ĐỘ ổn ĐINH THUỐC đại cương phan van ho nam 2022

Bản chiếu 1 BÀI 8 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC TS Phan văn Hồ Nam Tháng 042022 MỤC TIÊU HỌC TẬP ➢Phân tích được sự cần thiết và bắt buộc của thử nghiệm độ ổn định thuốc trong công tác đảm bảo chấ.

BÀI 8 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

TS Phan văn Hồ Nam

Tháng 04/2022

MỤC TIÊU HỌC TẬP

➢ Phân tích được sự cần thiết và bắt buộc của thử nghiệm độ ổn định thuốc trong công tác đảm

bảo chất lượng thuốc

➢ Trình bày được một số định nghĩa về thuật ngữ trong thử nghiệm độ ổn định thuốc

➢ Trình bày được các phương tiện, dụng cụ cần

thiết để khảo sát độ ổn định thuốc

➢ Nêu được các giai đoạn thử nghiệm độ ổn định thuốc

1 Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of

harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138

2 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third edition, 2000, Marcek Dekker, Inc.

3 Asean Guideline on stability study of drug product - 22 February (2005).

2

MỤC TIÊU HỌC TẬP

➢ Tài liệu tham khảo

1 Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of

harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138

2 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third edition, 2000, Marcek Dekker, Inc.

3 Asean Guideline on stability study of drug product - 22 February (2005).

4 ICH Harmonised Tripartite Guideline,

http://www.fda.gov/cber/gdlns/ichstabdta.htm

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

• Trước năm 1950:

• ổn định thuốc chưa được đề cập đến trong quá trình sản xuất cũng nhưlưu thông và phân phối thuốc Việc sản xuất thuốc mới chỉ chú trọngvào những vấn đề sau:

– Các phương pháp định tính, bán định lượng và định lượng thuốc

– Các tương kỵ để tránh sự tương tác giữa các hoạt chất và tá dược (Ví dụ: Aspirin /Mg stearat giải phóng ra acid acetic)

– Sự biến màu của thuốc

• Do phương pháp nghiên cứu còn hạn chế nên trong sản xuất thuốc vẫnchưa đưa ra được ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC mang tính pháp chế (nghĩa làđưa các qui định về độ ổn định thuốc vào trong các Dược điển)

4

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

➢ Cho đến năm 1940 phương pháp quang phổ vẫn chưa phổ cập Các chếphẩm ổn định thường là do bản chất của các nguyên liệu tạo ra thuốc quyếtđịnh (Sulfamid) Ngay các phương pháp định lượng qui định theo Dượcđiển cũng không đặc hiệu để định lượng hoạt chất trong điều kiện bị phânhủy (Ví dụ: dung dịch Procain, HCl có màu sẫm được định lượng bằngphương pháp chuẩn độ vẫn luôn luôn đạt hàm lượng)

➢ Sau đó để xác định độ ổn định của thuốc, phương pháp “tăng tốc” (Speedup) đã được sử dụng Cơ sở của phương pháp là gây “stress” cho thuốc dođể thuốc ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng Qui luật này rút ra từ việckhảo sát Vitamin A: để thuốc 5 tuần ở 42oC tương đương với để thuốc 2năm ở nhiệt độ phòng nhưng điều này chưa chính xác vì các chất có nănglượng hoạt hóa khác nhau không thể có thời gian phân hủy như nhau được

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

• 1960: Đưa ra phương pháp thử nhóm (Gang testing) Phương pháp này quiđịnh mỗi năm một lần lấy mẫu thuốc từ nhiều nhà thuốc trong cả nước tiếnhành kiểm nghiệm để xác định độ ổn định của thuốc và từ đó rút ra tuổi(Ages) của thuốc Những năm này chưa qui định hạn dùng phải ghi trên

nhãn mà chỉ qui định: Thuốc phải đáp ứng các chỉ tiêu của Dược điển trong suốt thời gian lưu hành.

• 1974: Việc nghiên cứu độ ổn định của thưố́c mới được quốc tế hóa tại cuộchội thảo về GMP tại Hanover CHLB Đức (GMP Symposium on Stabilityand Stability testing in Hanover)

• 1975: Hạn dùng (Expiration dating) được chính thức đưa vào Dược điểncủa một số nước nhưng lại chưa đề cập đến cơ sở và phương pháp tính tóan

• 1984: chính thức đưa ra các chỉ dẫn về độ ổn định thuốc tại một số quốc gia

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

• Tháng 12/ 1985 Hội thảo Quốc tế về Stability testing of pharmaceuticalproducts tại Munich Trong hội thảo này các nước tham dự đã trình bày cácGuideline về Stability testing nhằm đồng nhất hóa chuẩn mức về các thửnghiệm độ ổn định (Uniform standard of quality of Stability tests)

• 1987: Hướng dẫn việc thực hiện hồ sơ về ổn định thuốc gồm:

o Phương pháp khảo sát độ ổn định thuốc

o Phương pháp thiết lập gần đúng HẠN DÙNG THUỐC

o Yêu cầu về điều kiện bảo quản thuốc

➢ Từ khi gia nhập khối Asean việc sản xuất thuốc được tiến hành theo GMPcủa Asean Thái lan đã công bố Guideline on stability testing (xem bài Thửđộ ổn định theo Asean)

➢ Việc đăng ký thuốc phải có tài liệu chứng minh về độ ổn định của thuốc và phải có hạn dùng của thuốc.

MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN

➢ Các tài liệu có thể tham khảo để hiểu và biết các tiến

hành nghiên cứu độ ổn định:

– Phụ lục I thông tư 32/2018/TT-BYT

– Hướng dẫn Asean: Asean Guideline On Stability Study Of DrugProduct

• ICH Topic Q1D: Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing

of Drug Substances and Drug Products.

• ICH Topic Q1E: Evaluation of Stability Data.

• ICH Topic Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in

MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN

➢ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD - THE

ASEAN COMMON TECHNICAL DOSSIER)

SHELFLIFE):

➢ VÙNG KHÍ HẬU (CLIMATIC ZONE):

TERM STABILITY STUDY):

STABILITY STUDY):

(BRACKETING STABILITY STUDY):

MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA, THUẬT NGỮ LIÊN QUAN

(MATRIXING STABILITY STUDY)

➢ SỐ LÔ (Lot No.)

➢ HỒ SƠ LÔ

10

3 CÁC GIAI ĐOẠN THỰC HIỆN

➢ “Nhóm nghiên cứu ổn định thuốc theo chức

năng” (Stability function): 5 giai đoạn

– 3.1 NHÓM NC CÔNG THỨC VÀ TƯƠNG KỴ BÀO CHẾ (Preformulation and compatibility)

– 3.2 NHÓM NC ỔN ĐỊNH TIỀN LÂM SÀNG

(Preclinical stability):

– 3.3 NHÓM NC ỔN ĐỊNH THỰC NGHIỆM

(Experimental stability) VÀ SAU THỰC NGHIỆM

(Post experimental stability)

– 3.4 NHÓM NC ỔN ĐỊNH LÔ SẢN PHẨM:

– 3.5 NHÓM KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH SỰ THAY ĐỔI

3 CÁC GIAI ĐOẠN THỰC HIỆN

➢ Thí dụ trong nhóm (1) và (2) về mặt hoá học là điều chưa rõ lớn nhất: - các sản phẩm phân hủy là gì? - Phương pháp

phân tích đã được hiệu chuẩn chưa?

➢ Trong nhóm (3) các vấn đề thường được trả lời ở giai đoạn

ba của thử nghiệm lâm sàng, và vì vậy chức năng ổn định

hướng vào tính chất tích lũy được và các phương pháp thống

kê thường trở nên rất quan trọng.

➢ Với nhóm (4) trong việc thử nghiệm thường nhật ổn định

chức năng là thống kê sơ khởi tính chất Báo cáo năm đầu sẽ đánh giá lại hạn dùng tạm thời (hay là nếu các protocol không trung thành với phụ lục ban đầu)

➢ Với (5), khi thay đổi công thức hay qui trình vì những lý do áp lực (thay đổi nguyên liệu thô từ nhà cung cấp, không đoán chắc tá dược ) sự thay đổi phải được bổ sung trong một

“file” và phải bao gồm các dữ liệu ổn định Thường hay dùng phương pháp tăng tốc với độ hứa hẹn trong khi đó bậc của phản ứng phải ổn định được biết tại lúc này và việc tính ngoại suy có thể được sử dụng với độ tin cậ̣y lớn.

12

4 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH

– Thuốc được đặt trong hệ thống bao bì đóng gói thuốc phải luôn luôn được

ổn định Trong suốt quá trình sản xuất-tồn trữ-lưu thông thuốc luôn luôn

đáp ứng những chỉ tiêu đã qui định khi tiến hành kiểm tra chất lượng về các mặt: tính chất lý học, hóa học (định tính, định lượng), bào chế, vi sinh, tác dụng trị liệu, độ an toàn, không chứa các độc tố….

➢ Thuốc phải ổn định trong thời gian bảo hành dự kiến Độ ổn định của thuốc được đặc trưng bằng HẠN DÙNG

➢ Phải NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC để tránh :

– Sự giảm hàm lượng của thuốc trong quá trình sản xuất, tồn trữ dẫn đến sự giảm tác dụng trị liêu dưới mức qui định so với hàm lượng ghi trên nhản – Sự xuất hiện của các độc chất do thuốc bị phân hủy trong quá trình bảo quản vận chuyển

➢ Do vậy cần nghiên cứu độ ổn định của thuốc một cách nghiêm túc

và chặt chẽ để dự đoán một cách gần đúng hạn dùng, không đưa ra hạn dùng quá sớm hay quá muộn Cụ thể là phải có mục tiêu rõ

ràng cho mỗi loại thuốc và phải có phương pháp nghiên cứu khoa học (phương pháp thống kê)

4 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH

➢ Do vậy cần nghiên cứu độ ổn định của thuốc

một cách nghiêm túc và chặt chẽ để dự đoán

một cách gần đúng hạn dùng, không đưa ra hạn dùng quá sớm hay quá muộn Cụ thể là phải có mục tiêu rõ ràng cho mỗi loại thuốc và phải có phương pháp nghiên cứu khoa học (phương

pháp thống kê).

14

4 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH

➢ GMP qui định: (mục 7.8 Nghiên cứu sự ổn định- Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của các nước ASEAN- ASEAN GOOD MANUFACTURING

PRACTICES GUIDELINES-Nhà xuất bản Y học 1997-Trang 191-193)

– Cần lập một chương trình thử độ ổn định để đánh giá các đặc tính ổn định của dược phẩm, qui định các điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng

– Văn bản chương trình tuân theo gồm có:

• Qui định các khoảng cách để thử nghiệm mẫu dựa trên tiêu chuẩn thống kê cho từng thuộc tính được quan sát để đảm bảo đánh giá sự ổn định

• Các điều kiện bảo quản

• Phương pháp thử tin cậy có ý nghĩa đặc hiệu

• Thử sản phẩm trong cùng một bao bì như sản phẩm được dùng trên thị trường; và thử sản phẩm hoàn nguyên trước và sau khi

4 MỤC TIÊU CỦA ĐỘ ỔN ĐỊNH

➢ GMP qui định: (mục 7.8 Nghiên cứu sự ổn định- Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc của các nước ASEAN- ASEAN GOOD MANUFACTURING

PRACTICES GUIDELINES-Nhà xuất bản Y học 1997-Trang 191-193)

– Phải tiến hành nghiên cứu độ ổn định trong các hoàn cảnh sau:

• Các sản phẩm mới (thường là tiến hành trên lô làm thử)

• Các bao bì mới tức là các bao bì khác với tiêu chuẩn đã mô tả

• Các sản phẩm bị thay đổi công thức, phương pháp chế biến hay nguồn gốc các nguyên liệu

• Các lô được sản xuất đặc biệt tức là các lô có tính chất khác với tiêu chuẩn hay các lô tái chế

• Các sản phẩm đã lưu hành

một cách định kỳ theo sự phát triển của khoa học và

5 QUÁ TRÌNH TẠO RA DƯỢC PHẨM

➢ Quá trình tạo ra dược phẩm bao gồm những

công đoạn sau:

1 Tổng hợp ở qui mô nhỏ một dược chất được coi là

có hoạt tính sinh học

2 Thử tác dụng dược lý của dược chất

3 Lựa chọn một hay một loạt chất để nghiên cứu tiếp theo

4 Tổng hợp dược chất ở qui mô sản xuất thử

5 Xây dựng công thức ban đầu

6 Nghiên cứu về kiểm nghiệm và độc tính của thuốc

mới được nghiên cứu

7 Tổng hợp dược chất với mẻ lớn hơn ở qui mô sản

xuất thử

5 QUÁ TRÌNH TẠO RA DƯỢC PHẨM

11 Sản xuất mẻ đầu tiên

12 Áp dụng thuốc mới NDA

13 Lô thuốc đầu tiê (lot n thử độ ổn định)

14 Sản xuất thường nhật (giữ một số lot để thư độ ổn định)

15 Thay đổi công thức

18

5 CÔNG ĐOẠN PHẢI THỬ ĐỘ ỔN ĐỊNH

➢ (5) Tìm công thức cho thuốc có độ ổn định nhất trong số các công thức thuốc đề xuất (Thường dùng phương pháp già hóa cấp tốc)

➢ (7) Thử nghiệm độ ổn định của mẻ sản xuất thử này

➢ (8) (9) Thuốc phải được ổn định trong suốt quá trình thư

nghiệm lâm sàng

➢ (10) Thuốc đã có công thức chắc chắn, mẻ thử cuối cùng của giai đoạn này phải bao gồm nhiều lô Độ ổn địnhphải được nêu lên một cách chính thứcvà các số liệu mang tính thống kê để đề xuất hạn dùng cho thuốc mới.

➢ (11) 3 trong số 5 lô sản xuất đều được lấy để kiểm tra chất

lượng và bắt dầu thử độ ổn định chính thức

➢ (13) (14) Giữ lại để thử độ ổn định

➢ (15) Phải thử lại độ ổn định ở các mẫu của 3 mẻ liên tiếp.

7 ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG TIỆN

➢ Phải có: địa điểm tồn trữ thích hợp, các phương tiện và nhân sự.

➢ Một loạt các tủ sấy hay buồng có nhiệt độ hằng định bao

gồm:

– Tủ vi khí hậu (Climatic chamber): 3 cái

• Một để theo dõi thuốc ở điều kiện bình thường,

• Một để theo dõi thuốc ở nhiệt độ cao hơn,

• Một để ở điều kiện trung gian giữa nhiệt độ thường và nhiệt độ cao.

– Máy cấp đông (Freezer -5 -15 o C)

– Buồng ẩm (Humidity oven)

20

7 ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG TIỆN

– Buồng sáng ( Light cabinet) để thực hiện các điều kiện tồn trữ của dược phẩm như sau:

• “Cold” lạnh nhiệt độ không quá 8 o C

• “Excessive heat” Nóng già >40 o C

– Hạn dùng (Expiration date)

– Điều kiện bảo quản (ví dụ như: để nơi khô mát, tránh ánh sáng)

7.CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

22

Các hoạt chất

Tương tác giữa hoạt chất và tá

dược

Quy trình sản xuất

Dạng dùng thuốc

Hệ thống bao bì đóng gói

Đồng phân hóa Nồng độ, pH

Tác nhân mồi Chất xúc tác Chất lượng các nguyên liệu thô ban đầu

Thời gian chờ trước khi sử dụng

tính

chất

tính đồng nhất

độ đồng đều

độ trong (dung dịch)

độ ẩm

kích thước

& hình dạng hạt

pH

tính toàn vẹn của bao bì

Quá trình thay đổi

Tác nhân vật lý

Tác nhân vi sinh học

• sự phát triển của vi sinh vật trong sản phẩm vô khuẩn cũng ảnh hưởng đến độ bền vững của thuốc

24

QUÁ TRÌNH THAY ĐỔI

26

Các thay đổi vật lý

• Sự kết tinh của thuốc

dạng vô định hình

• Sự biến đổi trạng thái

tinh thể (hiện tượng đa

hình)

• Sự hình thành và phát

triển kích thước tinh thể

• Sự chuyển pha hơi bao

SƠ ĐỒ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH