DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ASO-PCR Allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction Phản ứng tổng hợp chuỗi oligonucleotide đặc hiệu alen BAT Best available therapy Liệu pháp điều tr
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu này bao gồm 422 bệnh nhân điều trị lần đầu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2019 Do ảnh hưởng của đại dịch Covid-19 trong giai đoạn 2020 - 2021, một số bệnh nhân không thể đến khám và theo dõi định kỳ Để đảm bảo đủ cỡ mẫu, chúng tôi đã thu thập thêm bệnh nhân từ năm 2019 Các bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị và theo dõi đến tháng 06/2021, với các tiêu chí tuyển chọn cụ thể.
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
Bài viết này đề cập đến việc chẩn đoán lần đầu cho bệnh nhân chưa được điều trị trước khi tham gia nghiên cứu Cụ thể, các bệnh nhân được chẩn đoán mắc một trong ba bệnh: tăng tiểu cầu tiên phát (250 bệnh nhân), đa hồng cầu nguyên phát (109 bệnh nhân), và xơ tủy nguyên phát (63 bệnh nhân), theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2008.
– Điều trị theo phác đồ đã được Bộ Y tế ban hành trong tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học” - năm 2015;
– Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu
– Bệnh nhân LXM kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 dương tính; – Bệnh nhân tăng hồng cầu thứ phát;
– Bệnh nhân tăng tiểu cầu thứ phát;
– Bệnh nhân xơ tủy phản ứng;
– Không tuân thủ phác đồ điều trị
2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương từ tháng 12/2015 đến tháng 6/2021 (thời điểm ngừng theo dõi)
Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương là cơ sở chuyên khoa hàng đầu tại Việt Nam trong lĩnh vực huyết học và truyền máu, với hệ thống phòng xét nghiệm tiên tiến và đội ngũ chuyên gia giàu kinh nghiệm Viện không chỉ cập nhật các kỹ thuật hiện đại trong chẩn đoán và điều trị mà còn là cơ sở điều trị bệnh máu lớn nhất cả nước, duy trì khoảng 1200 bệnh nhân nội trú Những lợi thế này giúp Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương hoàn toàn đáp ứng được mục tiêu nghiên cứu đã đề ra.
Phương pháp nghiên cứu
– Mục tiêu 1: Mô tả cắt ngang;
– Mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng theo dõi dọc, tiến cứu
2.2.2 Mẫu và cách chọn mẫu
Phương pháp chọn mẫu: Thuận tiện và cỡ mẫu được tính dựa theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước lượng một tỷ lệ:
– p: tỷ lệ mắc từ một nghiên cứu trước tại một quần thể tương tự như nghiên cứu này hoặc nghiên cứu của chính tác giả;
– : khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ của quần thể; chọn = 0,05;
– α: mức ý nghĩa thống kê, Z1-α/2: hệ số tin cậy, giá trị Z thu được từ bảng
Z ứng với giá trị α được chọn Chọn α = 0,05 (khoảng tin cậy 95%), giá trị Z1-α/2 là 1,96
Mục tiêu của nghiên cứu là xác định tỷ lệ xuất hiện của các đột biến gây bệnh trong MPN, bao gồm JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR và MPL Đối với bệnh nhân PV, tỷ lệ đột biến gen JAK2 exon 12 được xác định là 5%, dẫn đến việc cần tối thiểu 73 bệnh nhân cho nghiên cứu Đối với ET và PMF, tỷ lệ đột biến gen MPL dao động từ 4 - 8%, yêu cầu tối thiểu từ 59 đến 113 bệnh nhân Tổng cỡ mẫu thực tế trong nghiên cứu của chúng tôi là 422 bệnh nhân.
2.2.3 Nội dung và các thông số nghiên cứu a Mục tiêu 1: nghiên cứu mô tả cắt ngang
Nội dung nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các đặc điểm lâm sàng và kết quả xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính, bao gồm đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát.
+ Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, xếp loại thể bệnh;
Bệnh nhân có thể có những đặc điểm lâm sàng khác nhau tùy theo thể bệnh, bao gồm tuổi tác, giới tính, và các triệu chứng toàn thân như thiếu máu, xuất huyết, cũng như tình trạng lách to và gan to Huyết khối cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét tại thời điểm chẩn đoán.
Bài viết này đề cập đến các đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân theo thể bệnh, bao gồm số lượng và hình thái tế bào máu ngoại vi, tế bào học và mô học tủy xương, đông máu huyết tương, cùng với một số chỉ số hóa sinh máu.
+ Xác định bất thường NST: tỷ lệ bất thường NST, đặc điểm bất thường số lượng và cấu trúc NST;
+ Xác định tỷ lệ một số đột biến gen có ý nghĩa trong MPN: JAK2
V617F, JAK2 exon 12, CALR typ 1, typ 2 và một số typ hiếm gặp khác,
Nghiên cứu các đột biến gen MPL W515L/K và một số typ hiếm gặp khác là quan trọng vì chúng được coi là các đột biến gây bệnh trong MPN, được WHO công nhận như một tiêu chuẩn chẩn đoán Các đột biến này cũng có giá trị tiên lượng: đột biến JAK2 V617F liên quan đến tỷ lệ huyết khối cao, trong khi đột biến CALR có tỷ lệ huyết khối thấp và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ (Overall survival - OS) Ngược lại, bệnh nhân triple-negative có thời gian sống thêm ngắn.
Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán rất quan trọng trong việc xác định tình trạng bệnh nhân Đối với PV, có hai nhóm nguy cơ là thấp và cao, dựa vào yếu tố tuổi và tiền sử huyết khối Trong khi đó, ET được chia thành bốn nhóm nguy cơ: rất thấp, thấp, trung bình và cao, dựa vào tuổi, tiền sử huyết khối, SLBC và đột biến gen JAK2 V617F PMF cũng có bốn nhóm nguy cơ: thấp, trung bình – 1, trung bình – 2 và cao, dựa vào tuổi và SLBC.
Hb, tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi, triệu chứng toàn thân 69,86,133 ;
+ So sánh một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân theo tình trạng đột biến gen (JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR, MPL) và theo nhóm nguy cơ
– Các thông số nghiên cứu:
+ Thông tin hành chính: tuổi, giới;
+ Thông số lâm sàng: thiếu máu, xuất huyết, gan to, lách to, huyết khối, triệu chứng toàn thân…;
Số lượng bạch cầu (SLBC), số lượng hồng cầu (SLHC), lượng huyết sắc tố (Hb), hematocrit (Hct), số lượng tiểu cầu (SLTC) và hình thái tế bào máu ngoại vi là những chỉ số quan trọng cần được xác định tại thời điểm chẩn đoán.
+ Số lượng tế bào tủy xương, mật độ tế bào sinh máu, đặc điểm mẫu tiểu cầu (MTC), đặc điểm xơ hóa tủy xương;
+ Chỉ số xét nghiệm di truyền, sinh học phân tử:
+ Xét nghiệm công thức NST từ dịch hút tủy xương: phân tích các bất thường số lượng, cấu trúc NST;
+ Xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện các đột biến gen: JAK2 V617F,
JAK2 exon 12 (với PV), bệnh nhân ET và PMF nếu âm tính với JAK2
V617F sẽ được giải trình tự gen thế hệ mới tìm đột biến CALR exon 9,
+ Tỷ lệ bệnh nhân có lách to, thiếu máu, xuất huyết, huyết khối theo kiểu gen;
+ Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủy xương theo kiểu gen;
+ Đặc điểm mô học tủy xương theo kiểu gen; b Mục tiêu 2: nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích
Nội dung nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá kết quả điều trị và thời gian sống thêm của bệnh nhân mắc bệnh tăng sinh tủy ác tính, đồng thời phân tích mối liên quan giữa các đặc điểm sinh học của bệnh nhân với những kết quả này.
Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân được thực hiện theo liệu pháp tốt nhất hiện có (Best available therapy – BAT) dựa trên tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học” của Bộ Y Tế và khuyến cáo từ Mạng lưới LXM Châu Âu (European LeukemiaNet – ELN) Cụ thể, điều trị bệnh nhân mắc bệnh tăng sinh tủy ác tính, đặc biệt là bệnh nhân PV, được thực hiện theo các hướng dẫn đã được xác định.
+ Nhóm nguy cơ thấp (n = 45 bệnh nhân):
Rút máu tĩnh mạch được thực hiện để duy trì hematocrit (Hct) dưới 0,45 l/l Đối với bệnh nhân nặng trên 50 kg, mỗi lần rút 350 ml máu tĩnh mạch sẽ được thực hiện 2 lần mỗi tuần cho đến khi đạt được Hct mong muốn Trong khi đó, đối với bệnh nhân nặng dưới 50 kg, thể tích máu rút mỗi lần sẽ thấp hơn, không vượt quá 7 ml/kg cân nặng mỗi tuần.
• Aspirin liều thấp (81-100 mg/ngày) hoặc Clopidogrel 75 mg/ngày nếu không có tiền sử chảy máu nặng;
Thuốc giảm tế bào chỉ được chỉ định cho bệnh nhân có nguy cơ thấp khi không đạt được Hct mục tiêu qua phương pháp rút máu tĩnh mạch, có triệu chứng lách to nhanh, bạch cầu và/hoặc tiểu cầu tăng nhanh, và không kiểm soát được các triệu chứng liên quan đến bệnh Hydroxyurea là thuốc lựa chọn bước 1 cho trường hợp này (liều dùng tham khảo ở phần điều trị bệnh nhân nhóm nguy cơ cao dưới đây).
+ Nhóm nguy cơ cao (n = 64 bệnh nhân):
• Rút máu tĩnh mạch nhằm duy trì Hct < 0,45 l/l;
• Aspirin liều thấp (81-100 mg/ngày) hoặc Clopidogrel 75 mg/ngày nếu không có tiền sử chảy máu nặng;
• Thuốc giảm tế bào: lựa chọn bước 1 là Hydroxyurea, liều khởi đầu 15-
Liều Hydroxyurea được khuyến cáo là 20 mg/kg mỗi ngày, chia làm 2 lần, và cần điều chỉnh cho bệnh nhân suy thận Thuốc bắt đầu phát huy tác dụng sau 3-5 ngày điều trị Cần lưu ý điều chỉnh liều để đảm bảo số lượng tiểu cầu không giảm dưới 100 G/l và bạch cầu trung tính không nhỏ hơn 1 G/l, do Hydroxyurea có thể làm giảm các tế bào máu khác.
– Điều trị bệnh nhân ET:
+ Nhóm nguy cơ thấp và rất thấp (n = 104 bệnh nhân):
• Aspirin liều thấp (81-100 mg) hoặc Clopidogrel 75 mg hàng ngày;
Chỉ sử dụng thuốc để giảm số lượng tiểu cầu cho nhóm này khi có các triệu chứng như xuất hiện huyết khối mới, mắc bệnh von Willebrand, lách to, bạch cầu và tiểu cầu tăng cao, triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, ngứa, ra mồ hôi đêm, hoặc rối loạn vi tuần hoàn không đáp ứng với điều trị.
Aspirin hoặc Clopidogrel Thuốc lựa chọn bước 1 là Hydroxyurea
(liều dùng xin tham khảo ở phần điều trị bệnh nhân nhóm nguy cơ trung bình và cao dưới đây);
+ Nhóm nguy cơ trung bình và cao (n = 146 bệnh nhân):
Thuốc giảm số lượng tiểu cầu đầu tiên được khuyến nghị là Hydroxyurea, với liều khởi đầu 15 mg/kg mỗi ngày, chia thành 2 lần Đối với những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được Hydroxyurea, cần xem xét các tiêu chuẩn khác để điều trị.
(1) SLTC > 600 G/l sau 3 tháng điều trị Hydroxyurea với liều ≥
2000 mg/ngày; (2) SLTC > 400 G/l và SLBC < 2,5 G/l hoặc Hb <
100 g/l với liều Hydroxyurea bất kỳ): chuyển điều trị bước 2 với Anagrelide liều khởi đầu 0,5 mg x 2 lần/ngày, điều chỉnh liều theo đáp ứng tế bào máu;
• Aspirin liều thấp (81-100 mg) hoặc Clopidogrel 75 mg hàng ngày + Gạn tiểu cầu nếu bệnh nhân có SLTC > 1000 G/l (n = 142 bệnh nhân; số lần gạn ít nhất là 1, nhiều nhất là 4 lần)
– Điều trị bệnh nhân PMF:
+ Hydroxyurea liều khởi đầu 500 – 1000 mg/ngày nếu có một trong các biểu hiện sau:
• Lách to nhiều (> 10 cm dưới bờ sườn)
+ Dùng thuốc kích thích sinh hồng cầu (Erythropoietin) nếu EPO huyết thanh < 500 mU/ml;
+ Dùng Prednisone kết hợp Thalidomide nếu không đáp ứng với Erythropoietin;
+ Truyền khối hồng cầu khi Hb < 80 g/l;
+ Truyền khối tiểu cầu khi SLTC < 20 G/l;
+ 01 bệnh nhân PMF được điều trị thuốc ức chế JAK (Ruxolitinib), chi tiết như sau:
Bệnh nhân nam 70 tuổi, có tiền sử mắc Gout mạn tính, đã phát hiện lách to dần trong 5 năm qua nhưng chưa được khám và điều trị Hiện tại, bệnh nhân nhập viện do triệu chứng mệt mỏi gia tăng, lách to nhanh, cảm giác đầy bụng, ăn nhanh no và ra mồ hôi vào ban đêm.
Khám lâm sàng: không sốt, không thiếu máu, không xuất huyết, lách to độ IV mật độ chắc, không đau, bờ tù
Xét nghiệm máu: SLBC 53 G/l (tủy bào 4%, hậu tủy bào 6%, bạch cầu đũa 6%, trung tính 75%, mono 3%, ưa acid 3%, ưa base 1%, lympho 2%); Hb
141 g/l (kích thước không đều, có hồng cầu giọt lệ, hồng cầu non ra máu ngoại vi); SLTC 294 G/l; acid uric 520 àmol/l, LDH 1602 U/l, creatinin 98 àmol/l, AST/ALT 38/40 U/l
Xử lý và phân tích số liệu
Dữ liệu được thu thập và mã hóa bằng phần mềm Excel, sau đó được xử lý thống kê bằng SPSS phiên bản 22.0 Các thuật toán thống kê như tỷ lệ, trung bình, trung vị, giá trị tối thiểu, tối đa, so sánh tỷ lệ, phương sai và kiểm định phi tham số được áp dụng để mô tả các đặc điểm lâm sàng, kết quả xét nghiệm, đột biến gen, đáp ứng điều trị và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân.
Sử dụng ước tính Kaplan-Meier để phân tích thời gian sống thêm toàn bộ và xác suất sống thêm toàn bộ tại thời điểm 36 tháng Hồi quy logistic được áp dụng để nghiên cứu mối liên quan giữa các nhóm bệnh nhân dựa trên đột biến gen và nhóm nguy cơ đối với xác suất sống thêm toàn bộ.
Mô hình Cox Regression được sử dụng để phân tích tác động của các yếu tố nguy cơ đến xác suất sống thêm toàn bộ tại một thời điểm nhất định.
Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu này nhằm nâng cao khả năng chẩn đoán và phân loại bệnh tăng sinh tủy ác tính thông qua việc phân tích các đột biến gen và đánh giá mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen với biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị Phác đồ điều trị được thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y tế và đã được áp dụng tại nhiều cơ sở, bao gồm Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Các xét nghiệm được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm, với sự tham gia tự nguyện của bệnh nhân và gia đình Nghiên cứu đã được hội đồng đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội phê duyệt theo quyết định số 187/HĐĐĐĐHYHN ngày 20 tháng 02 năm.
Về bảo mật trong nghiên cứu:
– Nghiên cứu chỉ được tiến hành khi có sự đồng ý chấp thuận tham gia nghiên cứu của đối tượng nghiên cứu trước khi tiến hành;
– Các thông tin cá nhân được giữ kín bởi người thu thập số liệu và thực hiện đề tài, không để lộ ra ngoài;
Để bảo vệ bí mật riêng tư, cần áp dụng các biện pháp như mã hóa thông tin cá nhân và quy định rõ ràng về những người có quyền truy cập vào thông tin nghiên cứu Việc chia sẻ kết quả nghiên cứu liên quan đến thông tin cá nhân phải được sự đồng ý của các đối tượng tham gia.
– Hồ sơ bệnh án được lưu trữ tại phòng kế hoạch tổng hợp của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương.
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh
Nhận xét: Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, ET gặp nhiều nhất (59,2%), tiếp đến là PV (25,8%) và ít gặp nhất là PMF (14,9%)
3.1.2 Đặc điểm về tuổi và giới
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Nhóm tuổi Nam Nữ Chung n % n % n %
Tuổi trung bình 60,6 ± 15,6 60,1 ± 15,1 60,3 ± 15,3 Nhận xét: Bệnh gặp ở cả hai giới, tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 60,3 tuổi; 59% bệnh nhân ≥ 60 tuổi
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ở từng thể bệnh
Tuổi trung bình ± SD (tuổi) 60,1 ± 15,7 57,4 ± 15,2 65,9 ± 13,3 p 0,016
Tuổi trung bình của bệnh nhân mắc bệnh PMF là 65,9 tuổi, cao hơn so với bệnh nhân mắc bệnh ET (60,1 tuổi) và PV (57,4 tuổi) Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với giá trị p = 0,016.
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo giới ở từng thể bệnh
Mặc dù bệnh ảnh hưởng đến cả nam và nữ, nhưng tỷ lệ bệnh nhân nữ cao hơn ở bệnh lý ET và PMF, với 60,8% và 58,7% tương ứng, trong khi bệnh PV lại phổ biến hơn ở nam giới với tỷ lệ 55%.
Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.5: Một số triệu chứng lâm sàng ở các thể bệnh
Rối loạn vi tuần hoàn (tê tay chân, đỏ và đau đầu chi…) 114 45,6 67 61,5 3 4,8
Tiền sử huyết khối (nhồi máu não, nhồi máu cơ tim, huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới…)
– Triệu chứng rối loạn vi tuần hoàn khá thường gặp ở bệnh nhân ET và
PV (45,6% và 61,5%), gồm các biểu hiện: tê tay chân, đỏ và đau đầu chi, đau đầu, chóng mặt;
– Biểu hiện ngứa gặp ở 10/109 bệnh nhân PV và 17/63 PMF, đặc biệt, ngứa hay xuất hiện ở bệnh nhân PV sau khi tắm nước nóng;
– Tại thời điểm chẩn đoán, chúng tôi gặp 10/63 bệnh nhân PMF có nhiễm trùng, trong khi không gặp ở bệnh nhân PV và ET;
– Tỷ lệ cao bệnh nhân PMF có thiếu máu (85,7%), trong khi chỉ 30,4% bệnh nhân ET gặp triệu chứng này;
Trong nghiên cứu, có 8/63 bệnh nhân mắc bệnh PMF xuất hiện triệu chứng xuất huyết, trong khi đó, 8/250 bệnh nhân ET và 2/109 bệnh nhân PV cũng gặp tình trạng tương tự Triệu chứng lách to và gan to được ghi nhận ở cả ba thể bệnh, nhưng phổ biến nhất ở bệnh nhân PMF, với 90,5% bệnh nhân có lách to và 25,4% bệnh nhân có gan to.
– Ở cả 3 thể bệnh, chúng tôi đều gặp bệnh nhân có tiền sử huyết khối: 18,8% bệnh nhân ET, 12,8% bệnh nhân PV và 14,3% bệnh nhân PMF
Bảng 3.6: Một số đặc điểm huyết khối ở các thể bệnh Đặc điểm huyết khối
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới 7 14,9 0 0 1 11,1
Huyết khối tĩnh mạch chậu 3 6,4 0 0 0 0
Nhồi máu phổi + huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới
Nhồi máu não + nhồi máu phổi + huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới
Trong số các bệnh nhân có tiền sử huyết khối, phần lớn là huyết khối động mạch, với 35/47 bệnh nhân mắc bệnh tăng tiểu cầu (ET) có nhồi máu não hoặc nhồi máu cơ tim, 13/14 bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu nguyên phát (PV) có nhồi máu não, và 8/9 bệnh nhân mắc bệnh tăng sinh tủy xương nguyên phát (PMF) có nhồi máu não hoặc nhồi máu lách Đặc biệt, chúng tôi ghi nhận 2 bệnh nhân ET có nhiều hơn 1 vị trí huyết khối: một bệnh nhân bị nhồi máu phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, trong khi bệnh nhân còn lại có nhồi máu não, nhồi máu phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.
Bảng 3.7: Đặc điểm lách to ở các thể bệnh Đặc điểm lách to
Mức độ lách Độ I 20 83,3 13 61,9 23 40,4 Độ II 3 12,5 5 23,8 15 26,3 Độ III 1 4,2 3 14,3 7 12,3 Độ IV 0 0 0 0 12 21,1
Bề mặt nhẵn 24 100 21 100 57 100 Mật độ chắc 10 41,7 11 52,4 47 82,5 Mật độ mềm 14 58,3 10 47,6 10 17,5
Bờ tù 24 100 20 95,2 42 73,7 Nhận xét: Mức độ lách to khác nhau giữa 3 thể bệnh, cụ thể, bệnh nhân
Bệnh nhân mắc bệnh ET và PV chủ yếu gặp lách to ở độ I và II, với 23/24 bệnh nhân ET và 18/21 bệnh nhân PV Ngược lại, có 19/57 bệnh nhân PMF có lách to ở độ III và IV Đáng chú ý, phần lớn trường hợp lách to ở bệnh nhân PMF có mật độ chắc (82,5%) và sờ thấy bờ răng cưa (26,3%).
Bảng 3.8: Phân nhóm nguy cơ ở các thể bệnh
Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân ET (41,6%) và PV (58,7%) thuộc nhóm nguy cơ cao; trong khi 80,9% bệnh nhân PMF thuộc nhóm nguy cơ trung bình
3.2.2 Một số đặc điểm xét nghiệm
3.2.2.1 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi Để mô tả giá trị giữa của các chỉ số xét nghiệm, nghiên cứu sử dụng giá trị trung vị vì lý do: (1) kết quả của các báo cáo quốc tế đều sử dụng trung vị, nên để thuận tiện trong việc so sánh kết quả của nghiên cứu với các tác giả khác, (2) nghiên cứu gồm ba thể bệnh khác nhau nên khoảng dao động của chỉ số xét nghiệm giữa giá trị nhỏ nhất và lớn nhất rất rộng, do đó, việc sử dụng giá trị trung vị sẽ ít bị ảnh hưởng bởi các giá trị ngoại biên (outlier)
Bảng 3.9: Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi ở các thể bệnh
– Trung vị SLHC và lượng Hb tăng ở bệnh nhân PV (6,9 T/l và 198 g/l) và giảm ở bệnh nhân PMF (3,4 T/l và 93 g/l);
– RDW tăng cao nhất ở bệnh nhân PMF (18,8%) cho thấy sự đa dạng về kích thước hồng cầu ở nhóm bệnh nhân này;
– Trung vị SLBC tăng ở cả 3 thể bệnh nhưng cao nhất ở bệnh nhân PMF (16,8 G/l);
– Trung vị SLTC tăng ở bệnh nhân ET (1149 G/l) trong khi ở giới hạn bình thường ở bệnh nhân ET và PV
Bảng 3.10: Thay đổi lượng Hb ở các thể bệnh
– 45,9% bệnh nhân PV có Hb tăng > 200 g/l;
– 82,6% bệnh nhân PMF có Hb < 120 g/l, trong đó 30,2% bệnh nhân có
Hb < 80 g/l và đây là những bệnh nhân cần truyền máu Bên cạnh đó, 3/63 bệnh nhân PMF có lượng Hb tăng > 165 g/l;
– 26,8% bệnh nhân ET có Hb < 120 g/l, trong đó 2/250 bệnh nhân có Hb
< 80 g/l và 6/250 bệnh nhân có lượng Hb tăng > 165 g/l
Bảng 3.11: Thay đổi SLBC ở các thể bệnh
– Phần lớn bệnh nhân ở cả 3 thể bệnh đều có SLBC tăng > 10 G/l (72,4% ở ET; 68,8% ở PV; 71,4% ở PMF), tuy nhiên phần lớn không tăng quá
25 G/l Số bệnh nhân có SLBC tăng > 25 G/l chiếm 11,6% ở ET, 11,0% ở PV và 31,7% ở PMF;
– Bên cạnh đó chúng tôi gặp 1/250 bệnh nhân ET và 7/63 bệnh nhân PMF có SLBC giảm < 4,0 G/l
Bảng 3.12: Thay đổi SLTC ở các thể bệnh
– 70,4% bệnh nhân ET có SLTC tăng > 1000 G/l, trong đó 22% bệnh nhân có tiểu cầu tăng > 1500 G/l;
– 43,1% bệnh nhân PV có SLTC tăng trên giới hạn bình thường (> 450 G/l), trong đó có 1 bệnh nhân với SLTC > 1500 G/l;
Trong nghiên cứu về bệnh nhân PMF, có 36,6% bệnh nhân có số lượng tế bào lympho tăng vượt mức bình thường, trong đó có 3 bệnh nhân có số lượng tế bào lympho lớn hơn 1500 G/l Đồng thời, 28,5% bệnh nhân PMF ghi nhận tình trạng giảm tiểu cầu dưới 150 G/l, với 12,7% trong số đó có số lượng tiểu cầu dưới 50 G/l.
3.2.2.2 Một số đặc điểm đông máu và hóa sinh máu
Bảng 3.13: Đặc điểm một số chỉ số đông máu ở các thể bệnh
Chỉ số (trung vị) ET
Nhận xét: Trung vị của D-dimer ở bệnh nhân PMF là 616 ng/ml, cao hơn so với bệnh nhân ET và PV
Bảng 3.14: Một số đặc điểm hóa sinh máu ở các thể bệnh
– Bệnh nhân PMF có LDH tăng cao hơn so với ET và PV (954 so với
– Bệnh nhân PV có Ferritin thấp hơn so với ET và PMF (56,7 so với 191 và 402 ng/ml); có 28/109 (25,7%) bệnh nhân PV có Ferritin giảm dưới
– Trung vị EPO của bệnh nhân PV là 8,9 mUI/ml; có 22/109 (20,2%) bệnh nhân PV có EPO giảm dưới 3,7 mUI/ml
Bảng 3.15: Số lượng và mật độ tế bào tủy xương ở các thể bệnh Đặc điểm
Trung vị số lượng tế bào tủy xương
Mật độ tế bào tủy xương
– Trung vị số lượng tế bào tủy xương cao nhất ở bệnh nhân PV (99,45 G/l) và thấp nhất ở bệnh nhân PMF (28,12 G/l);
Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh ET và PV cho thấy mật độ tế bào tủy xương tăng cao, lần lượt là 79,2% và 74,3% Ngược lại, chỉ có 36,5% bệnh nhân PMF có mật độ tế bào tủy xương tăng, trong khi 14,3% bệnh nhân PMF lại có mật độ tế bào tủy xương giảm.
Bảng 3.16: Đặc điểm các dòng tế bào tủy xương ở các thể bệnh Đặc điểm
Tất cả bệnh nhân mắc bệnh tăng sinh megakaryocyte (ET) đều có sự tăng sinh, trong đó 69,6% bệnh nhân có tăng sinh dòng bạch cầu hạt và 25,6% có tăng sinh dòng hồng cầu Đáng chú ý, có 3,6% bệnh nhân ET gặp tình trạng giảm sinh dòng hồng cầu.
– Phần lớn bệnh nhân PV tăng sinh cả 3 dòng tế bào tủy, chủ yếu là dòng hồng cầu (100%), tiếp đến dòng bạch cầu hạt (61,5%) và MTC
Phần lớn bệnh nhân mắc PMF gặp phải tình trạng giảm sinh dòng hồng cầu (73,0%), trong khi dòng bạch cầu hạt có thể ở mức bình thường (61,9%), tăng (6,3%) hoặc giảm (31,7%) Đáng chú ý, có 23,8% bệnh nhân PMF được ghi nhận có MTC tăng sinh.
Bảng 3.17: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh
Hình thái MTC tủy xương
Có rối loạn hình thái 247 98,8 61 56,0 63 100
Kích thước lớn 217 86,8 38 34,9 33 52,4 Nhân tăng múi 231 92,4 50 45,9 58 92,1 Nhân hình đám mây 51 20,4 33 30,3 33 52,4
Tập trung thành đám lớn 1 0,4 0 0 12 19,0
– Hầu hết bệnh nhân ET (98,8%) và PMF (100%) có rối loạn hình thái MTC, trong khi chỉ có 56% bệnh nhân PV có biểu hiện này;
– Kiểu hình thái hay gặp ở bệnh nhân ET là MTC có kích thước lớn (86,8%) và nhân tăng múi (92,4%);
– Bệnh nhân PV gặp 3 kiểu rối loạn hình thái MTC: kích thước lớn (34,9%), nhân tăng múi (45,9%), nhân hình đám mây (30,3%);
Bệnh nhân mắc PMF có hình thái MTC rất đa dạng, với 23,8% bệnh nhân có MTC kích thước nhỏ và 19,0% có MTC tập trung thành các đám lớn Trong khi đó, chỉ có 3 trong số 250 bệnh nhân ET và không có bệnh nhân PV nào gặp phải rối loạn hình thái MTC tương tự.
Bảng 3.18: Mức độ xơ hóa tủy xương ở các thể bệnh
Mức độ xơ tủy xương
Sử dụng kỹ thuật nhuộm Gomori, chúng tôi phát hiện sự tăng sinh xơ reticulin (độ 0 - 1) và xơ collagen (độ 2 - 3) trong tủy xương Cụ thể, 53,2% bệnh nhân bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát (ET) có tăng sinh xơ độ 1, trong khi 34,8% có tăng sinh xơ độ 2 Đối với bệnh nhân bệnh polycythemia vera (PV), 50,4% có tăng sinh xơ độ 1 và 4,6% có tăng sinh xơ độ 2.
2 Không gặp bệnh nhân ET và PV tăng sinh xơ độ 3;
– Phần lớn bệnh nhân PMF tăng sinh xơ độ 2 (49,2%) hoặc độ 3 (20,6%), trong khi 30,2% tăng sinh xơ độ 1
Bảng 3.19: Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi và tủy xương ở các thể bệnh
Tỷ lệ tế bào blast (%)
– Không gặp tế bào blast ở máu ngoại vi hoặc tủy xương ở bệnh nhân ET và PV;
Trong nghiên cứu về bệnh nhân PMF, có 27,0% bệnh nhân xuất hiện tế bào blast trong máu ngoại vi, với tỷ lệ tối thiểu là 1% và tối đa là 8% Đồng thời, 28,6% bệnh nhân PMF có tế bào blast trong tủy xương, với tỷ lệ tối thiểu là 1% và tối đa là 11%.
3.2.2.4 Một số bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen
Bảng 3.20: Một số bất thường NST ở các thể bệnh
Bất thường NST tủy xương
Bất thường del(11q) 1 1,5 0 0 4 8,5 del(13q) 0 0 0 0 2 4,3 i(17q) 0 0 0 0 1 2,1 del(20q) 0 0 0 0 3 6,4 Đa tổn thương 0 0 0 0 3 6,4
– 219/250 bệnh nhân ET có kết quả nuôi cấy NST tủy xương, chỉ có 1 bệnh nhân gặp bất thường NST là del(11q);
– 104/104 bệnh nhân PV có kết quả nuôi cấy NST tủy xương, không gặp bệnh nhân nào có bất thường NST;
– 13/47 (27,7%) bệnh nhân PMF có bất thường NST tủy xương, trong đó
3 bệnh nhân có ≥ 3 bất thường NST
Bảng 3.21: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh Đột biến gen
– Tỷ lệ đột biến gen JAK2 V617F cao nhất ở bệnh nhân PV là 89,9%, tiếp đến là PMF (65,1%) và ET (56,8%);
– Những bệnh nhân không có đột biến gen JAK2 V617F tiếp tục được giải trình tự gen phát hiện đột biến JAK2 exon 12 (với PV), CALR exon
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 3 trong số 109 bệnh nhân mắc bệnh Polycythemia Vera (PV) có đột biến gen JAK2 exon 12 Ngoài ra, 20% bệnh nhân mắc bệnh Thrombocythemia nguyên phát (ET) và 11,1% bệnh nhân mắc bệnh Myelofibrosis nguyên phát (PMF) cũng cho thấy có đột biến gen CALR Đặc biệt, có 9 trong 250 bệnh nhân ET và 2 trong 63 bệnh nhân PMF phát hiện đột biến gen MPL.
– Một tỷ lệ bệnh nhân ET (19,6%) và PMF (20,6%) không có cả 3 đột biến gen nói trên, được xếp vào nhóm triple – negative
3.2.3 Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm
3.2.3.1 Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân ET
Bảng 3.22: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ET theo kiểu gen Đặc điểm
Bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tuổi trung bình cao hơn và tỷ lệ huyết khối cao hơn so với bệnh nhân ET có đột biến gen CALR, với phần lớn thuộc nhóm nguy cơ cao Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.23: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân ET theo kiểu gen Đặc điểm
Tăng sinh dòng hồng cầu (n, %)
Tăng sinh dòng bạch cầu hạt (n,%)
Trong nhóm bệnh nhân ET, những người có đột biến JAK2 V617F cho thấy chỉ số SLBC và Hb cao hơn so với những bệnh nhân có đột biến gen CALR, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Ngược lại, chỉ số SLTC của bệnh nhân CALR (+) lại cao hơn so với bệnh nhân JAK2 V617F (+), tuy nhiên sự khác biệt này chưa đạt được ý nghĩa thống kê.
3.2.3.2 Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV
Bảng 3.24: Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV theo kiểu gen Đặc điểm JAK2 V617F
Trung vị EPO (mUI/ml) 9,04 13,3
Tăng sinh dòng hồng cầu (n, %) 98 (100%) 3 (100%)
Tăng sinh dòng bạch cầu hạt (n, %) 64 (65,3%) 0 (0,0%)
Bệnh nhân có đột biến JAK2 exon 12 (+) thường trẻ tuổi hơn so với bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F, đồng thời có mức Hb và Hct cao hơn Tủy xương của họ thể hiện sự tăng sinh chủ yếu ở dòng hồng cầu, trong khi nhiều bệnh nhân JAK2 V617F lại có biểu hiện khác.
(+) tăng sinh cả 3 dòng tế bào tủy và nồng độ EPO huyết thanh cao hơn.
3.2.3.3 Liên quan giữa các đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PMF
Bảng 3.25: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân PMF theo kiểu gen Đặc điểm
Nhóm nguy cơ trung bình
Nhận xét: Tuổi trung bình của bệnh nhân PMF có đột biến gen JAK2
Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
3.3.1 Kết quả điều trị của bệnh nhân ET
Biểu đồ 3.1: Trung vị SLTC của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị SLTC của bệnh nhân là 688 G/l, giảm so với trước điều trị (1149 G/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng
Biểu đồ 3.2: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET ở giới hạn bình thường trong quá trình theo dõi
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Biểu đồ 3.3: Trung vị Hb của bệnh nhân ET sau điều trị
Nhận xét: Trung vị lượng Hb ở mức giới hạn thấp (120 g/l) trong giai đoạn 3 tháng đầu, sau đó tăng dần ở mức 126 – 128 g/l trong quá trình theo dõi
Biểu đồ 3.4: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân ET
Nhận xét: 100% bệnh nhân có đáp ứng (LBHT + LBMP); tỷ lệ bệnh nhân đạt LBHT cao nhất ở tháng thứ 3 (35,2%) trong quá trình theo dõi
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
3.3.2 Kết quả điều trị của bệnh nhân PV
Biểu đồ 3.5: Trung vị Hb của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị Hb là 162 g/l giảm so với trước điều trị (198 g/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng
Biểu đồ 3.6: Trung vị Hct của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, trung vị Hct là 0,53 l/l giảm so với trước điều trị (0,62 l/l) và trở về mức bình thường sau 3 tháng
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Biểu đồ 3.7: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV ở giới hạn bình thường trong quá trình theo dõi
Biểu đồ 3.8: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV sau điều trị
Nhận xét: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV ở giới hạn bình thường trong quá trình theo dõi
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Trước đt Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Biểu đồ 3.9: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân PV
Nhận xét: Sau điều trị tấn công, có 23% bệnh nhân PV đạt LBHT + LBMP; tỷ lệ này tăng lên 85% ở tháng thứ 3 và duy trì trong quá trình theo dõi
3.3.3 Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF
Thời điểm Vào viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng n/N 44/63 42/55 43/50 42/47 38/45 38/41
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu
Nhận xét: Sau điều trị, tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc vào truyền máu trên tổng số bệnh nhân còn sống tăng dần theo thời gian
Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
LBHT LBMP Không lui bệnh
Vào viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Không phụ thuộc truyền máu
Thời điểm 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng n/N 12/55 21/50 22/47 22/45 27/41
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm ≥ 50% kích thước lách
Nhận xét: Sau điều trị, tỷ lệ bệnh nhân PMF có kích thước lách giảm ≥ 50% trên tổng số bệnh nhân còn sống tăng dần theo thời gian
Ca bệnh PMF điều trị thuốc Ruxolitinib
Bảng 3.27: Đáp ứng với điều trị Ruxolitinib của ca bệnh xơ tủy
Thời điểm Kích thước lách (mm) Hb (g/l) SLTC
3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Bệnh nhân đã có sự cải thiện với kích thước lách giảm trong quá trình điều trị, và số lượng bạch cầu cũng dần trở về mức bình thường Tuy nhiên, lượng hemoglobin (Hb) giảm khi bắt đầu điều trị và ổn định từ tháng thứ 6, cho thấy đây là tác dụng phụ của thuốc.
3.3.4 Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan
3.3.4.1 Tỷ lệ tử vong và xác suất sống thêm toàn bộ
Bảng 3.28: Tỷ lệ tử vong
Nhận xét: tỷ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân PMF (34,9%) trong khi đó tỷ lệ này thấp hơn ở bệnh nhân ET và PV (4,8% và 8,3%)
Bảng 3.29: Nguyên nhân tử vong
Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ET bao gồm nhồi máu não ở 2 bệnh nhân, nhiễm khuẩn ở 6 bệnh nhân, 1 bệnh nhân bị xuất huyết não, và 3 bệnh nhân tử vong không liên quan đến bệnh.
Nguyên nhân tử vong ở các bệnh nhân bao gồm nhồi máu não và nhồi máu cơ tim với 3 trường hợp, nhiễm khuẩn ở 1 bệnh nhân, và 5 bệnh nhân tử vong không liên quan đến bệnh.
Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân PMF bao gồm: tiến triển thành LXM cấp dòng tủy (4 bệnh nhân), nhồi máu não (1 bệnh nhân), nhiễm khuẩn (9 bệnh nhân), xuất huyết não hoặc xuất huyết tiêu hóa (6 bệnh nhân), suy tim (1 bệnh nhân) và 1 bệnh nhân tử vong không liên quan đến bệnh.
Biểu đồ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ ước tính của các thể bệnh
Thời gian theo dõi trung bình là 44,8 tháng, với thời gian sống trung bình ước tính cho bệnh nhân ET, PV và PMF lần lượt là 62,71 tháng, 49,42 tháng và 30,69 tháng Các khoảng tin cậy 95% cho các giá trị này lần lượt là 61,73 – 63,69 tháng, 46,72 – 52,12 tháng và 26,01 – 35,37 tháng.
3.3.4.2 Tỷ lệ xuất hiện huyết khối và một số yếu tố liên quan
Bảng 3.30: So sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân mắc huyết khối sau điều trị đã giảm so với thời điểm chẩn đoán, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê ở cả ba nhóm bệnh nhân.
ET (4,8% so với 18,8%), PV (4,6% so với 12,8%) và PMF (1,6% so với 14,3%) với p < 0,05 - p < 0,001
Bảng 3.31: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV
Nhận xét: Phân tích đơn biến cho thấy ở bệnh nhân PV:
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi là 10,8%, cao hơn so với bệnh nhân < 65 tuổi (1,4%);
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân nhóm nguy cơ cao là 7,8%, cao hơn so với nhóm nguy cơ thấp (0%);
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có đột biến gen JAK2
V617F là 5,1%, cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến (0%) Tuy nhiên, sự khác biệt ở trên chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05
Bảng 3.32: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ET
Yếu tố Có huyết khối
Nhận xét: Phân tích đơn biến cho thấy ở bệnh nhân ET:
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân tuổi ≥ 65 là 8,7%, cao hơn so với bệnh nhân < 65 tuổi (2,0%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có SLBC ≥ 15 G/l là 8,3%, cao hơn so với bệnh nhân có SLBC < 15 G/l (2,6%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân có đột biến gen JAK2
V617F là 7,0% cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến (1,9%), tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05;
– Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân nhóm nguy cơ trung bình –
2 + cao là 6,8%, cao hơn so với nhóm nguy cơ thấp + trung bình – 1 (1,9%) Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05
3.3.4.3 Thời gian sống thêm toàn bộ và một số yếu tố liên quan
Biểu đồ 3.13: OS của bệnh nhân ET theo kiểu gen
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo kiểu gen: – JAK2 V617F: 62,4 ± 0,6 tháng
Không có sự khác biệt về OS ở bệnh nhân ET giữa các đột biến gen khác nhau (p = 0,828)
Biểu đồ 3.14: OS của bệnh nhân ET theo nhóm nguy cơ
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo nhóm nguy cơ (thấp và trung bình – 1) và (trung bình – 2 và cao) như sau:
– Nguy cơ thấp và trung bình – 1: chưa dự tính được (not reach)
– Nguy cơ trung bình – 2 và cao: 63,7 ± 0,9 tháng
Không có sự khác biệt về OS giữa các nhóm nguy cơ theo thang điểm IPSET – thrombosis ở bệnh nhân ET (p = 0,11)
Biểu đồ 3.15: OS của bệnh nhân ET theo mức độ xơ tủy
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân ET theo mức độ xơ tủy như sau:
Không có sự khác biệt về OS ở bệnh nhân ET giữa các mức độ xơ hóa tủy xương khác nhau (p = 0,614)
Biểu đồ 3.16: OS của bệnh nhân PV theo nhóm nguy cơ
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PV theo nhóm nguy cơ như sau:
– Nguy cơ thấp: chưa dự tính được
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016
Biểu đồ 3.17: OS của bệnh nhân PV theo mức độ xơ tủy
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PV theo mức độ xơ tủy như sau:
Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,298
Biểu đồ 3.18: OS của bệnh nhân PMF theo kiểu gen
Nhận xét: OS trung bình ước tính của bệnh nhân PMF có đột biến
CALR là 46,2 ± 3,8 tháng, dài hơn so với JAK2 V617F (+): 29,7 ± 2,5 tháng; MPL (+): 17,0 ± 5,0 tháng; triple – negative: 28,9 ± 4,1 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,048
Biểu đồ 3.19: OS của bệnh nhân PMF theo nhóm nguy cơ
Bệnh nhân PMF thuộc nhóm nguy cơ thấp và trung bình - 1 có tuổi thọ trung bình ước tính là 35,5 ± 2,5 tháng, dài hơn so với nhóm nguy cơ trung bình - 2 và cao với tuổi thọ 30,4 ± 3,6 tháng Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,03.
Biểu đồ 3.20: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ xơ tủy
Bệnh nhân PMF có mức độ xơ tủy ≤ 1 có thời gian sống trung bình ước tính là 37,5 ± 2,9 tháng, dài hơn so với bệnh nhân có mức độ xơ > 1 với thời gian sống là 28,7 ± 2,8 tháng Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p = 0,478.
Biểu đồ 3.21: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ thiếu máu
Bệnh nhân PMF có nồng độ Hb < 80 g/l có thời gian sống trung bình ước tính là 23,4 ± 3,6 tháng, ngắn hơn so với bệnh nhân có nồng độ Hb ≥ 80 g/l với thời gian sống trung bình là 39,4 ± 2,8 tháng Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,017.
Biểu đồ 3.22: OS của bệnh nhân PMF theo tỷ lệ blast máu ngoại vi
Bệnh nhân PMF không có tế bào blast trong máu có tuổi thọ trung bình ước tính là 37,1 ± 3,0 tháng, dài hơn so với bệnh nhân có tế bào blast, với tuổi thọ trung bình là 26,4 ± 3,6 tháng Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p = 0,188.
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Tăng sinh tủy ác tính là bệnh lý phổ biến ở người cao tuổi, với tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi, theo dữ liệu từ SEER Nghiên cứu của tác giả Tefferi trên hơn 1500 bệnh nhân cũng xác nhận độ tuổi trung bình này.
Tại Mỹ và châu Âu, độ tuổi trung bình của bệnh nhân mắc bệnh PV là 61 tuổi, với 90% trong số họ trên 40 tuổi Một số nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng độ tuổi trung bình của bệnh nhân mắc bệnh này có xu hướng tương tự.
Tuổi trung bình của bệnh nhân mắc bệnh ET dao động từ 55 tuổi ở Mỹ, 66 tuổi ở Úc đến 73 tuổi ở Anh Mặc dù có sự khác biệt về độ tuổi trung bình trong các nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân đều trên 60 tuổi khi được chẩn đoán Tương tự, độ tuổi trung bình của bệnh nhân PMF khi chẩn đoán là 65 – 67 tuổi theo báo cáo từ các tác giả Mỹ và châu Âu Dữ liệu từ SEER trong hơn 15 năm (2001 – 2016) cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân PMF là 69 tuổi.
Nghiên cứu tại châu Á cho thấy tăng sinh tủy ác tính thường gặp ở người cao tuổi, đặc biệt là nhóm tuổi từ 60 đến 69 Theo báo cáo của tác giả Lim, trong giai đoạn 2003 – 2011, đã ghi nhận 4342 ca bệnh tăng sinh tủy ác tính.
Một nghiên cứu trên 929 bệnh nhân Trung Quốc chẩn đoán tăng sinh tủy ác tính cho thấy tuổi trung bình lần lượt là 51, 56 và 57 tuổi đối với các loại bệnh lý như ET, PV và PMF Nghiên cứu hồi cứu của tác giả người Malaysia, Yap, đã được thực hiện từ năm 2009.
Năm 2015, có 1010 bệnh nhân MPN mới được chẩn đoán, với tuổi trung bình là 59 Bệnh nhân mắc bệnh ET thường có tuổi trung bình trẻ nhất, tiếp theo là PV, trong khi PMF có tuổi trung bình cao nhất Đáng chú ý, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân MPN được chẩn đoán trước tuổi 40, theo nghiên cứu của tác giả Szuber và cộng sự tại Mayo Clinic.
Từ năm 1967 đến 2017, Mỹ ghi nhận 361 bệnh nhân MPN dưới 40 tuổi, chiếm 12% tổng số bệnh nhân MPN được chẩn đoán Nhóm bệnh nhân này thường thuộc nhóm nguy cơ thấp và có tiến triển chậm hơn so với bệnh nhân cao tuổi Nghiên cứu của tác giả Boddu tại MD Anderson Cancer Center cho thấy tỷ lệ bệnh nhân MPN dưới 40 tuổi chỉ chiếm 8,3% tổng số bệnh nhân MPN được chẩn đoán trong giai đoạn 1988.
Nghiên cứu cho thấy MPN chủ yếu xảy ra ở người trung và cao tuổi, hiếm gặp ở trẻ em và người trẻ Lão hóa liên quan đến rối loạn điều tiết tế bào gốc sinh máu, làm giảm chức năng và khiến chúng ít hoạt động hơn do thay đổi vi môi trường Tế bào gốc sinh máu mang đột biến JAK2 V617F có khả năng cạnh tranh cao, lý giải tại sao MPN thường gặp ở người cao tuổi Do đó, bác sĩ lâm sàng cần chỉ định đầy đủ các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán sớm khi gặp bệnh nhân cao tuổi có biểu hiện nghi ngờ bệnh tăng sinh tủy ác tính.
Bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình là 60,3 tuổi, với các nhóm bệnh ET, PV và PMF lần lượt là 60,06; 57,41 và 65,92 tuổi So với bệnh nhân ở Mỹ, tuổi trung bình của bệnh nhân chúng tôi trẻ hơn, nhưng tương đương với bệnh nhân châu Á Điều này cho thấy nhận thức về bệnh MPN trong khu vực ngày càng được nâng cao, cùng với khả năng tiếp cận các kỹ thuật chẩn đoán hiện đại, giúp bệnh nhân được chẩn đoán kịp thời và đầy đủ hơn.
Kết quả từ bảng 3.2 cho thấy bệnh xuất hiện ở cả hai giới, với tỷ lệ bệnh nhân nữ cao hơn nam (1,29/1) Nghiên cứu của Szuber tại Mayo Clinic từ 1967 đến 2017 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ tương đương ở PV (1:1), trong khi nam ít hơn nữ ở ET (0,59:1) và nhiều hơn ở PMF (1,7:1) Tác giả Tefferi đã quan sát 1494 bệnh nhân ET và cho biết tỷ lệ bệnh nhân nữ là 65%, đồng thời nhóm bệnh nhân nữ có xác suất sống thêm toàn bộ (Overall Survival - OS) cao hơn so với nam (P = 0,0003).
Nghiên cứu cho thấy rằng đặc điểm giới có thể là yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống còn (OS) ở bệnh nhân bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát (ET), với HR = 1,5 và khoảng tin cậy 95% là 1,2 - 1,8 Mặc dù ET là một bệnh tiến triển chậm, bệnh nhân vẫn có thời gian sống thêm tương đương với quần thể người bình thường, điều này giải thích sự khác biệt về OS giữa hai giới ở bệnh nhân ET tương tự như xu hướng ở người bình thường.
ET, PMF có xu hướng gặp nhiều hơn ở nam giới, thể hiện qua một số nghiên cứu của các tác giả Tefferi, Harrison, Seon Young Kim111,128,145.
Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
4.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng
Lách to là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính, đặc biệt gặp nhiều ở bệnh nhân PMF (90,5%), trong khi tỷ lệ ở PV và ET lần lượt là 19,3% và 9,6% Nghiên cứu cho thấy hầu hết bệnh nhân PV và ET chỉ gặp lách to độ I và II, trong khi bệnh nhân PMF có thể gặp lách to độ III và IV (33,4%) Theo nghiên cứu của Szuber, 43% bệnh nhân MPN có lách to với tỷ lệ cao nhất trong PMF (72%), tiếp theo là PV (29%) và thấp nhất là ET (17%) Nghiên cứu của Yap năm 2018 trên 1010 bệnh nhân MPN tại Malaysia ghi nhận tỷ lệ lách to là 32,2% Nghiên cứu của Kim (2015) cho thấy 79,6% bệnh nhân PMF, 60,3% bệnh nhân PV và 31,6% bệnh nhân ET có lách to.
Nghiên cứu năm 2019 cho thấy 24,3% bệnh nhân PV và 10,1% bệnh nhân ET có triệu chứng lách to, với PMF là nhóm bệnh nhân gặp triệu chứng này nhiều nhất Lách to có thể gây ra cảm giác đầy bụng, ăn nhanh no, đau âm ỉ vùng bụng, và giảm khả năng hoạt động thể chất Ngoài ra, lách to cũng là nguyên nhân dẫn đến tình trạng giảm các tế bào máu do bị giữ lại trong lách Theo Cervantes (2009), triệu chứng lách to tỷ lệ thuận với kích thước của lách, trong đó 80% bệnh nhân PMF có lách to không triệu chứng, nhưng 10% có triệu chứng nghiêm trọng Nguyên nhân lách to ở bệnh nhân PMF được cho là do sự sinh máu ngoài tủy tại lách, do di chuyển bất thường của các tế bào sinh máu Một số nghiên cứu gần đây nhấn mạnh vai trò của cytokin trong sinh bệnh học này, với bất thường của con đường CXCL12/CXCR4 và giảm biểu hiện Gata1 dẫn đến di cư của các tế bào sinh máu từ tủy xương đến lách Bệnh nhân đồng hợp tử JAK2 V617F thường có kích thước lách lớn hơn, trong khi những bệnh nhân có nhiều đột biến AZXL1, EZH1, IDH1/2 có đáp ứng giảm kích thước lách kém khi điều trị với ruxolitinib.
Nghiên cứu của Szuber tại Mayo Clinic cho thấy 23% bệnh nhân MPN có mức Hb < 100 g/l, trong đó 5% là bệnh nhân ET và 47% là bệnh nhân PMF Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân ET được cho là do xuất huyết, thiếu sắt hoặc bệnh thận mạn tính, với 15% bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu Nghiên cứu của Guglielmelli (2017) cho thấy 13,3% bệnh nhân pre-PMF và 35,5% bệnh nhân overt-PMF có thiếu máu Tại Mayo Clinic, 54% bệnh nhân PMF có Hb < 100 g/l và 38% phụ thuộc vào truyền máu Một nghiên cứu khác cho thấy 87% bệnh nhân PMF có thiếu máu, với 33% có Hb < 80 g/l Trong nghiên cứu của chúng tôi, 30,4% bệnh nhân ET và 85,7% bệnh nhân PMF có thiếu máu, trong đó 30,2% bệnh nhân PMF có Hb < 80 g/l Tỷ lệ thiếu máu của chúng tôi cao hơn do bệnh nhân thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, khi tình trạng đã nặng và không cải thiện với các điều trị trước đó.
Sinh bệnh học của thiếu máu ở bệnh nhân PMF vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, với sự tham gia của nhiều yếu tố như sinh máu không hiệu lực từ tủy xương, tăng trữ máu tại lách do lách to, và tác động của các cytokine viêm Các mô hình tiên lượng trong nghiên cứu này cũng cần được xem xét kỹ lưỡng.
Thiếu máu được coi là yếu tố tiên lượng xấu đối với thời gian sống thêm ở bệnh nhân PMF Giá trị tiên lượng của thiếu máu được nhấn mạnh trong hệ thống điểm DIPSS-plus, trong đó bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu được xếp vào nhóm nguy cơ trung bình – 2 hoặc nguy cơ cao, bất kể sự hiện diện của các yếu tố tiên lượng khác Huyết khối cũng là một vấn đề quan trọng cần được chú ý.
Kết quả từ bảng 3.5 và 3.6 cho thấy có 18,8% bệnh nhân ET, 12,8% bệnh nhân PV và 14,3% bệnh nhân PMF có tiền sử huyết khối, chủ yếu là huyết khối động mạch như nhồi máu não và nhồi máu cơ tim Đặc biệt, bệnh nhân PMF cũng gặp nhồi máu lách, với một số bệnh nhân bị huyết khối ở nhiều vị trí khác nhau Tác giả Szuber báo cáo rằng tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch và động mạch tại thời điểm chẩn đoán lần lượt là 9% và 13% trong số 3018 bệnh nhân Tỷ lệ huyết khối cao nhất được ghi nhận ở bệnh nhân PV (25%), tiếp theo là ET (21%) và PMF (16%) Trong quá trình theo dõi, 8% bệnh nhân xuất hiện huyết khối tĩnh mạch và 11% huyết khối động mạch, với một số bệnh nhân gặp cả hai loại huyết khối Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là 13% ở bệnh nhân PV, 8% ở ET và 5% ở PMF, trong khi tỷ lệ huyết khối động mạch là 14% ở PV, 15% ở ET và hiếm gặp ở PMF (5%) Thời gian trung bình xuất hiện biến cố huyết khối đầu tiên là 5 năm với PV và ET, và 2 năm với PMF Nghiên cứu của Yap cho thấy 20,7% bệnh nhân MPN có huyết khối động mạch và 3,5% có huyết khối tĩnh mạch.
Cơ chế bệnh sinh huyết khối trong MPN phức tạp, liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ như tuổi tác, tiền sử huyết khối, béo phì, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu, cùng với sự sản xuất quá mức các tế bào máu Các tế bào máu không chỉ tăng về số lượng mà còn thay đổi chất lượng, chuyển sang trạng thái “tiền đông” với sự hoạt hóa và giải phóng cytokine viêm Phản ứng của tế bào nội mạc với cytokine và tình trạng tăng độ nhớt máu cũng góp phần vào tình trạng tăng đông Sự điều hòa của thụ thể kết dính nội mô giúp tế bào máu gắn kết vào thành mạch, dẫn đến hoạt hóa đông máu và lắng đọng fibrin BCTT khi được hoạt hóa sẽ tác động đến hệ thống đông máu qua việc giải phóng enzyme và gốc oxy hóa, gây tổn thương tế bào nội mạc và tiểu cầu Tiểu cầu hoạt hóa biểu hiện P-selectin và yếu tố tổ chức, cho phép chúng dính vào tế bào nội mạc, dẫn đến hoạt hóa protein đông máu Hồng cầu bất thường cũng ảnh hưởng đến dòng chảy máu, gây kết tập và hình thành cục máu đông Mặc dù có báo cáo về giảm mức độ phân tử kết dính của tiểu cầu, nhưng nghiên cứu cho thấy tiểu cầu ở bệnh nhân MPN thường ở trạng thái hoạt hóa, với sự gia tăng nồng độ sản phẩm hoạt hóa tiểu cầu trong máu và nước tiểu Các tiểu cầu hoạt hóa cung cấp bề mặt xúc tác cho sự hình thành thrombin, làm tăng quá trình hoạt hóa tiểu cầu, đặc biệt ở bệnh nhân PV và ET có đột biến JAK2 V617F.
Những thay đổi trong huyết tương cho thấy tình trạng tăng đông, bao gồm sự xuất hiện và tăng nồng độ của phức hợp thrombin – antithrombin, prothrombin 1 + 2, D-dimer, thrombomodulin và yếu tố von Willebrand/ yếu tố VIII Gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện nồng độ vi hạt “tiền đông” trong máu và kháng protein C hoạt hóa mắc phải, là hai đặc điểm nổi bật của tình trạng tăng đông ở bệnh nhân MPN Vi hạt “tiền đông” là các thành phần của màng tế bào máu, đặc biệt là tiểu cầu và tế bào nội mạc, được giải phóng khi các tế bào này hoạt hóa, và chúng đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành cục máu đông in vivo Nồng độ vi hạt này tăng cao ở bệnh nhân có huyết khối và các bệnh lý ác tính, bao gồm MPN Hơn nữa, vi hạt “tiền đông” trong máu còn dẫn đến tình trạng kháng thrombomodulin mắc phải ở bệnh nhân PV và ET.
Cả di truyền và mắc phải đều làm tăng nguy cơ huyết khối trong nhiều tình huống như mang thai, sử dụng thuốc tránh thai, liệu pháp hormone và ung thư, được xác định qua nồng độ protein C và protein S giảm Xét nghiệm tạo thrombin giúp phát hiện tình trạng kháng protein C hoạt hóa mắc phải ở bệnh nhân PV và ET, đặc biệt phổ biến ở những người có đột biến JAK2 V617F, đây cũng là một nguyên nhân quan trọng liên quan đến đột biến JAK2.
V617F có tỷ lệ huyết khối cao hơn so với nhóm không đột biến, nhưng vai trò của các dấu ấn sinh học này trong việc xác định bệnh nhân MPN có nguy cơ cao huyết khối vẫn cần được nghiên cứu thêm trong các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu.
Nghiên cứu năm 2016 tại Đức cho thấy bệnh nhân mắc MPN có tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu cao nhất trong các biến cố thuyên tắc huyết khối, đạt 31,5% Tiếp theo là các biến cố liên quan đến tim với tỷ lệ 27,7%, theo báo cáo của Stephan và cộng sự.
Tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân MPN là 30%, thấp hơn so với thuyên tắc huyết khối động mạch Nguyên nhân tử vong liên quan đến các biến cố tim mạch ở bệnh nhân PV chiếm 41%, trong đó 15% do bệnh mạch vành, và các nguyên nhân khác như suy tim sung huyết, nhồi máu não và thuyên tắc phổi đều chiếm 8% Tỷ lệ huyết khối động mạch và tĩnh mạch không có sự khác biệt rõ rệt Trong các nghiên cứu tiến cứu về ET, tỷ lệ huyết khối chung là 2 – 4% bệnh nhân – năm, với xác suất gặp biến cố động mạch cao hơn 2 – 3 lần so với tĩnh mạch Tần suất tích lũy của các biến cố huyết khối ở PV là 2,5 – 5,0% mỗi bệnh nhân – năm, trong khi ở ET chỉ là 1,9 – 3,0% Tỷ lệ xuất hiện huyết khối dao động từ 11 – 39% ở PV và 8 – 29% ở ET Một nghiên cứu trên 707 bệnh nhân PMF tại châu Âu cho thấy tần suất tích lũy chung của tử vong do tim mạch và biến chứng huyết khối (không tử vong) là 2,23 biến cố.
Mỗi năm, tỷ lệ huyết khối động mạch và tĩnh mạch ở bệnh nhân PMF không có sự khác biệt đáng kể, với 0,76% và 0,86% bệnh nhân tương ứng Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ xuất hiện huyết khối trong quá trình theo dõi là 1,6%, phù hợp với nhận định của một số tác giả Tỷ lệ huyết khối thấp ở PMF có thể liên quan đến sự xuất hiện của các biến cố cạnh tranh khác như tiến triển thành LXM cấp, xuất huyết do giảm SLTC, nhiễm trùng hoặc tử vong sớm.
Tuổi tác và tiền sử huyết khối là những yếu tố tiên lượng độc lập nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân PV, ET và PMF Nghiên cứu ECLAP năm 2004 cho thấy nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân PV trên 65 tuổi là 5,0% bệnh nhân-năm, cao hơn so với nhóm dưới 65 tuổi (2,5% bệnh nhân-năm) Tương tự, nghiên cứu trên 891 bệnh nhân ET cho thấy nguy cơ huyết khối tăng 1,5 và 1,93 lần ở bệnh nhân trên 60 tuổi và có tiền sử huyết khối sau 6,2 năm theo dõi Tỷ lệ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ET từ 65 tuổi trở lên cũng cao hơn so với nhóm khác.
< 65 tuổi (8,7% so với 2,0%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,025
Các bác sĩ cần chú ý đến nguy cơ biến chứng huyết khối ở bệnh nhân cao tuổi, vì họ có nguy cơ cao hơn so với bệnh nhân trẻ, ngay cả khi được điều trị bệnh chính Hiện chưa có nghiên cứu nào chứng minh mối liên quan đáng tin cậy giữa số lượng và chất lượng tiểu cầu với sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV và ET Trong thử nghiệm lâm sàng ECLAP, không tìm thấy giá trị ngưỡng tiểu cầu nào có thể dự đoán nguy cơ huyết khối cao hơn 149 Thử nghiệm PT-1 cho thấy có mối tương quan giữa tỷ lệ huyết khối và số lượng bạch cầu (SLBC) ở bệnh nhân ET điều trị bằng aspirin, trong khi số lượng tiểu cầu (SLTC) không có mối liên quan SLBC được xem là yếu tố tiên lượng độc lập cho nguy cơ huyết khối động mạch ở bệnh nhân MPN Ở bệnh nhân PV, SLBC > 15 G/l làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 70% so với SLBC < 15 G/l Nhiều nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng tăng SLBC tại thời điểm chẩn đoán là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự xuất hiện huyết khối và giảm thời gian sống thêm, trong khi tăng bạch cầu trong quá trình bệnh diễn tiến cũng tỷ lệ thuận với các biến cố huyết khối và xuất huyết nặng (P < 0,05).
Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính
4.3.1 Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
– Đáp ứng điều trị về huyết học của bệnh nhân ET
Bệnh nhân ET trong nghiên cứu được điều trị bằng thuốc giảm tế bào như Hydroxyurea và Anagrelide, với mục tiêu duy trì số lượng tế bào máu trong giới hạn bình thường và giảm nguy cơ biến cố huyết khối và xuất huyết Nghiên cứu của Carobbio và cộng sự (2010) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn theo tiêu chuẩn ELN tăng dần theo thời gian, đạt đỉnh ở tháng thứ 12 với 25% bệnh nhân Sau điều trị tấn công, chỉ 8,4% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, cao nhất là 35,2% ở tháng thứ 3, nhưng giảm xuống 19,6% ở tháng thứ 12 ET là bệnh mạn tính, chủ yếu điều trị bằng thuốc uống và tái khám định kỳ, do đó, giám sát tuân thủ điều trị sau khi ra viện là rất quan trọng Một số nguyên nhân thường gặp trong quá trình theo dõi bệnh nhân bao gồm quên uống thuốc, uống không đủ liều, và tâm lý chủ quan khi thấy bệnh ổn định Những tình huống này cần được cải thiện để nâng cao kết quả điều trị cho bệnh nhân.
Nghiên cứu của Carobbio cho thấy 58% bệnh nhân điều trị bằng Hydroxyurea đạt đáp ứng một phần, với 11% không trở về mức SLBC bình thường và 15% vẫn còn triệu chứng vi mạch hoặc lách to Khoảng 17% bệnh nhân không đạt đáp ứng một phần, gợi ý tình trạng kháng với Hydroxyurea và có thể cần thuốc điều trị thứ hai Mặc dù đạt được đáp ứng hoàn toàn về huyết học theo tiêu chuẩn ELN, nghiên cứu không chỉ ra mối liên quan giữa đáp ứng hoàn toàn với tỷ lệ chuyển dạng xơ tủy hay tỷ lệ tử vong Tỷ lệ xuất hiện huyết khối lớn ở bệnh nhân sử dụng Hydroxyurea là 1,66 - 2% trong năm đầu tiên, và không có mối liên quan giữa đáp ứng huyết học tại 12 tháng với khả năng xuất hiện huyết khối Đặc biệt, tỷ lệ xuất hiện huyết khối không liên quan đến việc duy trì SLTC dưới 400 hay 600 G/l, cho thấy điều trị nhằm đạt SLTC bình thường không mang lại lợi ích lâm sàng trong phòng ngừa biến chứng huyết khối Hơn nữa, bệnh nhân có SLBC cao hơn mức bình thường tại 12 tháng có xác suất sống thêm không có huyết khối kém hơn so với những bệnh nhân có SLBC trở về giới hạn bình thường (P = 0,017), khẳng định SLBC cao là yếu tố nguy cơ tiên lượng khả năng xuất hiện huyết khối trong tương lai ở bệnh nhân ET.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, trung vị SLBC của bệnh nhân ET luôn nằm trong giới hạn bình thường Chỉ có 12/250 (4,8%) bệnh nhân xuất hiện huyết khối sau điều trị, giảm đáng kể so với 47/250 (18,8%) ban đầu Kết quả này cho thấy hiệu quả bước đầu trong việc giảm tỷ lệ biến cố huyết khối ở bệnh nhân ET sau điều trị.
– Đáp ứng điều trị về huyết học của bệnh nhân PV
Mục tiêu chính trong điều trị bệnh nhân PV là giảm nguy cơ biến chứng tim mạch, đặc biệt là huyết khối Khuyến cáo của ELN nhấn mạnh việc giảm nguy cơ xuất hiện huyết khối mới và tái diễn, đồng thời tránh biến chứng xuất huyết Để đạt được điều này, cần kiểm soát các yếu tố nguy cơ huyết khối, trong đó có chỉ tiêu về tế bào máu ngoại vi Bệnh nhân PV thường có Hct cao, dẫn đến tăng độ nhớt máu và nguy cơ huyết khối Do đó, mục tiêu quan trọng là giảm Hct về mức bình thường để giảm độ nhớt máu và nguy cơ huyết khối Thử nghiệm CYTO-PV cho thấy chỉ 2,7% bệnh nhân có Hct < 0,45 l/l gặp huyết khối lớn, trong khi tỷ lệ này ở bệnh nhân có Hct từ 0,45 – 0,50 l/l là 9,8% Điều này khẳng định khuyến cáo duy trì Hct < 0,45 l/l để ngăn ngừa biến cố tim mạch và giảm tỷ lệ tử vong Đối với bệnh nhân nhóm nguy cơ thấp (tuổi < 60, không tiền sử huyết khối), phương pháp điều trị bao gồm rút máu tĩnh mạch và Aspirin liều thấp hàng ngày Trong khi đó, bệnh nhân nhóm nguy cơ cao (tuổi ≥ 60 hoặc có tiền sử huyết khối) sẽ được chỉ định thêm thuốc giảm tế bào, cũng như bệnh nhân nhóm nguy cơ thấp nhưng đáp ứng kém với rút máu tĩnh mạch hoặc có lách to và chỉ số tế bào máu tăng cao.
Báo cáo của Crodel (2021) về điều trị bệnh nhân PV tại Đức cho thấy 70,3% trong số 1440 bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp rút máu tĩnh mạch, trong khi 60,7% cần sử dụng thuốc giảm tế bào, chủ yếu là Hydroxyurea (72,3%) Nguyên nhân sử dụng thuốc giảm tế bào chủ yếu do bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao (36,8%) và không kiểm soát được Hct (41,2%) Dữ liệu thực tế cho thấy 71,3% bệnh nhân duy trì Hct < 0,45 l/l, 20,3% có Hct từ 0,45 – 0,48 l/l và 7,8% có Hct > 0,49 l/l Sau đợt điều trị tấn công, chỉ 23% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, nhưng tỷ lệ này tăng lên sau ba tháng và duy trì trong quá trình theo dõi Ngoài ra, 10 - 15% bệnh nhân không đáp ứng theo tiêu chuẩn ELN 2013 Kết quả của chúng tôi không có sự khác biệt nhiều so với tình hình điều trị thực tế tại Đức.
Tác giả đánh giá SLBC như một chỉ số quan trọng thứ hai để đo lường hiệu quả kiểm soát bệnh Một SLBC cao không chỉ dự đoán thời gian sống thêm mà còn liên quan đến nguy cơ xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân.
PV theo một số nghiên cứu 38,6% bệnh nhân có SLBC > 10 G/l và 16,7% bệnh nhân có SLBC > 15 G/l trong nghiên cứu của Crodel mặc dù có điều trị thuốc giảm tế bào 177
− Đáp ứng điều trị về lâm sàng - huyết học của bệnh nhân PMF
Kết quả từ biểu đồ 3.10 cho thấy tại thời điểm chẩn đoán, 30,2% bệnh nhân PMF cần truyền máu, nhưng tỷ lệ này giảm dần trong quá trình điều trị, với 91,5% bệnh nhân không còn phụ thuộc vào truyền máu sau 12 tháng Nghiên cứu của Tefferi và cộng sự (2009) chỉ ra rằng 24% bệnh nhân PMF cần truyền máu khi chẩn đoán, trong khi 67% không phụ thuộc vào truyền máu trong ít nhất một năm đầu Các yếu tố liên quan đến tình trạng phụ thuộc truyền máu bao gồm tuổi cao, số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp, cùng với bất thường trong công thức NST, cho thấy tình trạng sinh máu không hiệu lực ở bệnh nhân PMF cao tuổi.
Bệnh nhân PMF với số lượng bạch cầu và/hoặc tiểu cầu cao, cùng với triệu chứng lách to, thường được điều trị bằng Hydroxyurea Nhiều tác giả cho rằng Hydroxyurea có khả năng cải thiện triệu chứng lách to và kiểm soát số lượng bạch cầu cũng như tiểu cầu ở bệnh nhân PMF Nghiên cứu của Martínez-Trillos và cộng sự (2010) đã chỉ ra những lợi ích này.
Khoảng 40% bệnh nhân mắc bệnh PMF được điều trị bằng Hydroxyurea đã giảm được kích thước lách ít nhất 50%, với hiệu quả duy trì trong ít nhất một năm Theo biểu đồ 3.11, tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm ≥ 50% kích thước lách trong số bệnh nhân còn sống sau 12 tháng là 46,8%, phù hợp với nghiên cứu trước đó của Martínez-Trillos.
4.3.2 Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.12 cho thấy sau thời gian theo dõi trung bình 44,8 tháng, thời gian sống trung bình (OS) của bệnh nhân ET, PV và PMF lần lượt là 62,71 tháng, 49,42 tháng và 30,69 tháng, với tỷ lệ tử vong tương ứng là 4,8%, 8,3% và 34,9% Trong một nghiên cứu dài hạn với 3023 bệnh nhân, tác giả Szuber ghi nhận tỷ lệ tử vong là 41% ở bệnh nhân PV, 43% ở ET và lên đến 70% ở PMF Trung vị OS của bệnh nhân PMF chỉ là 4,4 năm, thấp hơn nhiều so với các nhóm bệnh nhân khác.
OS của bệnh nhân PV và ET (15 và 18 năm) Phân tích gộp của tác giả Ferrari
Nghiên cứu năm 2019 trên 3236 bệnh nhân PV cho thấy tỷ lệ tử vong chung là 2,4%, 12,6% và 56,2% ở các thời điểm 1 năm, 5 năm và 10 năm, với xu hướng tăng nhanh sau 5 năm chẩn đoán Một nghiên cứu khác của Bai (2015) với 272 bệnh nhân PV ở Trung Quốc cho thấy xác suất sống thêm 10 năm là 86,3%, thấp hơn so với người bình thường cùng tuổi và giới Đối với bệnh nhân ET, nghiên cứu của Barbui (2011) trên 891 bệnh nhân cho thấy xác suất sống thêm 10 năm và 15 năm lần lượt là 89% và 80%, với tần suất tử vong tích lũy 5 năm là 3,0% và 14,8% ở thời điểm 10 năm Mặc dù bệnh nhân PMF có nguy cơ biến chứng huyết khối thấp hơn PV hay ET, nhưng lại có tỷ lệ chuyển dạng LXM cấp cao nhất trong nhóm MPN, dẫn đến tỷ lệ tử vong cao Trong nghiên cứu, bốn bệnh nhân PMF chuyển dạng LXM cấp dòng tủy đều tử vong nhanh chóng sau khi chuyển cấp Dữ liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cải thiện liệu pháp điều trị nhằm thay đổi tiến trình tự nhiên của bệnh, giúp nâng cao thời gian sống và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
4.3.3 Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ
Khoảng 50% bệnh nhân mắc bệnh PMF có đột biến JAK2 V617F, và ảnh hưởng của đột biến này đến thời gian sống còn (OS) của bệnh nhân đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng, bao gồm các nghiên cứu của Tefferi (2005) và Cervantes (2009).
Nghiên cứu trên 157 và 345 bệnh nhân PMF không phát hiện mối liên quan giữa đột biến JAK2 V617F và thời gian sống thêm toàn bộ Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác như của Campbell và Barosi cho thấy rằng đột biến JAK2 V617F (+) có thể là yếu tố tiên lượng xấu, ảnh hưởng đến thời gian sống thêm và tăng nguy cơ chuyển dạng LXM cấp ở bệnh nhân.
Nghiên cứu của Rumi và cộng sự (2014) cho thấy 11% bệnh nhân PMF có đột biến JAK2 V617F chuyển dạng LXM cấp, với tần suất tích lũy 10 năm là 19,4% Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân PMF JAK2 V617F (+) là 29%, với trung vị thời gian sống thêm là 9,2 năm Nghiên cứu của Tefferi (2014) chỉ ra rằng thời gian sống còn (OS) của bệnh nhân PV và PMF ngắn hơn so với bệnh nhân ET có cùng đột biến JAK2 V617F Đột biến CALR, phát hiện năm 2013, xuất hiện ở khoảng 25-30% bệnh nhân PMF và được cho là yếu tố tiên lượng tốt cho OS Các nghiên cứu cũng phân tích OS dựa trên các kiểu đột biến khác nhau.
Đột biến CALR typ 1 liên quan đến tiên lượng tốt và cải thiện đáng kể thời gian sống còn (OS) Nghiên cứu của Rumi và cộng sự (2014) cho thấy bệnh nhân CALR typ 1 (+) có OS tốt hơn so với JAK2 V617F (+) (P < 0,001), trong khi không có sự khác biệt về OS giữa CALR typ 1 và typ 2 (P = 0,235) cũng như giữa typ 2 và JAK2 V617F (+) (P = 0,311) Rumi phân loại bệnh nhân thành hai nhóm nguy cơ: “nguy cơ thấp hơn” và “nguy cơ cao hơn”, cho thấy ở nhóm “nguy cơ thấp hơn”, bệnh nhân CALR (+) có OS tốt hơn so với bệnh nhân JAK2 V617F (+) hoặc triple-negative Đối với nhóm “nguy cơ cao hơn”, OS của bệnh nhân CALR (+) cũng tốt hơn so với tất cả bệnh nhân còn lại Phân tích của Tefferi cho thấy OS của bệnh nhân PMF có đột biến CALR là 14,5 năm, tương đương với bệnh nhân PV (13,5 năm), và OS của bệnh nhân ET có đột biến CALR lên tới 19,7 năm Những kết quả này khẳng định rằng đột biến CALR có ý nghĩa tiên lượng tốt nhất trong nhóm bệnh nhân MPN.