ỨC CHẾ ENZYM GAN
5. Quá trình thải trừ qua mật
89
Bài tiết ở ống lượn gần:
Thuốc không qua được màng lọc cầu thậnbài tiết ở ống lượn gần theo cơ chế vận chuyển tích cực.
Hệ vận chuyển này có tính đặc hiệu thấpcạnh tranh có thể xảy ra, vd probenecid và penicilin G.
Ở trẻ SS và trẻ đẻ non, hệ vận chuyển này chưa hoàn thiện.
Tái hấp thu ở ống thận:
Vận chuyển tích cực.
Khuếch tán thụ động:
Vai trò của pH nước tiểu (4,5 – 8)
Mức độ ion hóa của dược chất: acid yếu, base yếu.
α= ; α =
Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và dễ hấp thu.
5. Quá trình thải trừ
90
Tái hấp thu ở ống thận:
Ngộ độc thuốccần giảm tái hấp thu
Thay đổi pH nước tiểu để tăng dạng ion hóa của thuốc trong lòng ống thậngiảm lượng tái hấp thutăng thải trừ.
Ví dụ ngộ độc phenobarbital (acid yếu)cần kiềm hóa nước tiểu bằng bicarbonat (Nabica).
Thải trừ thuốc qua thận = lọc cầu thận + bài tiết ở ống thận – tái hấp thu ở ống thận
5. Quá trình thải trừ qua mật
Thải trừ qua mật:
Nhiều thuốc và dẫn chất chuyển hóa đào thải qua mật.
KTPT > 500 dalton.
Các chất liên hợp với acid glucuronic.
Cơ chất của hệ vận chuyển tích cực P-gp.
Dược chất/ chất chuyển hóa được vận chuyển từ gan vào mật theo cơ chế vận chuyển tích cực.
Các thuốc thải trừ qua mật dưới dạng nguyên vẹn hoặc dẫn chất chuyển hóa
Cefamandol Cefoperazon Chloramphenicol Diazepam Digoxin Doxorubicin
Doxycyclin Estradiol Fluvastatin Lovastatin Sprinolacton Testosteron vincristin
5. Quá trình thải trừ qua mật
Chu kỳ gan – ruột:
Các thuốc có chu kỳ gan ruộtkéo dài tác dụng (t1/2 digitoxin 136h so với 36h của digoxin).
Điều trị ngộ độc các thuốc trên: ức chế chu kỳ gan ruột.
Thận trọng: trẻ sơ sinh, người giàbài xuất qua mật giảmouabain.
Chu kỳ gan ruột giúp bảo quản 1 số chất nội sinh quan trọng như acid mật, vitamin D, acid folic, estrogen,…
Các kháng sinh làm giảm vi khuẩn ở ruột nên làm giảm các men như β-glucuronidase nên làm giảm chu kỳ gan ruột.
Các thuốc có chu kỳ gan – ruột Chlorpromazin; Chloramphenicol; Indomethacin;
Morphin; Digitoxin.
5. Quá trình thải trừ
93
Độ thanh lọc Cl (Clearance):
Độ thanh lọc (hệ số thanh thải): là thể tích máu hoặc huyết tương được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian. (mL/phút; mL/phút/kg)
𝐶𝑙 = . = 𝑉𝑑. 𝐾 ; Cl=F.D/ AUC0∞ ; Ke= 0,693/t1/2 Ke: hằng số tốc độ thải trừ.
Cp: nồng thuốc trong huyết tương.
Vd: thể tích phân bố.
F: sinh khả dụng của thuốc.
D: liều dùng.
AUC: diện tích dưới đường cong.
Cl=Cl(gan)+Cl(thận)+Cl(cơ quan khác)
5. Quá trình thải trừ
94
Độ thanh lọc của gan (Cl gan):
Độ thanh lọc của gan cũng như độ thanh lọc của các cơ quan khác đối với một chất là thể tích máu hoặc huyết tương được gan (hoặc cơ quan khác) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong một thời gian. 𝐶𝑙 = ;
Cl (gan)=Q.E Q: lưu lượng máu qua gan.
Cr : nồng độ thuốc ở máu ra khỏi gan (máu TM) Cv: nồng độ thuốc ở máu vào gan (máu động mạch).
E: hệ số chiết tách của gan.
E>0,8: phần lớn thuốc bị chuyển hóa qua gan.
E<0,2: hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc ở gan kém, liên kết cao với protein.
5. Quá trình thải trừ
95
Độ thanh lọc của thận (Cl thận):
𝐶𝑙(𝑡ℎậ𝑛) = . ; Ve= Q.Cu=Cl.Cp Q: tốc độ bài tiết qua nước tiểu
Cu : nồng độ thuốc trong nước tiểu.
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương.
Ve: tốc độ thải trừ thuốc.
Cl (creatinin)<80mL/phút: suy thận Cl (creatinin)>50mL/phút: suy thận nhẹ Cl (creatinin)=15 – 50mL/phút: suy thận TB Cl (creatinin)≤15mL/phút: suy thận nặng
5. Quá trình thải trừ
96
Nồng độ ở trạng thái ổn định (Css):
Truyền tĩnh mạch liên tục: Css= Ko/Cl=Ke/Cl
Đưa thuốc vào cơ thể không liên tục (đường uống, tiêm bắp,..: Css*=F.D/ Cl.t
Ko: hằng số tốc độ tiêm truyền.
Ke: hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể.
Cl: độ thanh lọc, F: sinh khả dụng.
D: liều dùng; t: khoảng cách thời gian giữa các lần dùng thuốc.
Css*: giá trị trung bình của Css
5. Quá trình thải trừ
97
Thời gian bán thải (t1/2): thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một nửa.
t1/2= ln2/Ke=0,693/Ke.
Ke=0,693/ t1/2; Ke=K (gan) + K(thận) Biết thời gian bán thải, có thể xác định được:
Nồng độ tối đa của thuốc/ huyết tương.
Nồng độ của thuốc ở thời điểm cần biết và điều chỉnh nồng độ thuốc.
T1/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày
T1/2: 6-24h: khoảng cách dùng bằng t/2
T1/2:> 24h: mỗi ngày dùng 1 lần
Thải trừ - Tái hấp thu thụ động
Acid hóa nước tiểu
Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu
Không ion hóa tan/ dầu
Ion hóa tan/ nước Tái hấp thu
Kiềm hóa nước tiểu Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu
Ion hóa tan/ nước
không ion hóa tan/ dầu
Tái hấp thu
Thải trừ/
nước tiểu
Vitamin C NaHCO3
Thải trừ – Phối hợp Penicilline - probenecid Thải trừ - (3) bài tiết chủ động
Mao mạch Ống thận
Penicilline
Thải trừ - (3) bài tiết chủ động
Mao mạch Ống thận
Penicilline
Probenecid
Câu hỏi tự ôn tập
Câu 1. Quá trình dược động học gồm bao nhiêu giai đoạn?
Câu 2. Thời gian bán thải là gì? Ý nghĩa của T1/2?
Câu 3. Cảm ứng enzym là gì? Hậu quả và Ý nghĩa?
Câu 4. Dự đoán khả năng phân bố của thuốc như thế nào?
Câu 5. Ưu – nhược điểm của hấp thu thuốc qua đường uống, đường tiêm, đường trực tràng?
Câu 6. Quá trình chuyển hóa thuốc? Ý nghĩa chuyển hóa thuốc?
102
Bài tập 1. Phần dược động học của chuyên luận Omeprazol trong DTQG Việt Nam 2009 (trang 876 – 877) có ghi:
“Omeprazol được hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 đến 6 giờ.
Khả dụng sinh học khoảng 60%. Thức ăn không ảnh hưởng lên sự hấp thu ở ruột. Sự hấp thu Omeprazol phụ thuộc vào liều uống. Thuốc có thể tự làm tăng hấp thu và khả dụng sinh học của nó do ức chế dạ dày bài tiết acid.
Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 95%) và được phân bố ở các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày. Khả dụng sinh học của liều uống 1 lần đầu tiên là khoảng 35%, nhưng sẽ tăng lên khoảng 60% khi uống tiếp theo mỗi ngày 1 liều. Nữa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút). Omeprazol hầu như được chuyển hóa hoàn toàn ở gan, đào thải nhanh chóng, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân. Các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, nhưng lại tương tác với nhiều thuốc khác do tác dụng ức chế các
enzym của cytochrom P450 của tế bào gan. 103
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Phần dược động học của chuyên luận Omeprazol trong DTQG Việt Nam 2009 (trang 876 – 877) có ghi: (tiếp)
“Dược động học của thuốc không bị thay đổi có ý nghĩa ở người cao tuổi hay người bệnh bị suy chức năng thận. Ở người bị suy chức năng gan, thì khả dụng sinh học của thuốc tăng và độ thanh thải giảm, nhưng không có tích tụ thuốc và các chất chuyển hóa trong cơ thể”.
Từ những thông tin trên:
• Cho biết pH của dạ dày có ảnh hưởng đến hấp thu của Omeprazol như thế nào?
• Tại sao thời gian bán thải của Omeprazol ngắn nhưng vẫn cho phép phác đồ điều trị “dùng thuốc 1 lần/ ngày”.
• Cho biết tương tác dược động học có thể xảy ra với Omeprazol.
• Một bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 30 mL/ phút. Có cần hiểu chỉnh
liều Omeprazol cho bệnh nhân này không? 104
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 2. Một BN nam được chuyển đến Khoa cấp cứu vì ngộ độc quá liều phenobarbital. Giả sử pH của máu là 7,4; pKa của phenobarbital là 7,24. BN được truyền 9g Nabica (3,5L truyền tĩnh mạch liên tục 24h) để kiềm hóa nước tiểu. Khoảng 30%
phenobarbital được thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận. Biết rằng sau khi truyền Nabica, pH nước tiểu tăng từ 5,8 lên 8,0. Cho biết tốc độ thải trừ của phenobarbital có thay đổi đáng kể hay không? (chứng minh bằng việc tính giá trị mức độ ion hóa của thuốc).
105
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 3. BN nam 23 tuổi, nặng 70kg, quay lại khoa khám bệnh để kiểm tra định kỳ sau 1 tháng điều trị bằng phenytoin 100mg, 3 lần/ ngày để kiểm soát động kinh toàn thể nguyên phát. BN than phiền uống phenytoin có cảm giác say, không ổn định và nhìn một hóa hai. BN có tiền sử viêm đốt sống cứng khớp 1 năm trước đó, được điều trị bằng Ibuprofen, sau 6 tháng đã chuyển sang dùng phenylbutazon để kiểm soát triệu chứng đau tốt hơn. Khám lâm sàng thấy rõ biểu hiện rung giật nhãn cầu, nồng độ phenytoin toàn phần là 16mg/L.
Giải thích tại sao lại có biểu hiện lâm sàng rõ ràng về ngộ độc phenytoin trong khi nồng độ phenytoin toàn phần trong máu vẫn nằm trong khoảng điều trị?
106
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 4. Một BN nam, 32 tuổi, dùng kháng sinh liều 250mg đường uống. BN có độ thanh thải creatinin là 122 mL/ phút, cân nặng 78kg. Tra cứu tài liệu cho kết quả Vd = 21% khối lượng cơ thể, T1/2 = 2 giờ, F = 0,9 và gần như không liên kết với protein huyết tương. Thuốc được bài tiết qua nước tiểu chiếm 70%
lượng thuốc được hấp thu.
• Tính Cl toàn phần, Cl thận của thuốc.
• Cho biết thuốc được thải trừ qua thận theo cơ chế nào?
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 5. Một bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đang được điều trị duy trì bằng gliclazid (Diamicron). Gần đây bệnh nhân được phát hiện thêm có viêm khớp gối và được chỉ định dùng thêm Diclofenac (Voltarene) – thuốc này gắn nhiều với protein huyết tương, chủ yếu với albumin (99%). Nguy cơ gì có thể xảy ra cho bệnh nhân khi dùng đồng thời Gliclazid và Diclofenac? Tại sao.
Bài tập 6. Nồng độ trong máu đo được sau khi dùng qua đường uống liều duy nhất 100 mg Fluconazol là 20 àg/mL. Tớnh thể tích phân bố của Fluconazol và dự kiến khả năng phân bố của thuốc này trong cơ thể?
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 7. Một bệnh nhân 59 tuổi chuẩn bị được sinh thiết tuyến tiền liệt. Để chuẩn bị cho thủ thuật, Bác sĩ chị định một liều Ciprofloxacin 500mg đường uống trước khi tiến hành thủ thuật.
Bệnh nhân này có tiền sử đái tháo đường, đang được kiểm soát bằng chế độ ăn. Sau khi sử dụng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương là 20 àg/ mL. Tớnh thể tớch phõn bố của thuốc?
Bài tập 8. Sau khi một bệnh nhân dùng quá liều một thuốc giảm đau opioid, nồng độ thuốc đo được trong huyết tương là 32 mg/L.
Biết thời gian bán thải của thuốc là 6 giờ, thời gian cần để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm xuống mức an toàn (2 mg/L) là
bao nhiêu giờ? 109
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 9. Diazepam được chỉ định truyền liên tục cho bệnh nhõn 70 kg với tốc độ truyền là 10,46 àg/ phỳt. Chế độ liều này cho kết quả nồng độ Css là 400 ng/mL nhưng không đủ đáp ứng điều trị. Bác sĩ quyết định lựa chọn đích Css cần đạt được là 650 ng/mL. Thông số của Diazepam trên quần thể bình thường như sau Vd = 1,1 L/kg. Anh (Chị) hãy:
- Tính tốc độ truyền cần thực hiện để đạt Css 650 ng/mL cho bệnh nhân này.
- Nếu Bác sĩ muốn đạt nồng độ Css 650 ng/mL ngay khi bắt đầu dùng thuốc, cần sử dụng liều nạp là bao nhiêu?
110
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bài tập 10. Bác sĩ bắt đầu sử dụng thuốc A theo đường truyền tĩnh mạch cho 1 bệnh nhân. Dựa trên các dữ liệu về chiều cao, cân nặng, chức năng thận, Dược sĩ ước tính được bệnh nhân có Vd = 30L, ke= 0,04 giờ -1. Nồng độ thuốc tối ưu cần duy trì trong máu là Css= 15 mg/L. Anh (chị) hãy tính:
- Tính liều nạp và tốc độ truyền cần thiết để đạt được nồng độ thuốc tối ưu.
- Bác sĩ dự định truyền cho bệnh nhân 1 chai thuốc A có thể tích 500 mL và chứa 100 mg thuốc. Tính tốc độ truyền thuốc (số giọt/ phút) cần thực hiện? Biết rằng với dụng cụ truyền hiện nay, 1 mL tương ứng với 20 giọt.
111
BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC
112