Bài giảng Dược lý học: Bài 11 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 11 Thuốc kháng sinh được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, các kiểu kháng và 5 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh; Giải thích được mối liên quan giữa đặc điểm DĐH, cơ chế, phổ tác dụng, TDKMM và ứng dụng trong điều trị nhiễm khuẩn của các nhóm kháng sinh: β-lactam (Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid, Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol.

12/09/2020 1

BÀI 11 THUỐC KHÁNG SINH

DS Trần Văn Chện

KHÁNG SINH

Tài liệu tham khảo:

1.Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học

2.Bài giảng “Kháng sinh”, TS Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường

ĐH Dược Hà Nội

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, các

kiểu kháng và 5 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi

khuẩn, 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh

2 Giải thích được mối liên quan giữa đặc điểm DĐH, cơ

chế, phổ tác dụng, TDKMM và ứng dụng trong điều trị

nhiễm khuẩn của các nhóm kháng sinh: β-lactam

(Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid,

Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol

Mục tiêu học tập

3 So sánh phổ tác dụng của các thuốc trong:

• Phân nhóm penicilin (giữa penicilin tự nhiên, penicilin kháng penicilase, aminopenicilin, penicilin kháng Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase)

• Phân nhóm cephalosporin (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4)

• Nhóm quinolon (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4)

Đại cương

• Một số thuật ngữ

• Phân loại kháng sinh

• Cơ chế tác dụng của kháng sinh

• Sự kháng kháng sinh của vi khuẩn

• Tác dụng không mong muốn của kháng

sinh

“Viên đạn nhiệm màu”

Các kháng sinh được FDA phê duyệt trong giai đoạn 1980 - 2004

Một số thuật ngữ

• Khái niệm về kháng sinh

• M IC (nồng độ ức chế tối thiểu), MBC (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu)

Nồng độ thấp nhất

C trb < MIC < C max : intermediate (I)

MIC: là nồng độ thấp nhất mà kháng sinh có khả năng

ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khoảng 24h nuôi

Phổ tác dụng

Làm chậm sự phát triển của VK sau khi dừng kháng sinh

- Dài: aminosid, rifampicin, quinolon

- Ngắn (không có): β-lactam

Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE)

Tác dụng hậu kháng sinh

(Postantibiotic effect- PAE) Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) Phân loại kháng sinh

• Dựa vào tính nhạy cảm

Phân loại kháng sinh

9 Quinolon

10 Sulfamid (Co-trimoxazol)

Phân loại kháng sinh

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, Kháng sinh phụ thuộc thời gian,

Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)

Tỷ lệ làm sạch VK tăng khi nồng Tỷ lệ làm sạch VK không tăng

đáng kể khi nồng độ KS vượt 4

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, PAE kéo dài

Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)

• Thông số DĐH – AUC

–Cmax

–Tmax, t1/2

• Thông số DLH – MIC

• Chỉ số PK/PD – AUC/MIC – T>MIC – Cmax/MIC

Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD) Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)

• Liều và chế độ liều –AUC/MIC –Cmax/MIC –T > MIC

Ức chế ADN gyrase

Quinolon Acid nalidixic

Ức chế ADN phụ thuộc ARN polymerase

Rifampicin Trimethoprim

Cơ chế tác dụng của kháng sinh Sự đề kháng kháng sinh

• Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh

Pen Amox-Clav Cefuroxim Ceftriaxon Ery

Phế cầu kháng β-lactam và erythromycin tại 12 nước châu Á

Sự đề kháng kháng sinh Các kiểu đề kháng kháng sinh của VK

» Tiếp hợp

» Biến nạp

Chọn lọc  tối ưu hóa đề kháng

Các kiểu đề kháng kháng sinh của VK

• Áp dụng khái niệm của Darwin

Thay đổi tính thấm màng

AG – VK kỵ khí

Tetracyclin

Cephalosporin - Enterobacter Thay đổi đích tác dụng

(cấu trúc/số lượng/ giả)

AG – 30S Macrolid – 50S Penicillin – PBP

FQ – AND gyrase

Tạo enzym phân hủy thuốc

β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -) Phenicol - acetyltransferase

• Các tác dụng không mong muốn khác

- Hệ tạo máu (Phenicol, Sulfamid,…)

- Tiêu hóa (Lincosamid,…)

–Thần kinh (quinolon,…) –Thính giác (AG,…) –Thận (AG,…) - Xương, răng (Cyclin, Quinolon,…)

Nhóm thuốc thường được báo cáo nhất

theo phân loại ATC

(Anatomize-Treatment-Chemist)-(Giải phẫu-Điều trị-Hóa học)

• Châu Phi, Châu Đại dương và Nam Mỹ:

NSAIDs/Thuốc chống thấp khớp

• Bắc Mỹ: Vaccine chống virus

• Châu Á: KS (nhóm beta-lactam, các penicilin)

• Châu Âu: Thuốc chống trầm cảm

10 thuốc được báo cáo nhiều nhất theo châu lục

Cơ địa bệnh nhân

• Dược lực học

• Dược động học Kháng sinh

ở bệnh nhân có đặt thiết bị cấy ghép

Dự phòng nhiễm não mô cầu hoặc lao với người phải tiếp xúc nhiều với bệnh nhân

Dự phòng nhiễm HIV từ mẹ sang con bằng AZT

Dự phòng kháng sinh trong ngoại khoa

Kháng sinh được sử dụng đề dự phòng:

 Nguy cơ đề kháng và siêu nhiễm trùng

 Lợi ích phải lớn hơn nguy cơ tiềm tang/

tác động bất lợi

Tuần lễ từ ngày 12 đến 18 tháng 11 hàng năm

được TCYTTG chọn là tuần lễ nhận thức về

kháng sinh trên toàn thế giới (World Antibiotic

Awareness Week - WAAW) nhằm nâng cao nhận

thức và khuyến khích thực hành tốt nhất ở mọi

người dân trong công đồng, nhân viên y tế và các

nhà hoạch định chính sách để ngăn chặn sự xuất

hiện và lây lan vi khuẩn đề kháng kháng sinh

Dưới đây là các hình ảnh cổ động của TCYTTG

trong truyền thông nhận thức và hành động của

mỗi người trong phòng chống đề kháng kháng

sinh

• Ức chế tổng hợp acid nhân: Q uinolon

• Ức chế chuyển hóa: C o-trimoxazol

Kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào

Avibactam

5th generation:

Đặc điểm cấu trúc chung

•Thuộc nhóm kháng sinh β-lactam

Cấu trúc có 2 vòng: vòng β-lactam liên hợp với vòng thiazolidin

Liên quan cấu trúc và tác dụng chung của penicillin

 Vòng β-lactam là cần thiết cho tác dụng, mở vòng này sẽ làm mất hoạt tính kháng khuẩn

 Nhóm –COOH tự do là cần thiết cho tác dụng sinh học Tác dụng kháng khuẩn giảm rất mạnh nếu nhóm này bị khóa hoàn toàn bằng những liên kết bền vững Chỉ tiên thuốc chấp nhận tốt giúp cải thiện dược động học của thuốc

 Hệ 2 vòng quan trọng cho hoạt tính Vòng thiazolidin tạo sức căng lên vòng β-lactam, sức căng của vòng càng lớn tác dụng kháng khuẩn càng mạnh nhưng độ bền của thuốc giảm

 Mạch nhánh acylamino ở vị trí 6 là quan trọng cho hoạt tính

Mất mạch nhánh này cũng làm mất hoặc giảm phần lớn tác dụng kháng khuẩn

 Có thể thay S trên hệ 2 vòng bằng O hay Ccác dẫn chất có hoạt tính kháng khuẩn tốt

 Cấu hình cis tại vị trí 5, 6 (5R, 6R) quan trọng cho hoạt tính

Thay đổi cấu hình này làm mất tác dụng (trừ các carbapenem)

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA PENICILLIN

(PBP)

Penicillin

Murein hydroxylase D-alanin-tranpeptidase

Ức chế (acyl hóa) Hoạt hóa

Thành TB

Peptidoglycan:cần thiết cho TB, đặc biệt Gram (+)

D-alanin-tranpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan

Murein hydroxylase: xúc tác thủy phân peptidoglycan

•Peptidoglycan là thành phần cơ bản tạo nên tính vững chắc của hiện nhờ enzyme D-alanin transpeptidase

•Các kháng sinh nhóm penicillin có khả năng acyl hóa các D-alanin thực hiện được Sinh tổng hợp tế bào bị ngừng lại

•Mặt khác các penicillin còn hoạt hóa enzyme tự phân giải murein

vi khuẩn bị tiêu diệt

Cơ chế Tác dụng của penicilin/ lactam

Liên kết ngang do transpeptidase

Chuỗi amino acid Đường

Vi khuẩn

Vách tế bào Màng tế bào

Ức chế tổng hợp

Vách tế bào

β-lactam gây ly giải vi khuẩn (autolysis)  diệt khuẩn

Cơ chế tác dụng của penicilin/ lactam Cơ chế Kháng penicilin/ lactam

Cơ chế kháng penicilin/ lactam

5 Penicilin phối hợp chất ức chế b etalactamase

Phân loại penicillin và phổ tác dụng

•Nhóm các penicillin bán tổng hợp kháng penicilinase (penicillin nhóm M):

-Methicilin, các isoxazolylpenicilin (cloxacilin, dicloxacilin,…), nafcilin

-Phổ hẹp, tác dụng chủ yếu trên Gram (+), nhưng kém hơn Penicilin

G Có tác dụng trên vi khuẩn sinh penicilinase

•Nhóm các penicillin phổ rộng aminobenzylpenicilin (penicilin nhóm A):

-Ampicilin, amoxicilin

-Phổ rộng trên cả Gram (+) (yếu hơn penicillin G) và Gram (-) (mạnh hơn penicillin G) Không bền với penicilinase

•Nhóm các penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (P aeruginosa):

-Các carboxy benzylpenicilin (carbenicilin, ticarcilin), ureidobenzylpenicilin (piperacilin, mezlocilin, azlocilin,…)

-Phổ rộng, trên Gram (-) mạnh hơn penicilin A, tác dụng trên cả trực

Penicilin tự nhiên

• Benzylpenicilin (Pen.G): tiêm

• Phenoxymethylpenicilin (Pen.V): uống

• Phổ tác dụng

Procain benzylpenicilin (bán chậm)

 Hấp thu chậm, đạt Cmax sau 1- 4h, duy trì 12- 24h

 Khi cần tác dụng nhanh  phối hợp penicilin G (3:1) Benzathin benzylpenicilin (chậm)

 Đạt Cmax sau 6- 12h, duy trì 7- 14 ngày

 Dự phòng cấp II, viêm màng trong tim, giang mai Benethamin penicilin

Thời gian tác dụng 4- 5 ngày

Penicilin chậm

Penicilin kháng penicilinase

• Phổ tác dụng

–Tác dụng tốt với vi khuẩn sinh penicilinase

–Kém pen.G trên các VK không sinh penicilinase

• Chỉ định chung

–Trị tụ cầu tiết penicilinase

–Nhiễm khuẩn nặng do liên cầu Gr(+) (viêm màng

trong tim, viêm tủy xương…)

–  Kị khí, Enterococci, Listeria monocytogenes

–mất hoạt tính bởi - lactamase

Penicilin kháng Pseudomonas

• Phổ kháng khuẩn

–Gr (-) > penicilin A –Không bền với penicilinase

• Chỉ định

–Nhiễm khuẩn nặng –Nhiễm Pseudomonas, phối hợp AG

Penicilin phối hợp với chất ức chế

betalactamase

• Chất ức chế betalactamase

–Hoạt tính kháng khuẩn rất yếu

–Gắn vào betalactamase  mất hoạt tính enzym

• Acid clavulanic (dx oxapenam)

–Kết hợp amoxicilin (tỷ lệ 1:4= Augmentin)

–Kết hợp ticarcilin (Tinmentin, Claventin)

• Sulbactam (dx penam sulfon)

–Kết hợp ampicilin (Unasyn)

• Tazobactam

Penicilin Phối hợp với chất ức chế betalactamase

Gr(+) sinhpenicillinase

Gr(+), Gr()

K bền penicillinase

> Pen A, Pseu.,

K bền penicillinase Gr(+), Gr()

Bền penicillinase

Procain benzylpenicilin (bán chậm) Benzathin benzylpenicilin (chậm) Benethamin penicilin

Oxacilin , cloxacilin, dicloxacillin,flucloxacillin

Phân loại các Penicillin

Ứng dụng lâm sàng của Penicillin

 Sử dụng đường PO, IV, thường phối hợp với các kháng sinh khác

 Viêm màng não do vi khuẩn (N meningitidis, S pneumoniae):

Benzyn penicillin (IV, liều cao)

 Nhiễm trùng xương khớp (S aureus): Flucloxacillin

 Nhiễm trùng da và mô mềm (S pyogenes, S aureus): Benzyl penicillin, Flucloxacillin; bị thú cắn: co-amoxiclav

 Viêm hầu (S.pyogenes):phenoxylmethylpenicillin

 Viêm tai giữa (S.pyogenes, H.influenzae):amoxicillin

 Viêm phế quản (thường là nhiễm hỗn hợp): amoxicillin

 Nhiễm trùng đường tiểu (E.coli): amoxicillin

 Lậu: penicillin (+ Probenecid)

 Giang mai: Procain benzyl penicillin

 Viêm nội tâm mạc (Strep viridans, Enterococcus faecalis)

 Nhiễm trùng nặng do Pseudomonas aeruginosa: Piperacillin

PHỐI HỢP: PENICILLIN + AMINOSID – LỢI ÍCH

- P.N LÀ KS PHỤ THUỘC TG, LÚC NÀY P.N SẼ PHÁT HUY

TIẾP T/D DIỆT VK DIỆT KHUẨN

LƯU Ý

K DÙNG PN TRỘN CHUNG AG SỬ DỤNG TRONG TIÊM TRUYỀN CHO BN VÌ AG LÀ TÁC NHÂN ÁI NHÂN,

Cephalosporin thế hệ 1 ( IGC ); Cephalosporin thế hệ

2 ( IIGC ); Cephalosporin thế hệ 3 ( IIIGC );

Cephalosporin thế hệ 4 ( IVGC ); (update: thế hệ 5)

Đặc điểm cấu trúc chung

•Thuộc nhóm kháng sinh β-lactam

•Cấu trúc có 2 vòng: vòng β-lactam 4 cạnh gắn với 1 dị vòng 6

- TH4: hoạt tính tốt/ cầu khuẩn Gram (+) (cả S

pneumonia đề kháng Penicillin G), hoạt tính trên Enterobacterie (gồm cả chủng tiết β – lactamase), hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae

- TH5 ( Ceftaroline; Cefobiprole; ceftazolan)

–Pseudomonas aeruginosa (trừ ceftazidim, cefoperazon)

–Legionella pneumophilia, Citrobacter

Cephalosporin thế hệ I

• Cephalexin

– TĂ làm chậm hấp thu, t1/2= 0,5- 1,2h

• Cefadroxil (Oracefal, Biodroxil)

– TĂ không ảnh hưởng hấp thu, t1/2 dài hơn

–TĂ làm chậm hấp thu  uống lúc đói

• Cefuroxim (Zinnat, Zinacef)

–Uống, tiêm 2 lần/ ngày, là CIIG vào được dịch não tủy nhưng kém IIIGC  không dùng trong VMN

–Đào thải có tính bù trừ, t1/2 dài

• Cefoperazon (Cefobid, Cefobis)

–Thải qua mật  NK đường mật

• Ceftazidim (Fortum)

–Trị nhiễm Enterobacter và Pseudomonas (phối hợp AG),

Gr(+) < cefotaxim, 1g/ 8h

Cephalosporin thế hệ 3

Cephalosporin thế hệ IV

• Cefepim (Axepim, Maxipim)

• Phổ ~ CGIII nhưng rộng hơn, bền với

 Nhiễm trùng máu (Cefuroxim, Cefotaxim)

 Viêm phổi gây bởi chủng nhạy cảm

 Viêm màng não (Ceftriaxon, Cefotaxim)

 Nhiễm trùng đường mật

 Nhiễm trùng đường tiểu (đặc biệt ở PNCT hoặc BN không đáp ứng với các thuốc khác)

 Viêm xoang (Cefadroxil)

 Viêm đường hô hấp trên (thế hệ 2, 3)

 Lưu ý: Không hiệu quả với MRSA, L

monocytogenes, Clostridium difficile và

Nhóm 3: CS-023

Phổ rộng, hiệu quả hạn chế trực khuẩn Gr (-)

Phổ rộng, hiệu lực trên trực khuẩn Gr (-) Phổ rộng, hiệu lực trên MRSA,

Pseudomonas Thích hợp trong

điều trị nhiễm trùng cộng đồng

Thích hợp cho nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện Hiệu lực trên Pseudomonas

Thích hợp cho nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện

Hiệu lực mạnh

Pseudomonas

Carbapenem Meropenem Ertapenem Imipenem +

ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) kháng nhiều thuốc:

Imipenem (+ cilastatin)

• Phối hợp với cilastatin- ức chế dipeptidase thận

• Phổ tác dụng

Trả lời:

 Cilastatin là một hợp chất hóa học có tác dụng ức chế enzym dehydropeptidaza ở người Dehydropeptidaza được tìm thấy trong thận và nó chịu trách nhiệm phân hủy thuốc kháng sinh imipenem Vì thế cilastatin được truyền theo đường tĩnh mạch cùng với imipenem nhằm bảo vệ imipenem khỏi tác động của dehydropeptidaza để giúp

nó tiêu diệt vi khuẩn Tuy nhiên, bản thân cilastatin không phải là một chất kháng sinh

Áp dụng lâm sàng của Carbapenem

 Nhiễm trùng ổ bụng: chọn lựa bước 1

(Doripenem, Imipenem, Meropenem (ngoại

trừ Ertapenem)

 Nhiễm trùng đường tiểu phức tạp: Doripenem

(cả trường hợp do E.coli kháng Levofloxacin)

 Viêm phổi: Imipenem, Meropenem (bệnh viện,

thở máy) do Pseudomonas, Acinetobacter

hoặc Enterobactericeace tiết ESBL (phối hợp

–Ít gây phản ứng miễn dịch, ít phản ứng chéo với các kháng thể tạo ra bởi các β-lactam khác – sử dụng cho

Tác dụng diệt khuẩn của aztreonam là do thuốc

ức chế quá trình tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn, nhờ liên kết với protein gắn penicilin - 3 (PBP - 3) của vi khuẩn Gram âm nhạy cảm

Monobactam-Aztreonam

• Chỉ định:

– Nhiễm P aeruginosa

– Nhiễm E.coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae,

K.oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens,

H.influenzae, Citrobacter

– Nhiễm trùng đường tiểu (phức tạp, không phức tạp)

– Nhiễm trùng máu

– Viêm hô hấp dưới

– Nhiễm trùng da, ổ bụng, phụ khoa do gram (-), bệnh

• Tác dụng không mong muốn (ADR)

Hay xảy ra nhất là phản ứng tại chỗ tiêm (khoảng 2%) và khó chịu

Thường gặp, ADR > 1/100

Da: Kích ứng, nổi ban

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hoá: Ỉa chảy, buồn nôn, vị giác thay đổi, loét mồm

Da: Ban đỏ đa dạng, tăng nguy cơ chảy máu, viêm da tróc vẩy

Khác: Nhiễm nấm Candida, viêm âm đạo

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ, đau ngực, chóng mặt, đau cơ, sốt, đau đầu

Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin, tăng thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin từng

phần, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu,

giảm toàn thể huyết cầu, xuất huyết, test Coomb dương tính

Tuần hoàn: Hạ huyết áp, điện tim đồ bất thường

Thần kinh trung ương: Chứng dị cảm, lú lẫn, ù tai, rối loạn giấc ngủ

Da: Phù mạch, ngứa, mày đay, ban xuất huyết

Gan: Vàng da, viêm gan, tăng nhất thời transaminase và phosphatase kiềm

Hô hấp: Co thắt phế quản, hắt hơi

Thần kinh: Ðộng kinh, co cứng cơ

Sinh dục - tiết niệu: Tăng creatinin huyết thanh

CÁC - LACTAM