10 bệnh lý huyết học ác tính

ª Chẩn đoán bạch cầu cấp dựa vào tủy đồ, bạch cầu mạn thì không cần.ª Chẩn đoán truyền thống hình thái tế bào, sinh hóa đuợc bổ sung bằng kỹ thật gen tế bào, miễn dịch, sinh học phân tử.

BỆNH LÝ HUYẾT HỌC ÁC TÍNH

Người trình bày : TS BS PHẠM XUÂN DŨNG Khoa Nội 2 – BVUB TP.HCM

BỆNH BẠCH CẦU CẤP

BỆNH BẠCH CẦU MẠN

LYMPHÔM

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN TĂNG SINH TỦY

BỆNH LÝ TĂNG SINH MIỄN DỊCH

BỆNH BẠCH CẦU

(Leukemias)

BỆNH BẠCH CẦU

(Leukemias)

S BI T HÓA TẾ BÀO MÁU Ự BIỆT HÓA TẾ BÀO MÁU ỆT HÓA TẾ BÀO MÁU

ª Bệnh bạch cầu (BBC) chiếm 2% các ung thư ở người lớn.

ª Thường gặp < 15 tuổi, 33% các trường hợp mới ªGhi nhận ung thư quần thể tại Tp.HCM 2010) Xuất độ (ASR):

BBC dòng tủy: Nam 1,5 - N 1,4 /100.000 dân ữ 1,4 /100.000 dân. BBC dòng lymphô: Nam 0,8 - N 1.7 / 100.000 dân ữ 1,4 /100.000 dân.

ª BBC là nhóm bệnh lý huyết học ác tính không đồng nhất, bao gồm: rối loạn cấp tính và mạn tính.

ª Bạch cầu cấp và bạch cầu mạn khác nhau về sinh lý bệnh.

ª BBC là loại bệnh lý đơn dòng.

ª Các tế bào ác tính gây rối loạn chức năng tủy xương; xâm lấn gan ,lách, hạch lymphô, hệ TKTW

ª Chẩn đoán bạch cầu cấp dựa vào tủy đồ, bạch cầu mạn thì không cần.

ª Chẩn đoán truyền thống (hình thái tế bào, sinh hóa) đuợc bổ sung bằng kỹ thật gen tế bào, miễn dịch, sinh học phân tử.

ª Khác với bạch cầu mạn, bạch cầu cấp có nhiều khả năng trị khỏi.

ª Hiện nay kết quả điều trị được cải thiện nhờ hóa trị liều cao, ghép tủy, các phương tiện điều trị nâng đở (kháng sinh, các yếu tố tăng trưởng, sản phẩm máu).

BẠCH CẦU TỦY CẤP

(Acute myelogenous leukemia)

BCTC

ª Bạch cầu tủy cấp (BCTC) là 1 nhóm những rối loạn không đồng nhất, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào tạo huyết nguyên thủy.

ª Sự chuyển thành ác tính có thể xảy ra ở những giai đoạn khác nhau: tế bào gốc đa năng (chưa định hướng biệt hóa) hay đơn năng (định hướng một phần).

BCTC

ª Phân biệt BCTC với bạch cầu lymphô cấp dựa trên hình thái tế bào rõ ràng khi có hiện diện hạt azurophile, nhất là thể Auer.

ª BCTC vẫn là 1 bệnh có tử vong cao.

ª Dù gần đây BCTC được cải thiện có ý nghĩa về thời gian sống còn, tuy nhiên trong 70-80% lui bệnh chỉ có 25-30% điều trị khỏi.

BCTC - NGUYÊN NHÂN

ª Chất độc

ª Bệnh bẩm sinh

ª Những rối loạn mắc phải

BCTC - CHẨN ĐOÁN

ªChẩn đoán xác định khi tủy đồ có sự hiện diện ít nhất 30% tế bào non thuộc dòng tủy.

BCTC - PHÂN LOẠI

M 0 : Nguyên tủy bào chưa trưởng thành

M 1 : Nguyên tủy bào trưởng thành ít

M 2 : Nguyên tủy bào trưởng thành

M 3 : Tiền tủy bào

M 4 : Tủy bào - nguyên bào đơn nhân

M 5 : Nguyên bào đơn nhân

M 6 : Nguyên bào hồng cầu

M 7 : Nguyên mẫu tiểu cầu

BCTC - TIÊN LƯỢNG

ª Yếu tố bất lợi

°Bạch cầu cấp thứ phát.

°Bạch cầu cấp sau hội chứng loạn sản tủy.

°Trên 55 tuổi.

°Hiện diện nhiễm sắc thể Philadelphia; t(9;22).

°M 2 với bất thường gen tế bào t(8;21).

°M 4 với Eosinophil bất thường.

BCTC - TIÊN LƯỢNG

ª Thời gian sống còn

°Ở bệnh nhân đạt CR, sống còn trung bình 12-24 tháng.

°Thời gian lui bệnh trung bình 10-12 tháng.

°15-25% bệnh nhân đạt CR (chiếm 5-15% tổng số bệnh nhân) sống còn  5 năm, một số có thể trị khỏi °Phần lớn tái phát trong 3 năm đầu

BCTC - ĐIỀU TRỊ

- Giai đoạn tấn công

- Giai đoạn củng cố

ª Giai đoạn tấn công (Induction)

°Mục tiêu nhằm đạt được CR (blast < 5%).

°Ara-C + anthracycline: phác đồ điều trị chủ yếu từ

1970, 60-80% CR.

°Phác đồ “7+3”:

Ara-C 100 mg/m² TTM liên tục 24 giờ x 7 ngày

Daunorubicin 45-60 mg/m 2 TTM ngày 1-3

BCTC - ĐIỀU TRỊ

°Idarubicin thay cho Daunorubicin, tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian đáp ứng ở bệnh nhân < 60 tuổi: Idarubicin 12 mg/m 2 /ngày TTM ngày 1-3

°Etoposide 75 mg/m²/ngày x 7 ngày kết hợp với phác đồ “7+3” (còn gọi phác đồ “7+3+7”) không tăng tỉ lệ CR.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

°Trong M 3 điều trị với ATRA (All-trans retinoic acid)

- Liều: 45 mg/m²/ngày uống, chia 2 lần x 2 tháng

- Kết quả lui bệnh không gây suy tủy.

- 70% sống không bệnh 4 năm.

- Điều trị chống đông phòng ngừa hoặc khi có dấu hiệu DIC (Heparin 10.000-30.000 UI).

BCTC - ĐIỀU TRỊ

ª Giai đoạn củng cố (Consolidation)

°Cần thiết để kéo daì thời gian sống còn không bệnh và tránh tái phát (75% tái phát trong 2 năm đầu).

°Cách phối hợp thuốc, phương thức điều trị, thời gian điều trị tốt nhất còn chưa rõ.

°Hiện nay: Ara-C liều cao, ghép tủy ngoại thân, ghép tủy tự thân hoặc phối hợp Ara-C liều cao 1 đợt + ghép tủy.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

°Hóa trị Ara-C liều cao (HDAC)

- Cytarabine 3 g/m 2 TTM liên tục > 3 giờ mỗi 12 giờ, ngày 1,3,5/tháng x 4 tháng.

Hoặc Cytarabine 3g/m 2 TTM liên tục 3 giờ mỗi 12 giờ, ngày 1-6 (12 liều) x 1-3 đợt.

- Sống còn 4 năm 30-40% so với 15-20% liều tiêu chuẩn.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

°Ghép tủy xương

- Ghép tủy ngo i thân: sống 5 năm 40-50%, tái phát ại thân: sống 5 năm 40-50%, tái phát 10-20%.

- Ghép tủy t thân: sống còn không bệnh 40-50%, ự thân: sống còn không bệnh 40-50%, tái phát cao 50-60%.

°Điều trị duy trì không tăng thêm hiệu quả sau điều trị củng cố.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

°Cytarabine và Daunorubicin

- Cytarabine 100 mg/m 2 /ngày TTM liên tục ngày 1-5/tháng x 4 tháng.

- Kế tiếp x 4 tháng với: Cytarabine 100 mg/m 2 TDD 3 lần/ngày ngày 1-5/tháng + Daunorubicin 45 mg/m 2 ngày 1/tháng.

°Thioguanine 40 mg/m 2 uống 2 lần/ngày ngày 1-4

và Cytarabine 60 mg/m 2 TDD ngày 5

Mỗi tuần trong 2 năm.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

ª Phòng ngừa hệ thần kinh trung ương (TKTW)

°BCTC ít xâm nhập hệ TKTW, chỉ khoảng 5-10%, thường tái phát tại tủy xương.

°Không kéo dài thời gian lui bệnh.

°Chỉ điều trị hệ TKTW khi có tế bào non trong dịch não tủy bằng xạ trị não + bơm tủy sống MTX hay Ara-C.

BCTC - ĐIỀU TRỊ

ª Điều trị tái phát

°Ghép tủy là chọn lựa tốt nhất.

°Ghép tủy tự thân hoặc ngoại thân kéo dài thời gian sống còn 30-40%ở bệnh nhân tái phát lần 1 hoặc lui bệnh hoàn toàn lần 2.

BẠCH CẦU LYMPHÔ CẤP

(Acute Lymphoblastic Leukemia)

ª Những yếu tố tiên lượng xác định nhóm nguy cơ cao trong BCLC giúp chọn lựa điều trị thích hợp hơn và gia tăng tỉ lệ sống còn.

BCLC - NGUYÊN NHÂN

ª Tiếp xúc tia phóng xạ.

ª Bất thường nhiễm sắc thể bẩm sinh, những rối loạn di truyền do sửa chữa DNA: bệnh Ataxia Telangiectasia, hội chứng Down, thiếu máu Fanconi.

ª Bệnh xảy ra ở những trẻ nhỏ sinh đôi cùng trứng.

ª Siêu vi: Epstein-Barr virus,

Human T-cell leukemia/lymphoma virus 1.

ª Hoá chất: benzen, tác nhân alkyl hóa

BCLC - CHẨN ĐOÁN

ª Chẩn đoán xác định khi tủy đồ có sự hiện diện ít nhất 30% tế bào non dòng limphô

BCLC - PHÂN LOẠI

ª Phân loại theo FAB (dựa trên hình dạng tế bào)

- L 1 thường gặp ở trẻ em.

- L 2 thường gặp ở người lớn, tiên lượng nặng hơn.

- L 3 giống tế bào Burkitt, tỉ lệ thấp (1%), thường gặp trẻ em và có tiên lượng nặng nhất.

BCLC - PHÂN LOẠI

ª Phân loại theo miễn dịch tế bào: 90% tế bào B

- Early Pre-B cell (60-70%).

BCLC - TIÊN LƯỢNG

ª Đánh giá theo mức độ nặng giảm dần:

B > T > Pre-B > Early Pre-B

ª Những yếu tố bất lợi

°Tuổi: trẻ em < 1 tuổi hay > 9 tuổi Người lớn > 35 tuổi, nếu > 60 tuổi thì rất xấu.

°Số lượng bạch cầu tăng cao: > 50.000/mm 3 ở trẻ

em, > 30.000/mm 3 ở người lớn

BCLC - TIÊN LƯỢNG

°Phenotype miễn dịch:

B cell thật sự (L 3 ), B cell myeloid, B cell có CD10 (+) có tiên lượng tốt hơn T cell và tế bào B có CD10(-)

°Bất thường gen tế bào: t(9,22) Ph 1 (+) chiếm 10%

ở trẻ em và 30% ở người lớn BCLC.

°Có hiện diện của bất kỳ yếu tố sau: gan lách to- hạch to - u trung thất - xâm nhiễm hệ TKTW.

BCLC - TIÊN LƯỢNG

ª Thời gian sống còn

°Người trưởng thành và lớn tuổi: 12-24 tháng sau khi đạt CR, trung bình 24-30 tháng Nếu > 60 tuổi có bạch cầu tăng cao trung bình < 18 tháng.

°Trẻ em có yếu tố bất lợi giống như người lớn Thời gian sống còn ở trẻ nhỏ < 2 năm.

°Trẻ em không có yếu tố bất lợi: < 20% tái phát 80% có thời gian sống còn không bệnh 5 năm.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

ª 60-80% BCLC người lớn có thể lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công 35-40% sống 2 năm Một vài nghiên cứu 50% sống 3 năm 20-30% có thể khỏi bệnh.

ª Phác đồ điều trị hiện nay bao gồm:

°Giai đoạn tấn công (Induction)

°Giai đoạn củng cố (Consolidation)

°Giai đoạn phòng ngừa hệ TKTW (CNS prophylaxis)

BCLC - ĐIỀU TRỊ

°Giai đoạn tấn công

- Phác đồ điều trị hiện nay bao gồm:

Oncovin (O): 2 mg TTM ngày 1,8,15,22.

Prednison (P): 40-60 mg uống ngày 1-28.

Nhóm Anthracycline (A): Daunorubicin, doxorubicin … Daunorubicin (DNR) 45 mg/m 2 TTM ngày 1-3 L-asparaginase(L-as): 500 IU/kg TTM ngày 22-32.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

- Ở người lớn chỉ sử dụng O+P: 50% đạt CR

nếu O+P+A: 83% đạt CR

- Sử dụng thêm Cyclophosphamide (CPM) hoặc L-as kéo dài thời gian lui bệnh sau giai đoạn tấn công

- Không có dữ liệu chứng minh O+P+DNR+L-as+CPM tốt hơn O+P+DNR+L-as.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

°Giai đoạn củng cố : không có phác đồ tiêu chuẩn

- Thường dùng: Ara-C + nhóm anthracycline

hoặc Ara-C + MTX + 6-TG (Thioguanine).

- Hóa trị Ara-C liều cao: kết hợp với phòng ngừa hệ TKTW và điều trị duy trì cho kết quả tốt với thời gian lui bệnh 24-29 tháng, sống còn 45-48 tháng.

- Ghép tủy: cho kết quả không tốt hơn hóa trị liều cao, thời gian sống còn không bệnh là 34-43% so với 32%.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

°Giai đoạn phòng ngừa hệ TKTW

- 1976, Pinkel báo cáo sự thành công trong xạ trị phòng ngừa hệ TKTW.

- Điều trị với Methotrexate 12-15 mg hay Ara-C 60 mg bơm tủy sống 1 tuần/ lần x 6 tuần và xạ trị não 18-24 Gy.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

°Giai đoạn duy trì

- Không rõ ràng như ở trẻ em.

- Thời gian 2-3 năm.

- MTX + 6-Mercaptopurin và O + P mỗi tháng.

BCLC - ĐIỀU TRỊ

ª Ghép tủy xương

Ghép tủy ngoại thân (Allogenic BMT) sau khi đạt CR lần đầu cho kết quả tốt trên bệnh nhân có nguy cơ cao:

CD10(+).

Ttế bào B có bạch cầu > 30.000/mm 3 Ph(+).

BCLC - ĐIỀU TRỊ

ª Tái phát

°Tái phát sau hóa trị và điều trị duy trì không thể điều trị khỏi với hóa trị đơn thuần, nên xem xét hóa trị tái tấn công và ghép tủy ngoại thân theo sau.

°Nếu không có người cho tủy thích hợp, tiến hành các thử nghiệm lâm sàng như ghép tự thân, miễn dịch, thuốc chống ung thư mới hoặc các tác nhân sinh học.

°Xạ trị tạm bợ liều thấp khi có triệu chứng tái phát

BẠCH CẦU TỦY MẠN (Chronic Myelogenous Leukemia)

• Bạch cầu tủy mạn là rối loạn tăng sinh tế bào

dòng tủy đặc trưng bởi sự tăng trưởng quá mức và lan rộng của các tế bào dòng tủy đã trưởng thành.

• Chiếm 25% BBC ở người lớn.

• Xuất hiện ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp ở

50 -60 tuổi.

• Nam > Nữ

BCTM - NGUYÊN NHÂN

• Không rõ.

• Chất phóng xạ chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ.

• Chất hóa học không có liên quan.

• NST Ph (+) : 90% trường hợp.

BCTM - CHẨN ĐOÁN

• Chẩn đoán được xác định khi bạch cầu

> 12 - 15 x 109/ L mà không giải thích được.

• Huyết đồ là bằng chứng cho chẩn đoán

xác định.

• Tủy đồ ít có giá trị trong chẩn đoán

bệnh.

BCTM - GIAI ĐOẠN

• Trên lâm sàng gồm có 3 giai đoạn:

– Mạn (CHRONIC PHASE ) – Gia tốc ( ACCELERATED PHASE ) – Cấp ( BLAST CRISIS )

• Chỉ có 60 - 80% bệnh nhân diễn tiến

qua 3 giai đoạn

BCTM - TIÊN LƯỢNG

• Giai đoạn mạn: Thời gian sống còn 5 -7 năm

và có thể 9 năm ở những bệnh nhân tiên lượng tốt

• Giai đoạn gia tốc: Thời gian sống còn trung

bình 18 tháng

• Giai đoạn cấp: Tử vong trong 3 - 6 tháng

BCTM - TIÊN LƯỢNG

• Những dấu hiệu không thuận lợi

– Yếu tố tiên lượng xấu

• >50 tuổi

• Lách to

• Tăng tỷ lệ blast trong máu ngoại vi

• Tăng tỷ lệ Eosinophil

• Tăng tỷ lệ Basophil

• Tiểu cầu  1,5 triệu – Dấu hiệu báo trước chuyển cấp – Ph (-)

BCTM - ĐIỀU TRỊ

HUYẾT HỌC (Hematologic remission) Lui bệnh hoàn toàn Không có triệu chứngbệnh.

Bạch cầu < 9 x 10 9 / L Tiểu cầu < 450 x10 9 /L GIEN TẾ BÀO

(Cytogenetic response) Đáp ứng hoàn toàn Không có tế bào có NSTPh

Đáp ứng một phần 5% - 34% tế bào có NST

Ph Đáp ứng ít 35% - 95% tế bào có

NST Ph Không đáp ứng Tất cả tế bào được phân

tích có NST Ph.

Bảng đánh giá đáp ứng

BCTM - ĐIỀU TRỊ

• Không điều trị khỏi với hóa trị quy ước hoặc

liệu pháp miễn dịch

• Ghép tủy ngoại thân là phương pháp duy nhất

điều trị khỏi bệnh

BCTM - ĐIỀU TRỊ GĐ MẠN

• Hóa trị quy ước

– Điều trị với mục tiêu giảm triệu chứng và

kiểm soát số lượng bạch cầu và tiểu cầu

– Không làm gia tăng thời gian sống còn – Cải thiện chất lượng cuộc sống

– Busulphan và hydroxyurea kiểm soát tốt về

mặt huyết học nhưng không gây đáp ứng hoặc rất ít về mặt gien tế bào.

BCTM - ĐIỀU TRỊ GĐ MẠN

• Ghép tủy ngoại thân ( ALLOGENEIC BMT )

– Cho tỷ lệ khỏi bệnh cao ở những bệnh nhân

được lựa chọn cẩn thận với người cho tủy thích hợp

– Các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả:

• Tuổi >50: chỉ 30% sống 5 năm

• Thời điểm ghép tủy

• Người cho tủy thích hợp < 30%

BCTM - ĐIỀU TRỊ GĐ MẠN

• Hóa trị liều cao và ghép tủy tự thân (AUTOLOGOUS BMT ):

– Dùng khi không có người cho tủy thích hợp

– Hóa trị liều cao dùng như phương pháp làm sạch tế bào trước khi

ghép tủy tự thân

– Kéo dài thời gian sống còn

• Interferon :

– Có tác giả đề nghị là điều trị tiêu chuẩn cho giai đoạn mạn

– Kéo dài thời gian sống còn và kéo dài thời gian diễn tiến sang giai

đoạn cấp

– Có thể dùng kết hợp vời Ara C hoặc Hydrea

BCTM - ĐIỀU TRỊ GĐ GIA TỐC VÀ CẤP

• Interferon: không hiệu quả

– Ghép ngoại thân cho kết quả rất xấu so v i gd m n ới gd mạn ại thân: sống 5 năm 40-50%, tái phát

– Ghép tự thân có thể đưa về giai đoạn mạn nhưng sẽ

tái phát sau 8 tháng

BCTM - ĐIỀU TRỊ KHÁC

• Thuốc hi n nay: ện nay:

– Gleevec (Imatinib Mesylate- STI571): Điều trị

giai đoạn gia tốc, giai đoạn cấp và giai đoạn mạn thất bại với điều trị bằng Interferon 

• Phương pháp tách bạch cầu

• Xạ trị: Có chỉ định khi lách to, có triệu chứng

• Phẫu thuật cắt lách: Chỉ dùng trong giai

đoạn mạn khi có cường lách hoặc giảm các tế bào máu mà không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác

BẠCH CẦU LYMPHÔ MẠN

(Chronic lymphocytic Leukemia)

ª Bạch cầu lymphô mạn xảy ra do tăng quần

thể đơn dòng limphô bào

ª Bệnh ít gặp ở Châu Á

ª Nam/Nữ: 2/1

ª 90% bệnh nhân >50 tuổi

ª Nguyên nhân chưa biết rõ, nhưng đây là hình

thức duy nhất của bệnh bạch cầu không có sự liên quan đến tia xạ hoặc thuốc nhóm Alkyl hóa

BCLM - CHẨN ĐOÁN

ª Chẩn đoán được xác định khi lymphô bào

trong máu ngoại vi 10.000/mm3 trong suốt

2-3 lần khảo sát cách nhau vài tuần và khi tủy đồ có tiền lymphô bào > 30%

BCLM - GIAI ĐOẠN / TIÊN LƯỢNG

• RAI:

0 I II III IV

Tủy : > 40 %

Tăng limphô bào và hệ thống hạch lớn.

Tăng limphô bào và lách to có hoặc không gan to Tăng limphô bào và thiếu máu ( Hb < 11g / dl )

BCLM - GIAI ĐOẠN / TIÊN LƯỢNG

nhưng số vùng limphô bị tổn thương > hay = 3

BCLM - ĐIỀU TRỊ

• Không có cách điều trị khỏi

• Số lượng lymphô bào trong máu không phải là

chỉ định điều trị và cũng không dùng để theo dõi đánh giá điều trị.

BCLM - ĐIỀU TRỊ

• CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ:

 Giai đoạn sớm

– Triệu chứng toàn thân kéo dài và tiến triển – Tủy xương bị xâm nhập với thiếu máu, giảm

tiểu cầu

– Hạch limphô to – Lách to

– Tế bào limphô gia tăng nhanh chóng – Nhiễm trùng gia tăng

BCLM - ĐIỀU TRỊ

• Giai đoạn III hoặc IV với sự tràn ngập tế bào

limphô trong tủy xương

– Chỉ làm giảm các triệu chứng lâm sàng – Đáp ứng hoàn toàn không là mục tiêu cần

thiết

– Chấm dứt điều trị khi các triệu chứng lâm

sàng được kiểm soát