ĐỀ CƯƠNG ĐÁP ÁN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 1 LỊCH SỬ  Năm 1948, tạp chí “Công nghệ Dược và Mỹ phẩm” của Mỹ đăng một kết quả nghiên cứu lý thú về vitamin  Đầu những năm 70 ở Mỹ, người ta đã thực hiện một chương trình nghiên cứu độ ổn định của thuốc, có đánh giá thống kê xử lý số liệu Đến năm 1975 Dược điển Mỹ đưa ra hạn dùng của thuốc  1984, cơ quan (FDA) mới có văn bản đầu tiên về thử độ ổn định của thuốc Văn bản này được bổ sung trong lần xuất bản thứ hai (1987) và hoàn chỉnh trong lần xuất bản thứ ba (1994)  Năm 19.

ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

1 LỊCH SỬ

thú về vitamin

thuốc, có đánh giá thống kê xử lý số liệu Đến năm 1975 Dược điển Mỹ đưa ra hạn dùng của thuốc

bổ sung trong lần xuất bản thứ hai (1987) và hoàn chỉnh trong lần xuất bản thứ ba (1994)

thử độ ổn định của thuốc (Harmonized Tripative Guideline, Geneva) Văn bản hướng dẫn của FDA xuất bản năm 1994 có nội dung tương tự với văn bản hội nhập 1993

Năm 1994, WHO xuất bản lần đầu trên tài liệu hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc, bổ sung tái bản năm 1998

2 THUẬT NGỮ

 Tuổi thọ (shelf-life): là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi thuốc còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều kiện bảo quản xác định

 Hạn sản xuất: ngày sản xuất Đây là thời điểm kết thúc quá trình sản xuất lô thuốc không vượt quá 1/ 20 của thời hạn bảo quản

 Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing): xác định hạn dùng và khuyến cáo điều kiện bảo quản

 Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing): Đây là nghiên cứu thực nghiệm được bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý của thuốc nhờ

sự thay đổi của nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng,

3 CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

 Độ ổn định hóa học: Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng) của hoạt chất

có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng

 Độ ổn định vật lý

- Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như: màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy không thay đổi

- Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất lượng

Độ tan: Tương quan độ hòa tan và tính thấm với phân loại BCS và cách tiếp cận tương ứng trong

công thức phát triển

Tính đa hình và giả đa hình Tính đa hình là khả năng một hợp chất kết tinh thành nhiều hơn một

loại tinh thể cùng bản chất hóa học nhưng có cấu trúc nội tinh thể khác nhau hay có sự khác nhau về cách sắp xếp mạng tinh thể

Giả đa hình là các tinh thể khác nhau của các chất solvate hóa Ví dụ, trong quá trình tổng hợp

ethinylestradiol, sản phẩm cuối được kết tinh bằng việc sử dụng các dung môi như acetonitrile, chloroform, methanol và nước Và kết quả là 4 chất solvat hóa khác nhau được tạo ra

Lưu ý:

- công thức là dạng huyền phù, thì các dạng muối không tan tốt trong nước như tosylate, estylate và emninate thường được sử dụng

- Đối với các dạng thuốc giải phóng tức thời, muối của natri và acid hydrochloric thường cho độ hòa tan tốt

- Đối với các thuốc giải phóng chậm, cần sử dụng các dạng muối có độ hòa tan thấp như tosylate, estylate và embonate

Nếu thuốc được chỉ định trong điều trị bệnh huyết áp thì phải tránh việc tạo muối với natri Muối Li bị cấm sử dụng

4 TƯƠNG TÁC TRONG CÔNG THỨC DẠNG BÀO CHẾ

 Dược chất – dược chất

 Dược chất – tá dược

 Tá dược – tá dược

………

5 BAO BÌ

6 CÁC GIẢI PHÁP NÂNG CAO ĐỘ BỀN VỮNG CỦA THUỐC

7 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ THUỐC

Nghiên cứu độ ổn định trước và trong khi xây dựng công thức: Các PP phát hiện sự phân huỷ hoá học và vật lý: Sắc ký

Phân tích nhiệt (Thermal Analysis)

 Differential scanning calorimetry (DSC)

 Differential thermal analysis (DTA)

Nghiên cứu độ ổn định trước và trong khi xây dựng công thức: Các phương pháp phát hiện sự phân huỷ hoá học và vật lý:

Diffuse Reflectance Spectroscopy

Các phương pháp khác:

NMR; IR; X-ray

8 PHÂN VÙNG KHÍ HẬU

Vùng 1: Khí hậu ôn hoà Đó là các nước bắc Âu, Anh, Canada, Nga

− Vùng 2: Khí hậu á nhiệt đới có thể có độ ẩm cao như Mỹ, Nhật bản, các nước nam Âu (Hy lạp, Bồ Đào Nha)

− Vùng 3: Khí hậu nóng khô như Iran, Irac, Sudan

− Vùng 4: Khí hậu nóng ẩm Đó là một số nước nam Mỹ (Brazil,Nicaragua, ), Đông nam á (Việt

Nam, Philippin, Indonesia, )

WHO khuyến cáo các nhà sản xuất:

− Nếu chế phẩm được lưu hành ở vùng I nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng

II

− Nếu chế phẩm được lưu hành ở vùng III hoặc vùng IV nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng IV

9 THỬ ĐỘ ỔN ĐỊNH

Dài hạn: 30°C/75% - 24th + 12

Cấp tốc: 40°C/75% - 12th

Dài hạn: 5 ± 3°C/12th

Cấp tốc: 25°C/65% - 6th

 Tủ đông: 20°C/12th (không có cấp tốc)

10 NỘI DUNG CHÍNH CỦA HƯỚNG DẪN ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC CỦA EMA /ASEAN

Kết quả nghiên cứu độ ổn định dài hạn: chấp nhận sau 18 tháng

Kết quả nghiên cứu độ ổn định LHCT: chấp nhận sau 6 tháng

Chấp nhận hạn dùng: 18 tháng + 12 tháng = 30 tháng

Phải cam kết bổ sung số liệu thực sau đăng ký

 Đăng ký lại:

Thực hiện nghiên cứu độ ổn định dài hạn

-Xác nhận hạn sử dụng và điều kiện bảo quản: báo cáo trong kiểm tra GMP

Thí dụ: hạn sử dụng đề nghị 36 tháng => theo dõi trên 3 lô thành phẩm đến hết 36 tháng + 12 tháng -Có thay đổi lớn: công thức, quy trình sản xuất, bao bì, dạng bào chế, nguồn nguyên liệu

Hạn dùng đề nghị là 24 tháng được chấp nhận nếu:

- Dược chất ổn định, nghiên cứu độ ổn định đã được thực hiện và báo cáo, không có thay đổi đáng

kể

- Công thức bào chế tương tự đã đăng ký có hạn dùng ≥ 24 tháng

11 ĐỘNG HỌC

C% -> vẽ C theo f(t)

R2 < 0.998

 Arrhenius không cần chứng minh, 3 nhiệt độ khác nhau 30-35-40, 75%

C -> logC; Vẽ logC = f(t)

Kct = ax+b; Kct = logk

C° => T° = 273°C; Logk = f(1000/T)

 Kbảo quản => t bảo quản = 0.1053/Kbảo quản