia hệ bệnh di truyền thì tần số bệnh của gia hệ giảm dần theo mức độ huyết thống, theo hệ số di truyền VD: họ hàng là bậc

1 thì lúc này con có tỉ lệ cao nhất và giảm dần ở họ hàng bậc 2 như ông bà, chú bác, cô dì ruột, cháu ruột; đến

- Câu hỏi: trong bản đồ gia hệ, hôn nhân đồng huyết được ký hiệu ntn?

 Số con? VD: gđ có 4 người con trai được ký hiệu ntn?

- Mục đích nghiên cứu cây gia hệ: để xem tính trạng đó hay bệnh đó có tính chất di truyền hay ko? Và di truyền theo quy luật nào? ( di truyền trội có theo quy luật medel hay ko? Trội/lặn trên NST thường hoặc NST giới tính?), khả năng mắc bệnh của các thế hệ tiếp theo, người được nghiên cứu được xác định có mang dị hợp tử hay ko

- Khó khăn khi thực hiện phân tích gia hệ là ko dễ thu thập các thông tin về mỗi người trong gia hệ do quên thông tin, nhớ ko chính xác, hoặc cá nhân từ chối cung cấp thông tin  khi thành lập phả hệ cần kiên nhẫn, khai thác từ từ, thuyết phục hợp tác để xây dựng pahr hệ hoàn chỉnh

Khi xây dựng cây gia hệ cần đảm bảo những thông tin cơ bản sau (slide):

 Tuổi và nguyên nhân chết của những người liên quan như ông bà, cha mẹ hay những thành viên trong gia đình

 Thai kỳ với ngày kinh cuối/ ngày dự sinh để dự đoán cá thể mới được sinh ra thì có mang gen bệnh hay

ko

Chúng ta biết rằng bệnh di truyền học ở người là kết quả do khiếm khuyết về gen Mặc dù gen bệnh là do đột biến mới phát sinh trong thế hệ ngay trước và hầu hết bệnh di truyền là do alen đột biến tồn tại từ trước và truyền qua cho thế hệ sau

Xét về phương diện vật liệu di truyền thì bệnh do rối loạn vật liệu di truyền gây nên thuộc 3 loại chủ yếu sau:

1 Rối loạn di truyền kiểu Mendel có di truyền đơn gen (là các rối loạn di truyền do một gen đột biến duy

nhất xác định gồm các rối loạn trội, lặn trên NST thường và di truyền liên kết giới tính)

2 Rối loạn di truyền đa nhân tố là các rối loạn di truyền do sự tương tác của nhiều gen đột biến và các

tác nhân thuộc môi trường tạo thành, thường các trường hợp này tạo nên các bệnh di truyền phức tạp

Di truyền đơn gen là các rối loạn di truyền kiểu Mendel và khi nhắc đến di truyền Mendel theo quy ước thông thường đồng nghĩa với di truyền kiểu 2 alen và phân thành 5 nhóm bệnh: (slide)

Đột biến trong gen đặc hiệu nằm ở 22 bộ NST thường chia làm 2 dạng:

 Di truyền alen trội trên NST thường: thường biểu hiện ở dạng dị hợp tử nên ít nhât bố hoặc mẹ của người bệnh cũng mắc bệnh

 DI truyền alen lặn trên NST thường: cả bố và mẹ đều là cá thể mang phải là alen dị hợp tử thì con của

họ mới có rủi ro mắc bệnh

Ngoài ra, còn có di truyền đồng trội là thể hiện hoàn toàn tính chất của mình ra kiểu hình chứ ko thể hiện tính chất trung gian

- Di truyền trội trên NST thường có 6 khẳ năng xảy ra (Slide)

- Sự ngắt quãng giả xuất hiện khi xảy ra ở những gia đình hiếm muộn hoặc ít con

- Tỷ lệ mang gen bệnh, tính trạng bệnh do gen trội là khá cao, thường trên 50%

- Trên slide diễn tả 6 khả năng có thể xảy ra về sự di truyền của 1 alen trội hoàn toàn Có thể thấy: Trừ trường hợp bố mẹ bình thường (tức là bố mẹ mang kiểu gen aa) thì sinh ra con sẽ ko mang gen bệnh; Còn lại đa số người bệnh dị hợp sẽ kết hôn với người lành (hay gặp nhất trong quần thể) con cái của họ

có 50% bị bệnh và 50% lành

- Tuy nhiên, trường hợp đồng hợp xảy ra ở 2 alen trội (trường hợp 5)- bố mẹ đều mang gen bệnh, 1 người đồng hợp, 1 người dị hợp thì cũng sinh ra con 100% bệnh (keeir hình là bệnh nhưng kiểu gen là khác nhau)

- Trường hợp 6: cả 2 đều mang đồng hợp  hiếm xảy ra Bởi vì thường là bị nặng hơn và có những kiểu gen trầm trọng, có thể gây chết nên thường ít xuất hiện

- Đối với các trường hợp DT một alen trội hoàn toàn thì có kiểu hình giống nhau và trong quần thể thì số người mang gen bệnh và số người biểu hiện bệnh bằng nhau

Thường thì các gen trội quy định bệnh trầm trọng và những khuyết tật nặng nề Tuy nhiên, trên lý thuyết vẫn xảy ra trường hợp là người bệnh đồng hợp mang gen đồng hợp Trên thực tế những trường hợp này hiếm gặp

và thường bị đào thải ra khỏi quần thể VD: nhười bệnh sẽ chết sớm và ko kết hôn được do đó ko lưu truyền được gen cho thế hệ sau Kết quả là gen bệnh này sẽ bị hạn chế nhanh và có thể bị đào thải ngay sau chính thể

hệ đó

- Đây là ví dụ về bệnh trội trên NST thường là bệnh Huntington’s là bệnh thoái hóa thần kinh thường bộc

lộ vào thời kỳ nửa cuối cuộc đời là sự biểu hiện bệnh xảy ra muộn

- Nếu bố hoặc mẹ mang alen đột biến thì con của họ có xác suất di truyền alen đột biến và mắc bệnh là 50%

- Ko phân biệt theo giới tính

- Nhìn chung bệnh do đột biến trội thường gây ra các bất thường liên quan đến các loại protein điều hòa các con đường chuyển hóa phức tạp hoặc các protein cấu trúc

- Hiện nay người ta đã phát hiện ra số lượng lớn bệnh di truyền alene trội, khoảng hơn 4000 bệnh

- Hình ảnh của người đàn ông cao, mảnh mai, tay chân dài, ngón tay, ngón chân ko tương ứng, phần ức nhô ra ben ngoài, cột sống cong, bàn chân phẳng  HC Marfan nhưng các độ biểu hiện thay đổi liên quan bất thường mô liên kết Do đột biến gen FBN1 gây ra làm cho các kháng lực mô bị yếu đi do có quá nhiều sợi elastin  thành ĐM lớn và áp lực máu cao nên BN dễ bị vỡ ĐMC và nguy hiểm tính mạng Gen FBN1 nằm trên NST 5

- Đột biến gen trên NST 4

- Di truyền trội gây bệnh lý bất sản sụn

- TCLS: thân hình lùn, chân tay ngắn, đầu to, cột sống ưỡn Hầu hết các cá thể mắc bệnh có trí thông minh bình thường và sống thích ứng tốt

- Hôn nhân giữa 2 người bị bất sản sụn cũng thường gặp trong xã hội vì những người có bất sản sụn họ liên hệ với nhau, họ sống cộng đồng Trong số các con của họ có những trường hợp đồng hợp gen và những trường hợp này có bệnh cảnh lâm sàng nặng, thường ko sống qua được thời kỳ sơ sinh

- Trên cây gia hệ, có 3 thế hệ: ông bà ko có biểu hiện bệnh, thế hệ 2 có xuất hiện bệnh, thế hệ 3 có 1

người biểu hiện bệnh, 1 người ko biểu hiện bệnh, 1 người mất  kiểu gen ở thế hệ 2 là AaxAa; thế hệ 3

AA (thường ko sống được), Aa, aa

- Bệnh DT trội ở NST thường sẽ liên quan đến gen cấu trúc hoặc xuất hiện đột biến mới Cây gia hệ ở trên

ở dạng dọc phân phối từ trên xuống dưới, tỉ lệ con trai và con gái mắc bệnh như nhau

- Bệnh tăng cholesterol máu có tính gia đình: tỉ lệ 1/500

- Bệnh u nguyên bào võng mạc: phổ biến ở trẻ em, tần số 1/20.000 Liên quan đến đột biến trên NST 13, liên quan đến chức năng của gen này, lq đến sự phosphoryl hóa và phân bào

- Ngoài các bệnh kể trên thì còn khá nhiều bệnh di truyền trội khác nữa như bệnh da vảy nến, polyp ruột già, tật dính ngón, thừa ngón, ngắn ngón

- Tật dính ngón: một số ngón tay, ngón chân dính vào nhau hoặc có thể dính cả phần mềm, hoặc dính cả phần xương, thường gặp ở ngón 3 và 4 của bàn tay, ngón 2 và 3 của bàn chân và cũng có thể dính với các ngón khác

- Tật thừa ngón: gần ngón cái, hoặc ngón út của bàn tay hoặc bàn chân Ngón thừa có thể là cả ngón hoặc chỉ là 1 mẫu ngón

- Tật ngón ngắn: đốt giữa hoặc đốt 3 hoặc đốt 1 bị ngắn đi so với những đốt còn lại

Tỷ lệ cá thể mắc bệnh thường thấp dưới 50% hay gặp là ở 25%