tiểu luận hoá dược đề tài DICLOFENAC

Tác dụng chính của thuốc trong điều trị - Diclofenac là thuốc giảm đau, kháng viêm không steroid NSAIDs được chỉ định điều trị trong những trường hợp:  Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sốn

Trang 1

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

DICLOFENAC

Trang 2

THÀNH VIÊN NHÓM 4

Trang 4

1 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC

1.1 Công thức cấu tạo

Trang 5

1.2 Tác dụng chính của thuốc trong điều trị

- Diclofenac là thuốc giảm đau, kháng viêm không steroid (NSAIDs)

được chỉ định điều trị trong những trường hợp:

 Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút cấp

 Viêm gân, viêm quanh khớp

 Gãy xương, bong gân, đau thắt lưng, đau bụng kinh, trật khớp, căng cơ

- Diclofenac được cấp bằng phát minh vào năm 1965 bởi công ty

Ciba-Geigy (nay là Novartis, Thụy Sĩ) và được sử dụng trong y tế ở

Hoa Kỳ vào năm 1988

https://en.wikipedia.org/wiki/Diclofenac

5

Trang 6

1.3 Một số dạng chế phẩm trên thị trường

- Diclofenac được sử dụng dưới dạng muối natri, kali và diethylamin

với các dạng bào chế: viên bao tan trong ruột, viên bao đường, viên

đặt hậu môn, gel bôi da

6

Trang 7

2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG

2.1 Đích tác dụng

- Diclofenac ức chế enzym cyclooxygenase (COX) bao gồm cả

COX-1 và COX-2, là enzym quan trọng trong tổng hợp prostaglandin là

chất trung gian của quá trình viêm, đau, sốt

7

Trang 8

2.2 Vai trò của đích tác dụng trong sinh lý bệnh

-Trong cơ thể, prostaglandin được sản xuất bởi enzym cyclooxygenase

(COX) Có hai enzym COX, COX-1 và COX-2

- COX-1: có mặt hầu hết trong các mô của cơ thể

- COX-2: chỉ xuất hiện trong phản ứng viêm

8

Trang 9

 Cấu tạo

- Về bản chất 2 enzym này giống nhau 65%, kể cả vị trí hoạt động

- Kích thước: COX-2 > COX-1, ~ 25%

Carol A Rouzer ‘’Structural and Chemical Biology of the Interaction of Cyclooxygenase with Substrates and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs’’, 2020 Aug 12.

Trang 10

 Vai trò

10

Trang 11

2.3 Tương tác giữa thuốc và đích tác dụng

 Diclofenac cạnh tranh với arachidonic acid (AA) để liên kết tại vị

trí hoạt động của enzym COX-2 và ức chế nó

Daniel J Hermanson (2020 Jul 1) "Oxicams Bind in a Novel Mode to the Cyclooxygenase Active Site via a Two-water-mediated H-bonding Network’’

Doi: 10.1074/jbc.M113.517987

11

Trang 12

3 LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH

Mục đích trong phát triển diclofenac là để tổng hợp thuốc chống

viêm không steroid (NSAIDs) có hoạt tính cao, khả năng dung nạp tốt

và đặc biệt là khả năng vận chuyển thuốc qua được màng sinh học

ALFRED R.SALLMANN, Ph.D “The history of diclofenac”., April 28,1986 DOI: 10.1016 / 0002-9343 (86) 90076-8

12

Trang 13

 Một tác nhân có khả năng kháng viêm, giảm đau phải có các đặc

điểm sau:

 Hằng số axit (pka) từ 4 đến 5.

 Hệ số phân bố dầu nước xấp xỉ 10.

 Hai vòng thơm xoắn trong mối quan hệ với nhau.

13

Trang 14

Phenylbutazone Mefenamic acid Indomethacin

14

Trang 15

 Diclofenac được nghiên cứu dựa trên những cơ sở đó.

15

Trang 16

 Biến đổi cấu trúc

16

Trang 17

 Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (BCS)

https://www.nichd.nih.gov/sites/default/files/inline-files/Formulations_Platform_Report1.pdf

17

Trang 18

4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC

 Sơ đồ phản ứng

https://patents.justia.com/patent/10662145

18

Trang 19

 Bước cuối tạo sản phẩm

4.1 Thực hiện phản ứng

 Cho NaOH (25 g), nước (58 ml), chất trung gian (6) (103,6 g) và

methanol (150 ml) vào bình cầu và khuấy đều hỗn hợp Phản ứng

được đun hồi lưu trong 6 giờ

https://patents.justia.com/patent/10662145

19

Trang 20

 Bước cuối tạo sản phẩm

4.2 Tinh chế sản phẩm

 Dung dịch sau phản ứng được làm lạnh về nhiệt độ phòng, và methanol

được thu hồi dưới áp suất giảm

 Cho vào hỗn hợp sản phẩm thô (150 ml) nước, sau đó được khử màu

bằng than hoạt tính trước khi được lọc nóng và kết tinh bằng cách làm

Trang 21

4.3 Xác định cấu trúc

21

Trang 22

5 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG

22

sodium trên các tế bào máu ở dê

 Số lượng dê: 6 con.

 Các giai đoạn thử nghiệm:

 Giai đoạn 1: tiêm bắp (I/M) liều cao 2,5 mg/kg.

(Sau giai đoạn 1 nghỉ 21 ngày để thuốc đào thải hoàn toàn).

 Giai đoạn 2: tiêm bắp (I/M) liều thấp 1 mg/kg.

 Các thời điểm lấy máu: 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72 và 96 giờ.

 Các chỉ số xét nghiệm: tế bào hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu và

tiểu cầu

Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107

Trang 23

23

Trang 24

24

Trang 25

25

Trang 26

26

 Từ kết quả thử nghiệm, có thể kết luận rằng diclofenac sodium

gây tổn hại đến tế bào máu, nhưng tác động này phụ thuộc vào

nồng độ thuốc và một khi thuốc được thải trừ khỏi cơ thể, các cơ

quan trở lại hoạt động chức năng bình thường

Trang 27

6 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ

 Số lượng người tham gia: 1.786 bệnh nhân.

(Trong đó: 1.227 bệnh nhân thử nghiệm ngắn hạn 12 tuần và 559

bệnh nhân thử nghiệm dài hạn (bao gồm giai đoạn mù đôi)

58 tuần).

 Độ tuổi: dao động từ 18 – 77 tuổi.

Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No 2 Suppl 1 (November) 1985: pp 105-110

27

Trang 28

 Các phản ứng bất lợi trong các thử nghiệm ngắn hạn.

 Các phản ứng có hại thường gặp nhất khi điều trị bằng diclofenac

là trên đường tiêu hóa chủ yếu là tiêu chảy và buồn nôn

28

Trang 30

 Tỷ lệ bỏ thuốc trong các thử nghiệm ngắn hạn.

 Tỷ lệ bỏ thuốc vì lý do điều trị (tác dụng phụ hay thiếu hiệu quả) đối

với diclofenac là thấp hơn các phương pháp điều trị so sánh khác.

30

Trang 31

 Các thử nghiệm đã cung cấp bằng chứng về tính an toàn của

diclofenac Những phản ứng bất lợi xảy ra không thường xuyên

nói chung là nhẹ hoặc thoáng qua

 Trong các thử nghiệm dài hạn, dicIofenac đã được sử dụng an toàn trong

một năm hoặc hơn.Tỷ lệ phản ứng bất lợi được báo cáo cho bệnh nhân

lớn tuổi (~ 65 tuổi) được điều trị bằng diclofenac nói chung không khác

so với báo cáo ở những bệnh nhân trẻ hơn

 Cuối cùng, từ dữ liệu lâm sàng diclofenac là một "tác nhân"

điều trị an toàn.

31

Trang 32

Tiêu đề	Diclofenac
Tác giả	Vũ Quang Thắng, Trần Phước Thiện, Cao Thị Oanh, Nguyễn Văn Phương, Vi Thớm
Người hướng dẫn	Hồ Dũng Mạnh, GVHD
Chuyên ngành	Hóa dược
Thể loại	Tiểu luận hoá dược

Định dạng
Số trang	32
Dung lượng	3,24 MB