Bài giảng Dược lý học: Bài 2 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc; trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với protein huyết tương; trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc; trình bày được các đường thải trừ thuốc; y nghĩa của các thông số dược động học.

PHẦN 1 DƯỢC ĐỘNG HỌC

DS Trần Văn Chện tvchenpharma@gmail.com

3 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG, THS TRẦN THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN 2, NXB PHƯƠNG ĐÔNG 2014

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và

sự hấp thu thuốc

 Trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với

protein huyết tương

 Trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc

với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc

 Trình bày được các đường thải trừ thuốc

 Ý nghĩa của các thông số dược động học

 Vận dụng làm bài tập dược động học

ĐẠI CƯƠNG Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về sự tác động giữa thuốc và cơ thể

Pharmacology

Dược lực học (Pharmacodynamics)

Dược động học (Pharmacokinetics)

Thải trừ

Dược lý học (chuyên sâu):

Pharmacology

Dược lý thời khắc

(Choronopharmacology)

Dược lý di truyền (Pharmacogenetics)

Dược lý cảnh giác (Pharmacovigilance)

di truyền

NC về những phản ứng không mong muốn của thuốc xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc với liều thường dùng – ADR)

1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Làm thế nào để một thuốc có thể qua được màng ?

Thuốc phải tiếp cận được với màng  Thuốc phải tan/

nước thích hợp, thuốc có đặc tính này sẽ tự thấm qua màng

 Khuếch tán thụ động

1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học

• Nếu không có đặc tính trên thuốc cần có hệ vận chuyển

đặc biệt thông qua các protein trên màng

• Thuốc tan/ nước, kích thước < đường kính kênh:

Khuếch tán qua lỗ lọc (qua kênh)

• Các thuốc còn lại muốn qua cần gắn vào protein vận

chuyển (chất mang): Vận chuyển nhờ chất mang

9

1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng:

Dạng không ion hóa ở pH

môi trường  Vai trò của 11

Khuếch tán đơn thần protein vận chuyển Khuếch tán nhờ Vận chuyển chất từ nồng độ caonồng

độ thấp, không cần năng lượng.

Vận chuyển các chất qua màng sinh học

 Dễ thấm qua màng:

 Phân tử càng nhỏ, tan trong lipid

 Các phân tử nhỏ không mang điện tích

(H2O, khí, CO2, N2, ethanol, ure,…)

 Không cho qua màng:

 Các ion tích điện (H+, Na+, K+, Cl-, Ca2+, …)

Vận chuyển thụ động Khuếch tán đơn thần

1.1 Khuếch tán thụ động

Độ ion hóa: phương trình Henderson-Hasselbach

Đối với một acid yếu:

pKa= pH + log ([HA]/[A])  pKa thấp là 1 acid mạnh

Đối với một base yếu:

pKa=pH + log ([BH]/[B])  pKa thấp là 1 base yếu

Trong đó:

pKa: hệ số phân ly

[HA]: Nồng độ thuốc dạng phân tử

[A]: nồng độ thuốc dạng ion

[B]: nồng độ thuốc dạng phân tử

[BH]: nồng độ thuốc dạng ion

K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa

pKa dùng cho cả acid và base pKa + pKb=14

Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và

Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4

*AD phương trình Henderson-Hasselbach, ta có:

-Ở dạ dày:

log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 1,8=1,69  log của 1,69 = 49

-Ở máu:

log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 7,4=-3,91  log của -3,91 = 0,000123

*Kết luận: ASA sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu

*Giải thích: ???

Bài tập: Itraconazol là một base yếu có pKa=3,8 Hãy dự đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4

Khi một thuốc có pKa = pH của môi trường thì 50% thuốc

có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng),

50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì

nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1  log 1 = 0

Ví dụ: Phenobarbital là 1 acid yếu có pKa= 7,2; nước tiểu

bình thường có pH=7,2 Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ

ion hóa của thuốc là 86%

•e: bề dày của màng

•(C1-C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng

 Cạnh tranh: 2 thuốc gắn vào cùng 1 cơ chất

 Bão hòa: số lượng chất mang có hạn mà lượng thuốc thì nhiều

Ví dụ: Vitamin B12 Ví dụ: Levodopa

1.3 Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)

Ví dụ: Vận chuyển L- Dopa qua hàng rào máu não

21

1.3 Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)

Ví dụ các hệ vận chuyển dược chất tại niêm mạc ruột

Hấp thu: là sự xâm nhập của thuốc từ nơi đưa thuốc vào

vòng tuần hoàn chung của cơ thể

Các đường đưa thuốc vào cơ thể: 2 loại đường chính là

đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa

Ruột non: là nơi hấp thu thuốc chủ yếu do

Diện tích tiếp xúc lớn.Mức độ tưới máu cao

Dải pH rộng từ acid – kiềm

Có nhiều chất mang Có nhiều phương thức vận chuyển

Thời gian lưu thuốc dài Ví dụ: hấp thu

của Phenobarbital, ở

dạ dày (sau 1h) 17%; ở ruột non (sau 10p) 52%

2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống

25

Quá trình hấp thu diễn ra như thế

nào?

Sự hòa tan và giải phóng dược chất:

Dạng bào chế, kỹ thuật bào chế

Đặc tính lý hóa: tính thân lipid, sự hòa tan dược chất

Yếu tố sinh lý:

Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý

Tương tác với thức ăn:

Ảnh hưởng của thức ăntăng lưu lượng máu láchchuyển hóa

qua gan lần đầu

Ảnh hưởng của thức ăngiảm tốc độ tháo rỗng dạ dày

Ảnh hưởng của thức ănTăng tiết mật

Chuyển hóa bước 1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu?

-Dạng bào chế: dạng dung dịch dễ hấp thu hơn dạng dầu, dạng viên rắn,…

-Ảnh hưởng thức ăn: Sữa chứa canxi+Tetratạo phức Tetra, Peni V bị giảm hoặc

chậm hấp thu khi uống cùng bữa ăn thời điểm dùng thuốc ?

2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống

Paracetamol (1500mg, PO) + Metoclopramide (10mg, IV)

Paracetamol (1500mg, PO) + Propanthelin (30mg, IV)

-Propanthelin làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày do đó làm chậm hấp thu paracetamol (giảm Cmax, kéo dài Tmax) so với dùng paracetamol đơn độc

-Metoclopramid thúc đẩy tháo rỗng dạ dày, làm tăng tốc độ hấp thu Paracetamol

2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống

không hoàn toàn

Phụ thuộc vào tuân thủ

của bệnh nhân

Nguy cơ tương tác thuốc –

thuốc, thuốc – thức ăn

Một số dược chất bị phá

hủy ở đường tiêu hóa

Hiệu ứng qua gan lần đầu

Dùng cho bệnh nhân nôn mửa, hôn mê

Nhược điểm:

Đòi hỏi điền kiện vô khuẩn

Người có chuyên môn

Xâm nhập, không an toàn

Đắt tiền

Gây đau

Tiêm – tiêm truyền tĩnh mạch

29

Đặc điểm:

Không có sự hấp thunhanh chóng, toàn vẹn

Dùng khi khẩn cấp

Liều chính xác, kiểm soát được

Điều kiện tiêm tĩnh mạch:

Thuốc phải đẳng trương, đồng tan với máukhông tiêm

hỗn dịch, dung dịch dầu (nguy cơ tắc mạch), không tiêm dd

ưu trương; chất gây hoại tử, gây tan máu

Tiêm chậm

Bất lợi:

Quá liều

Huyết khối

Nhiễm khuẩn, HIV

Tiêm bắp (phổ biến) - tiêm dưới da

30

Tiêm bắp (IM):

Có thể tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu,

1 số chất kích ứng có thể gây đau hoặc tụ máu

Không tiêm bắp (IM) những chất gây hoại tử (Oubain, Calci clorid)

Tiêm dưới da (TD):

Tiêm dưới da hấp thu chậm hơn và đau hơn tiêm bắp, liều nhỏ

Thường dùng khi cần các thuốc kéo dài tác dụng: insulin, morphin

Thường dùng với các thuốc

ít tan/ nước

Intradermal injection (ID) : tiêm trong da Subcutaneous injection (SC) : tiêm dưới da Intramuscular injection (IM) : tiêm trong cơ Intravenous injection (IV) : tiêm đường tĩnh mạch

Một số đường hấp thu khác: đặt dưới

lưỡi

31

Tác dụng: tại chổ/ toàn thân

Ưu điểm:

Niêm mạc mỏng, tưới máu nhiều, pH ≈ 6thuốc khuếch

tán trực tiếp vào hệ mao mạch vào hệ tuần hoàn

chunghấp thu nhanh, tránh phá hủy/ đường tiêu hóa,

không bị chuyển hóa bước 1 ở gan

Áp dụng:

Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai,

xịt

Dược chất: cần phát huy tác dụng

nhanh; bị phân hủy nhiều bởi hiệu

ứng qua gan lần đầu; bị dịch vị phá

hủy; liều sử dụng thấp

Ví dụ: D/c Nitrat, Nifedipin,

Oestradiol

Một số đường hấp thu khác: đặt trực tràng

32

Ưu điểm: 50% thuốc hấp thu trực tiếp vào hệ thống tuần hoàn chungkhông bị chuyển hóa bước 1 ở gan Không bị phá hủy bởi enzym/ đường tiêu hóa và pH dạ dày Thích hợp cho BN bị nôn, bất tỉnh

Nhược điểm:

Hấp thu không hoàn toàn

Có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn

Sử dụng bất tiện

HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

33

Diện tích phế nang: 100m2

KT TB biểu mô phế nang mỏng: 0,1 – 0,5μm (tương

đương ruột 40μm)

Lưu lượng máu: 5L/ phút (= cung lượng tim)

Tránh tiếp xúc với dịch tiêu hóa + chuyển hóa qua gan

Hấp thu – Diện tích dưới đường cong

AUC (Area Under the Curve): là diện tích nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian

Cho biết lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể sau những khoảng thời gian nhất định

34

Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F)

Sinh khả dụng (Bioavailability-Fraction of the dose [F]):

SKD đo lường mức độ xâm nhập của hoạt chất hấp thu

từ dạng bào chế và tốc độ hấp thu của hoạt chất vào

vòng tuần hoàn chung

SKD là tỉ lệ thuốc xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung

của cơ thể ở dạng còn hoạt tính so với liều

D: liều dùng ban đầu

t: khoảng cách thời gian giữa các lần dùng thuốc

Css: nồng độ ổn định

Tiêm tĩnh mạch: F=1 Đường uống: F<1

SKD tuyệt đối – SKD tương đối

37

Là tỷ lệ giữa SKD của đường

uống so với SKD đường IV

của cùng 1 thuốc

Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD của 2 dạng bào chế khác của cùng 1 thuốc theo đường uống

F=AUC thuốc thử/ AUC thuốc đối chiếu

Cho biết khả năng vào máu của 1 chế phẩm khi dùng ngoài đường tĩnh mạch

- Lựa chọn chế phẩm: vd ampicilin SKD 30-50%, amoxicilin SKD 60-90%

- Lựa chọn đường dùng:

SKD>80%thuốc hấp thu tương tự đường IVchỉ tiêm IV khi không uống được Vd Ks nhóm quinolon

có SKD>80%

Cho biết khả năng thay thế nhau trong điều trị (tương đương sinh học)

- Khi các thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax của thuốc thử và thuốc đối chứng (biệt dược của nhà phát minh) nằm trong phạm

vi cho phép 80-125%

- Khi đăng ký thuốc generic

để xin cấp phép lưu hành, tương đương sinh học là phép thử bắt buộc

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD dùng đường

uống

39

1 Chuyển hóa bước 1 tại gan Ví dụ Morphin

2 Tính tan lipid/ nước của thuốc

3 Sự không ổn định về mặt hóa học Ví dụ Penicilin không

bền/ môi trường acid dạ dày, Insulin bị phá hủy ở đường

tiêu hóa

4 Dạng bào chế: ảnh hưởng đến độ tanlàm thay đổi hấp

thu

5 Yếu tố làm thay đổi F do người dùng thuốc:

 Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu

hóa

 Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động của enzym

 Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan

Sinh khả dụng

Đường dùng Sinh khả

dụng (%)

Đặc điểm Tĩnh mạch (IV) 100 Khởi phát rất nhanh Bắp thịt (IM) 70 - 100 Lượng lớn, có thể đau Dưới da (SC) 70 - 100 Lượng ít, có thể đau Uống (PO) 5 - <100 Thuận tiện, Chuyển hóa lần đầu Trực tràng (PR) 30 - <100 Ít chuyển hóa lần đầu

Hít (Inh) 5 - <100 Khởi phát rất nhanh Qua da ( TDS) 80 - 100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo

dài

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp

thu

Tạo phức chelat

Mg+ +

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp

thu

Phức chelat với kim loại đa hóa trị

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp

thu

Fluoroquinolon Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu

Thời điểm dùng các thuốc chứa chất sắt

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp

thu Feso4 và sự hấp thu của Levedopa/carbidopa

3 Quá trình phân bố

48

Sau khi hấp thu, số phận của thuốc tiếp tục diễn ra như thế nào?

Phân bố là quá trình đưa thuốc từ máu đến các mô

Phân bố thuốc vào các tổ chức, phụ thuộc:

 LK thuốc – protein HT: chỉ dạng tự do mới được phân phối (khi nồng độ thuốc trong HT ở dạng tự do giảm, thuốc ở dạng LK sẽ được giải phóng ra ở dạng tự do)

 Khả năng thấm của thuốc:

+ Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan/ lipid để khuếch tán vào mô

+ Cấu trúc mao mạch của mô

+ Ái tính đặc biệt với các tổ chức

 Tưới máu của mô: mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc

LK Thuốc – Protein huyết tương

49

Loại protein gắn: chủ yếu liên kết albumin

Thường thuận nghịch

Dạng liên kết không có tác dụng

Khả năng liên kết mạnh yếu tùy thuốc

Không có tính đặc hiệu nhưng do vị trí liên kết có giới hạn

nhất định nên khi dùng đồng thời 2 thuốc có thể xảy ra cạnh

tranh liên kết, đặc biệt khi 2 thuốc có sự chênh lệch lớn về ái

lực đối với protein huyết tương

Bệnh lý/ sinh lý thay đổi

Phân bố thuốc

Mô

Mô Huyết tương

Mô

Thuốc dạng tự

do

Thuốc LK protein HT

LK Thuốc – Protein huyết tương

Desipramin Imipramin Propranolol Quinidin Rifampicin Ticlodipin

LK Thuốc – Protein huyết tương

52

Liên kết mạnh (>75%) Liên kết TB Liên kết yếu Dicoumarol (99)

Warfarin (99) Phenylbutazon (99) Rifampicin (89) Dexamethason (77) Furosemid (88) Erythromycin (93) Clofibrat (97) Acid salicylic (81),…

Penicilin G (52), Phenobarbital (50)

Cloramphenicol Aspirin (61) Quinidin (75) Sulfadiazin (45),…

Ampicilin (13) Digoxin (29) Paracetamol (4) Gentamicin (10) Tetracyclin (24) Cephalexin (9) INH (0) Allopurinol (0)

Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tươngVd nhỏ, thải trừ chậm, thời gian tồn lưu lâu

Thuốc liên kết yếu với protein huyết tươngVd lớn, thải trừ nhanh

Tương tác trong giai đoạn Phân bố thuốc LK Thuốc – Protein huyết tương

54

A/h của LK protein đến đặc tính DĐH của 2 glycosid trợ tim

LK protein (%)

LK Thuốc – Protein huyết tương

55

Trong điều trị - tác dụng dược lý

Điều kiện:

 Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (>90%)

 Có ái lực cao: các acid yếu LK với albumin

 Vd béthuốc chủ yếu ở huyết tương, ít ở mô

 Có khoảng điều trị hẹp

 Kháng vitamin K; chống động kinh; sufamid hạ đường huyết

Phối hợp Tolbutamid (95%) với Phenylbutazon (99%)?

LK Thuốc – Protein huyết tương

56

Điều trị Tương tác thuốc: Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương(>90%)

Kháng vitamin K Acenocoumarol

Dicoumarol Phenindione warfarin

98

98

90

97 Sulfamid hạ

đường huyết Chlorpropramid Glibenclamid

Glyclazid Tolbutamid

92

97

98

95 khác Digitoxin

Phenytoin

98

95

Phân bố thuốc vào các tổ chức

57

Tỉ lệ thuốc trong mô mỡ: 1 số thuốc có hệ số lipid/ nước cao

(vd Thiopental), hệ số này = 10thuốc tích lũy lượng lớn/ mô

mỡgiải thích cho tác dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều,

tác dụng kéo dài khi dùng lặp lại

Ái tính đặc biệt với tổ chức:

 Nơi đó sinh tác dụng (tổ chức đích): NSAIDs- ổ viêm, thuốc

ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp,…

 Nơi đó không sinh tác dụng: độc tính

Tetracyclin – Canci của xương, răng

Quinolon – sụn tiếp hợp

Kháng sinh aminosid – vỏ thận, ốc tai – tiền đình

Phenothiazin/ Cloroquin: melanin của võng mạc, dađộc

Tác dụng ngoại biên hay trung ương: atropin, buscopan

Điều trị viêm màng não: các cephalosporin thế hệ 3,4

Phân bố thuốc qua rau thai

59

Đặc điểm của rau thai:

 Bề dày: 25μmlúc cuối: 2-6μm

 Diện tích trao đổi lớn: 50 mét vuông

 Lưu lượng máu cao: 500 mL/ phút

 D: liều dùng coi như được hấp thu hoàn toàn (tiêm IV)

 Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

Thể tích trong lòng mạch (5%); Thể tích dịch nội bào (40%);

 Thuốc thân lipid, tập trung trong nội bào Vd>14L

 Thuốc rất thân lipidtập trung trong TB mỡ Vd>28L

 Thuốc phân bố khắp cơ thể Vd>42L

4 Quá trình chuyển hóa

61

Gan là nơi chuyển hóa chính

Mục đích:

 Tăng thân nướcđào thải qua thận

 Tăng KLPTđào thải qua mật

Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc

62

Phần lớn các thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc mất tác dụng: aspirinacid salicylic; morphinmorphin-3-glucuronic (không tác dụng) và morphin-6-glucuronic (có tác dụng giảm hơn morphin)

Một số thuốc qua chuyển hóa vẫn có tác dụng:

diazepamoxazepam

Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng:

levodopadopamin (điều trị parkinson), cortisonhydrocortison

Một số chất sau khi chuyển hóa lại tăng độc tính: CCl4 gây hoại tử TB gan là do trong cơ thể tạo thành CCl3*;

ĐÀO THẢI

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Acid para aminobenzoic Diethylamino ethnol

Đa số mất tác dụng và độc tính

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Desipramin

Vẫn giữ nguyên tác dụng

Chống trầm cảm

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Dopamin

Bắt đầu có tác dụng

Trị bệnh Parkinson

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Một số thuốc gây cảm ứng enzym điển hình: Phenytoin, Phenobarbital, Phenylbutazol, Rifampicin, Carbamazepin, Griseofulvin

Quen thuốc – tự cảm ứng: phenobarbital

(Quen thuốc: sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều Liều điều trị trở thành không tác dụng, đòi hỏi ngày phải tăng liều hơn Quen thuốc gồm quen thuốc nhanh và quen thuốc chậm Tránh hiện tượng này thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc)

Chất bị tăng chuyển hóa

Phenobarbital Thuốc tránh thai, Warfarin, dicoumarol,

corticol, griseofulvin, Rifampicin Phenylbutazon Warfarin, dicoumarol, corticol

Rifampicin Thuốc tránh thai

Ví dụ: Omeprazol + Warfarin; Cimetidin + Theophyllin

Một số thuốc gây ức chế enzym điển hình:

Chất bị giảm chuyển hóa

Cimetidin Phenytoin, Warfarin, Diazepam, theophylin,

Disulfiram Phenytoin, Warfarin, Ethanol

Metronidazol Warfarin

Chloramphenicol Phenytoin, Warfarin

Chuyển hóa pha II

72

Pha này gồm phản ứng liên hợp

Nếu chuyển hóa pha I đủ phân cựcthuốc có thể thải trừ bởi thận

Tuy nhiên nhiều phản ứng pha I chưa đủ phân cực thuốc

sẽ liên hợp với acid glucuronic (dạng hay gặp nhất), acid sulfuric, acid acetic, amino acidthành SP phân cực hơn và được thải ra ngoài bởi thận và mật

Trẻ đẻ non thiếu hệ liên hợp nàylưu ý đặc biệt các thuốc như chloramphenicol

Các thuốc có nhóm OH, NH2, COOH có thể vào trực tiếp pha

II mà không qua pha I

Một số thuốc chuyển hóa pha II trước rồi mới đến pha I: INH

Chuyển hóa thuốc Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh

Enzym epoxid reductase

II, VII, IX, X Bất hoạt

II, VII, IX, X Hoạt động

Vitamin K - epoxid

Vitamin K

Warfarin

Tăng khả năng chống đông

Cimetidin Disulfiram Metronidazol Chloramphenicol

Ức chế Enzym

Giảm khả năng chống đông

Theobromide (12%)

Theophylline (4%)

Ứng dụng – Chuyển hóa Statin

Pravastatin Gan

Ứng dụng – Chuyển hoá Statin

Bưởi chùm

Ức chế CYP 3A4

Ứng dụng – Chuyển hóa Ergotamin

Phụ nữ 47 bị đau nửa đầu (migrain)

Migral

Erythromycin Ngày 4 Ngày 5

Tê 2 tay Tê 2 chân

5 Quá trình thải trừ

85

Cơ thể có những đường thải trừ thuốc nào?

 Thậnnước tiểu (các dẫn chất phân cực)

 Chất tan/ nước

 Thải trừ thuốc qua thận = lọc cầu thận + bài tiết ở ống thận – tái hấp thu ở ống thận

5 Quá trình thải trừ - Lọc ở cầu thận

 Không chuyển hóa ở gan

 Lọc hoàn toàn ở thận, không liên kết với protein

 Không được bài tiết + tái hấp thu ở ống thận

 Creatinin thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận (có thể sử dụng để đánh giá chức năng lọc cầu thận)

 Độ thanh thải creatinin (bình thường 120ml/ phút)

5 Quá trình thải trừ

89

Bài tiết ở ống lượn gần:

 Thuốc không qua được màng lọc cầu thậnbài tiết ở ống

lượn gần theo cơ chế vận chuyển tích cực

 Hệ vận chuyển này có tính đặc hiệu thấpcạnh tranh có thể

xảy ra, vd probenecid và penicilin G

 Ở trẻ SS và trẻ đẻ non, hệ vận chuyển này chưa hoàn thiện

Tái hấp thu ở ống thận:

 Vận chuyển tích cực

 Khuếch tán thụ động:

Vai trò của pH nước tiểu (4,5 – 8)

Mức độ ion hóa của dược chất: acid yếu, base yếu

 Ngộ độc thuốccần giảm tái hấp thu

Thay đổi pH nước tiểu để tăng dạng ion hóa của thuốc trong lòng ống thậngiảm lượng tái hấp thutăng thải trừ

Ví dụ ngộ độc phenobarbital (acid yếu)cần kiềm hóa nước tiểu bằng bicarbonat (Nabica)

Thải trừ thuốc qua thận = lọc cầu thận + bài tiết ở

Các chất liên hợp với acid glucuronic

Cơ chất của hệ vận chuyển tích cực P-gp

Dược chất/ chất chuyển hóa được vận chuyển từ gan vào

mật theo cơ chế vận chuyển tích cực

Các thuốc thải trừ qua mật dưới dạng nguyên vẹn hoặc

dẫn chất chuyển hóa Cefamandol

5 Quá trình thải trừ qua mật

92

Chu kỳ gan – ruột:

 Các thuốc có chu kỳ gan ruộtkéo dài tác dụng (t1/2 digitoxin 136h so với 36h của digoxin)

 Điều trị ngộ độc các thuốc trên: ức chế chu kỳ gan ruột

 Thận trọng: trẻ sơ sinh, người giàbài xuất qua mật giảmouabain

 Chu kỳ gan ruột giúp bảo quản 1 số chất nội sinh quan trọng như acid mật, vitamin D, acid folic, estrogen,…

 Các kháng sinh làm giảm vi khuẩn ở ruột nên làm giảm các men như β-glucuronidase  nên làm giảm chu kỳ gan ruột

Các thuốc có chu kỳ gan – ruột Chlorpromazin; Chloramphenicol; Indomethacin;

Morphin; Digitoxin

5 Quá trình thải trừ

93

Độ thanh lọc Cl (Clearance):

 Độ thanh lọc (hệ số thanh thải): là thể tích máu hoặc huyết

tương được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn

Độ thanh lọc của gan (Cl gan):

 Độ thanh lọc của gan cũng như độ thanh lọc của các cơ quan khác đối với một chất là thể tích máu hoặc huyết tương được gan (hoặc cơ quan khác) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong một thời gian 𝐶𝑙 = ;

Cl (gan)=Q.E Q: lưu lượng máu qua gan

Cr : nồng độ thuốc ở máu ra khỏi gan (máu TM)

Cv: nồng độ thuốc ở máu vào gan (máu động mạch)

E: hệ số chiết tách của gan

E>0,8: phần lớn thuốc bị chuyển hóa qua gan

E<0,2: hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc ở gan kém, liên kết cao với protein

5 Quá trình thải trừ

95

Độ thanh lọc của thận (Cl thận):

𝐶𝑙(𝑡ℎậ𝑛) = . ; Ve= Q.Cu=Cl.Cp Q: tốc độ bài tiết qua nước tiểu

Cu : nồng độ thuốc trong nước tiểu

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

Ve: tốc độ thải trừ thuốc

Ko: hằng số tốc độ tiêm truyền

Ke: hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể

5 Quá trình thải trừ

97

Thời gian bán thải (t1/2): thời gian cần thiết để nồng độ thuốc

trong huyết tương giảm đi còn một nửa

t1/2= ln2/Ke=0,693/Ke

Ke=0,693/ t1/2; Ke=K (gan) + K(thận)

Biết thời gian bán thải, có thể xác định được:

 Nồng độ tối đa của thuốc/ huyết tương

 Nồng độ của thuốc ở thời điểm cần biết và điều chỉnh

nồng độ thuốc

T1/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày

T1/2: 6-24h: khoảng cách dùng bằng t/2

T1/2:> 24h: mỗi ngày dùng 1 lần

Thải trừ - Tái hấp thu thụ động

Acid hóa nước tiểu Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu

Không ion hóa tan/ dầu

Ion hóa tan/ nước Tái hấp thu

Kiềm hóa nước tiểu Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu

Ion hóa tan/ nước

không ion hóa tan/ dầu

Tái hấp thu Thải trừ/

nước tiểu

Vitamin C NaHCO3

Mao mạch Ống thận

Penicilline