TIỂU LUẬN hóa dược THUỐC CHẸN KÊNH CALCI NIMODIPIN

Tácdụng,tácdụngkhôngmongmuốn- Tác dụng: Phong bế kênh calci cơ trơn mạch máu gây giãn mạch, hạ huyếtáp - Tác dụng không mong muốn: Giãn mạch gây hạ huyết áp quá mức khikhông có điều chỉn

TRƯỜNGĐẠI HỌCDƯỢCHÀNỘI

BỘMÔNHÓA DƯỢC

TIỂULUẬNHÓADƯỢC

THUỐCCHẸNKÊNHCALCIN

IMODIPIN

Tênthànhviên:

NguyễnThịThi–2001585 Nguyễn Thị Huyền Trang – 2001653NguyễnThị Trang–2001654

HÀNỘI – 2022

MỤCLỤC

I Thuốcchẹnkênhcalcidùngtrongđiềutrịtănghuyếtáp

Nguyễn Thị Huyền

Trang1.Đặcđiểmcấutạo,phânloại

2 Liên quancấutrúc–tácdụngcủadẫnchấtdihydropyridin

3 Tínhchấtvậtlý,hóahọc 4

4 Tácdụng,tác dụngkhôngmongmuốn 5

5 Cáclưuýkhác 5

II Nimodipin Nguyễn Thị Thi & Nguyễn Thị Trang1.Lịchsửrađờivà pháttriển 6

2 Tínhchấtlýhóaứngdụngđịnhtínhđịnhlượng 7

3 Cơchế tác dụng 8

4 Tácdụ ng,chỉđịnh,tác dụngkhôngmongmuốn,chốngchỉđịnh 8

5 Điềuchế 9

6 PhachếchếphẩmNimodipinelỏngkhôngchứanước 9

7 Dạngthuốcvàhàmlượng 10

8 Bảoquản 10

9 Thôngtinmới 10

10 Cácnguồnthamkhảo 11

I Thuốcchẹnkênh calcidùngtrongđiềutrịtănghuyếtáp

1 Đặcđiểmcấutạo,phânloại

Dựavàocấutrúc phântửvàcơchếhoạtđộng,thuốc chẹnkênhcalcichiathành3 nhóm:

+Dẫnchấtdihydropyridin:Tácđộngchủyếuởđộngmạch

+Dẫnchấtphenylalkylamin:T á c dụngtrêncảcơtimvàđộngmạch

+Dẫnchấtbenzodiazepin:Tác dụngchủyếutrêncơtim

2 Liênquancấutrúc–tácdụng củadẫnchấtdihydropyridin

- Cấu trúc 1,4-dihydropyridin là tối ưu quyết định hoạt tính; nhóm =HN (ở vịtrí1)đóngvaitrò quantrọng(đasố cácHcủanhóm nàytựdokhôngbịthế)

- Cácnhómesterở 3và 5ảnhhưởngđếnhoạtlực giãnmạch;bấtđối ch oh iệulựccao hơn cân đối

- Vịtrínhómthế ởphenylảnhhưởngđếnhiệulực:ortho>meta>para

- Những thay đổi ở các nhóm thế 2 và 6 cũng sẽ có ảnh hưởng tới hiệu lực vàtác dụng của thuốc, ví dụ: amlodipin có R2 cồng kềnh, hiệu lực chống tănghuyếtápmạnhhơnnifedipin,kèmgiãnđộngmạch vànhđángkể

3 Tính chấtvậtlý,hóahọc

Dẫn chấtdihydropy ridin

Dẫn chấtphen ylalk ylamin

Dẫn chấtbenzo diaz epin Côngt

hứcchu

ng

Tínhch

ấtchun

g

-Tính khử: Cho 2e

=>Pyridin=>Địnhlượng

bằng phương pháp đoCeri

-Tính bazơ: Rất yếu

dohiệu ứng liên hợpnhóm

carbonyl =>Định

lượng:

phươngphápđoacidtrong

môitrườngkhan

- Hấpthụbứcxạ UV

=> Định tính,

địnhlượng

- NO2thơm dễ

khửhóathànhaminthơ

m

=>Địnhtính,định

lượng

- Tính base:

tạomuốivớiacidv ôcơ => Định

tính,địnhlượng

- Phổ IR đặctrưng =>

Địnhtính

- HấpthụUV=>Đị

nh tính, địnhlượng

- Mộtsốchấtcókh

ả năng tạomàu, huỳnhquangđặc trưng

=>Địnhtính

- Phổ IR đặctrưng=>Đ ịnhtính

- HấpthụUV=>Đị

nh tính, địnhlượng

4 Tácdụng,tácdụngkhôngmongmuốn

- Tác dụng: Phong bế kênh calci cơ trơn mạch máu gây giãn mạch, hạ huyếtáp

- Tác dụng không mong muốn: Giãn mạch gây hạ huyết áp quá mức khikhông có điều chỉnh liều, nhất là khi phải dùng thuốc kéo dài: hoa mắt, chóngmặt, đau đầu,phù ngoạivi

- Đối tượng sử dụng: Ở Anh, Mỹ, Đài Loan, châu Âu và cả Việt Nam thìthuốc chẹn kênh calci là một trong những ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhântăng huyết áp, đặc biệt là những trường hợp cao tuổi Vì nhóm thuốc nàythường ít gây ra tác dụng không mong muốn và đề phòng đột quỵ ở nhữngngườitrên65 tuổi

Bệnh nhân có các bệnh lý đi kèm cao huyết áp sẽ được kê đơn các loại thuốctrong nhóm chẹn calci khác nhau Ngoài chỉ định trong điều trị cao huyết áp,thuốc chẹn calci còn được sử dụng điều trị cho các bệnh nhân đau thắt ngực,rốiloạnnhịptim(nhịptimkhôngđều),ngườibệnhthận, đáitháođường

- Cách sử dụng thuốc chẹn calci hiệu quả: Thuốc chẹn kênh calci giúp hạhuyết áp sẽ phát huy tối đa hiệu quả nếu được dùng chung với sữa hoặc thứcăn.Bêncạnhđó,cómộtsốlưuýnhỏkhisửdụng thuốcchẹncanxinhưsau:

• Trongtrườnghợp bạn muốn sử dụng thuốcchẹn calci hạh u y ế t

á p cùng một số loại vitamin khác, thì trước hết hãy tham khảo ý kiến của bác sĩđể tránh các thành phần trong thuốc gây tương tác với nhau Hạn chế dùngbưởi, nước ép bưởi bởi nó có thể can thiệp vào quá trình bài tiết thuốc gây tácdụngphụ như đau đầu,chóng mặt

• Tránh uống rượu khi đang sử dụng thuốc chặn calci vì nó có thể làmthayđổicáchthức chẹnkênh calci,tiềmẩnnhiềumốinguyhạihơn

• Đohuyếtáp hàngngàyvàt h e o d õi quát r ì n h tă ng giả m huyếtápv

à báocáolạivớibácsĩđể có phươngán điềuchỉnhthuốcphùhợp

II Nimodipin

- Côngthứchóahọc:

-CTPT:C21H26N2O7

-

Tênkhoahọc:1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-axitpyridindicarboxylic2-methoxyetyl1-metyletyleste

1.Lịchsửrađờivàpháttriển

Nimodipin được phát triển trong nhóm thuốc chẹn kênh calciđược sử dụngrộng rãi vào những năm 1960, lần đầu tiên được xác định trong phòng thínghiệm của dược sĩ người Đức Albrecht Fleckenstein vào năm 1964 Năm1964,Fleckensteinđãbáocáovềtácdụngứcchếcủaprenylaminvàverapamil đối với quá trình sinh lý của sự liên kết giữa kích thích và co bóp.Điều này góp phần vào việc khám phá ra chất đối kháng calci của ông Từ đómở đường cho sự ra đời các thuốc chẹn kênh calci điều trị tăng huyết áp trongđócóNimodipin

Tiểusử:

Nimodipin là thuốc chẹn kênh calci 1,4-dihydropyridin.N ó h o ạ t đ ộ n g

c h ủ yếutrêncáctếbàocơtrơnmạchmáubằngcáchổnđịnhcáckênhcanxiloại

L được kiểm soát điện áp trong cấu trúc không hoạt động của chúng Bằngcáchứcchếdòngcalcitrongcáctếbàocơtrơn,Nimodipinngănchặnsựco

thắtc ơ t r ơ n p h ụ t h u ộ c c a l c i v à s ự c o m ạ c h s a u đ ó S o v ớ i c á c t h u ố c c h ẹ

n kênh calci khác, Nimodipin có tác dụng trên tuần hoàn não lớn hơn trên tuầnhoàn ngoại vi Nimodipin được sử dụng như một thuốc hỗ trợ để cải thiện kếtquả thầnkinhsauxuấthuyếtdướinhệndovỡphìnhđộngmạchnộisọ

2 Tínhchấtlýhóaứngdụng địnhtính,địnhlượng

-Cảmquan:màuvàngnhạthoặcvàng,dạngbộtkếttinh

- Điểmnóngchảy:125°C

- Hấpthụtia tửngoạiứngdụngđínhtính,địnhlượng

- Tiếpxúcvớitiacựctímdẫnđếnsựhìnhthànhcủamộtdẫnxuấtnitrophenylpyridin

- Độhòatan:thựctếkhônghòatantrongnước,hòatantựdotrongethylacetat,ít tantrong etanolkhan

- Chuẩnbịdungdịchngaytrước khisửdụnghoặcđược

bảovệkhỏiánhsánghoặcdướiánh sángcóbướcsóngdài(>420nm)

- Hấpt h ụ t i a h ồ n g n g o ạ i ứ n g d ụ n g đ ị n h t í n h : P h é p đ o q u a n g p h ổ h ấ p t

h ụ hồngngoại

- Phương pháp định lượng: Chuyển chính xác khoảng 180 mg Nimodipin cân,chov à o c ố c d u n g t í c h 1 0 0 m L H ò a t a n , đ u n n ó n g n h ẹ , b ằ n g c á c

h k h u ấ y trong hỗn hợp gồm 25mL rượu butyl bậc ba và 25mL axit perchloric (TS).Thêm 0,1 mL ferroin

TS Chuẩn độ bằng ceric sulfat 0,1 N VS Ferform , xácđịnh và thực hiện bất kỳ hiệu chỉnh cần thiết nào Mỗi mL ceric sulfat 0,1 Ntươngđươngvới 20,92 mgNimodipin

3 Cơchếtác dụng

Cơchếhoạtđộng

Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác chưa được biết, nhưng nimodipin ngănchặn dòng calci đi vào trong tế bào thông qua các kênh calci chậm phụ thuộcvào điện thế và hoạt động bởi thụ thể qua màng cơ tim, cơ trơn mạch máu vàtế bào thần kinh Bằng cách liên kết đặc hiệu với các kênh calci bị kiểm soátđiện thế loại L, nimodipin ức chế sự vận chuyển ion calci, dẫn đến

ức chế sựco cơ trơn mạch máu Bằng chứng gợi ý rằng sự giãn nở của các mạch máunão nhỏ, dẫn đến tăng tuần hoàn bàng hệ, và/hoặc tác dụng trực

quanđếnviệcngănngừaquátảicanxiởtếbàothầnkinhcóthểlànguyênnh ângâyratácdụnglâmsàngcủa nimodipinởbệnhnhânxuấthuyết dướinhện

4 Tácdụng,chỉđịnh,tácdụngkhôngmongmuốn,chốngchỉđịnh

- Tác dụng chính của nimodipin là ngăn ngừa co thắt mạch máu não và hậuquảlàthiếumáucụcbộ,mộtbiếnchứngcủaxuất huyếtdưới nhện(một dạng

chảy máu não), đặc biệt là do chứng phình động mạch nội sọ bị vỡ bất kể tìnhtrạngthần kinhnàosauchấn độngcủabệnhnhân

- Chỉđịnh:

Để sử dụng như một công cụ hỗ trợ để cải thiện kết quả thần kinh sau xuấthuyết dưới nhện (SAH) do vỡ phình động mạch não nội sọ bằng cách giảm tỷlệmắcvàmứcđộnghiêm trọngcủathiếu máucụcbộ

- Tácdụngkhôngmongmuốn:

Ngứa, xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu, suy giảm thần kinh, nôn mửa, toátmồ hôi, suy tim sung huyết, hạ natri máu, giảm số lượng tiểu cầu, đông máunộimạchlan tỏa,tĩnh mạch sâuhuyết khối

- Chốngchỉđịnh:

Nimodipin có liên quan đến huyết áp thấp, đỏ bừng và đổ mồ hôi, phù nề,buồn nôn và các vấn đề về đường tiêu hóa khác, hầu hết trong số đó là đặcđiểm đã biết của thuốc chẹn kênh calci Chống chỉ định trong đau thắt ngựckhôngổnđịnhhoặcmột đợtnhồi máucơtimgần đâyhơnmộttháng

5 Điềuchế

Cácestekhôngđốixứngcủaaxit4-đượcthế-1,4-dihydropyridin3,5-dicarboxylic được thế tùy chọn bởi các nhóm alkyl thấp hơn ở vị trí 2 và 6 làcáctácnhântimmạch.Cáchợpchất,trongđó2,6-dimetyl4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylic axit 3- metyl-5-allyl este là mộtví dụ điển hình, có thể được điều chế bằng cách ngưng tụ một Este của axitylidene-g-ketocarboxylic với este của axit enamino carboxylic hoặc este củaaxitketocarboxylicvàamoniac

6 PhachếchếphẩmNimodipinelỏngkhôngchứanước

Chế phẩm dạng lỏng không chứa nước chủ yếu bao gồm (i) nimodipine làthành phần hoạt chất duy nhất; và (ii) dung môi bao gồm etanol, polyetylenglycol,vàglyxerol,trongđóetanolcótrongchếphẩmvớilượngn ằmtrong

khoảngtừ0,1%(w/v)đến1%(w/v),trongđókhoảng5%hoặcíthơnNimodipine bị thoái biến được quan sát thấy trong khoảng thời gian ít nhất bathángkhi tiếp xúcvớinhiệt độ40°Cvàđộẩm tương đối75%

7 Dạngthuốcvàhàmlượng

- Dungdịchuống

- Nangmềm30mg

- Viênnén30mg

-Dịch tiêm truyền: Lọ 10 mg/50 ml, chứa các tá dược: ethanol 96%, macrogol400, natricitratdihydrat, acid citric khanvànước đểtiêm

8 Bảoquản:

- Bảoquảntrongđiềukiệnkín,tránhánhsáng,thùngchứavàbảoquảnở15-30°C

9 Thôngtinmới

Nimodipinđượcđánhgiálại:Mộtloạithuốccũcótươnglai

Nimodipin là một chất đối kháng kênh calci dihydropyridin, ngăn chặn dòngcalci ngoại bào thông qua các kênh calci loại L, có cổng điện thế Mặc dùnimodipin được FDA chấp thuận để phòng ngừa và điều trị các khiếm khuyếtthần kinh ở bệnh nhân xuất huyết dưới màng nhện do phình động mạch(aSAH), nhưng nó ảnh hưởng đến vô số loại tế bào khắp cơ thể, và do đó, cókhả năng có cơ chế hoạt động phức tạp hơn so với ức chế co mạch não đơnthuần Hiểu biết mới hơn về sinh lý bệnh của tổn thương do thiếu máu cục bộmuộn sau một loạt các tổn thương thần kinh cấp tính bao gồm aSAH, chấnthương sọ não (TBI) và đột quỵ do thiếu máu cục

bộ, cùng với những tiến bộtrong phương pháp phân phối thuốc cho nimodipin, đã khơi lại mối quan tâmtrong việc tinh chỉnh công dụng điều trị

cảnhnày,tổngquannàytìmcáchthiếtlậpsựhiểubiếtchắcchắnvềdữliệuhiệ ntạivềvaitròcủanimodipintrongcáccơchếgâytổnthươngmuộnởaSAH,

TBI và đột quỵ thiếu máu cục bộ, đồng thời đánh giá dữ liệu lâm sàng mởrộng đánh giá việc sử dụng nimodipin trong những tình trạng này Ngoài ra,nimodipinsẽ được xe m xét c ác t hử nghiệm t he nc h ố t s ửdụngp hó ng t h

í c h kéo dài, được quản lý tại chỗ và thảo luận về lý do tại sao cách tiếp cận nhưvậy lại không chứng minh được tính hiệu quả, trong khi dường như có khảnăngcải thiệnđángkểviệcchămsóclâmsàng

Các nguồn tham

khảo:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/315

60289/https://en.m.wikipedia.org/wiki/

Nimodipine

https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/USP40/RequestFile.aspxhttps:// pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4497https://go.drugbank.com/drugs/DB00393https:// patents.google.com/patent/US10342787B1