Dược lý 2

DƯỢC ĐỘNG HỌC – GLUCOCORTICOID■ Hiệu quả điều trị thay đổi: PO, IM, IV, tại chỗ ■ Hydrocortison : chuyển hóa lần đầu mạnh ■ Loại tổng hợp : sinh khả dụng cao khử ở gan => dạng có hoạt tí

Trình bày được nguồn gốc, phân lọai các

hormon tuyến vỏ thượng thận

glucocorticoid, nhịp sinh lý bài tiết và ứng

dụng trong điều trị.

2

3 Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng sinh lý, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ

định của các thuốc Glucocorticoid

2.9 Lưu ý khi kê đơn

♦ Vỏ thượng thận: tiết Corticosteroid

♦ Tủy thượng thận: tiết adrenalin, nor-adrenalin, dopamin

Kiểm soát Muối - Nước (Chuyển hóa)

(Kháng viêm)

Miễn dịch

Hormon sinh dục

CORTICOSTEROID

Mức tiết cơ bản

mỗi ngày Glucocorticoid • Cortisol

• Corticosteron

5-30 mg 2-5 mg

Mineralocorticoid • Aldosteron

• 11-deoxycorticosteron

5 -150 ug Vết

♦ Tăng kéo dài glucocorticoid

- Sử dụng kéo dài gây rối loạn tiết cortisol

Sử dụng lâu dài: uống vào buổi sáng hoặc điều trị cách ngày

VAI TRÒ SINH LÝ CỦA CORTICOSTEROID

♦Mô mỡ:  thu nạp glucose,  huy động lipid

♦Xương, canxi: thoái hóa xương, tạo xương

 đào thải canxi/thận,  hấp thu canxi/ruột

♦Máu:  số lượng bạch cầu trung tính nhưng

giảm chức năng,  hồng cầu, tiểu cầu

bạch cầu ưa acid,  lympho T

♦Kháng viêm, ức chế miễn dịch, chống dị ứng

Mineralocorticoid (Aldosteron)

♦ huyết áp

Methylprednisolon 5 0 PO: 4-48 mg, IM(depo): 40-120mg, IM,

IV: 10-40mg, tiêm trong khớp: 4-80mg Glucocorticoid tác động trung bình (T1/2< 12-36 giờ)

Triamcinolon 5 0 PO: 4-48mg, IM: 2,5-60mg, tiêm trongkhớp: 2,5-15mg

Glucocorticoid tác động dài (T1/2> 48 giờ)

Betamethason 25-40 0 PO: 0,6-7,2mg; IM, IV: < 9 mg

Dexamethason 30 0 PO: 0,5-9mg; IV 10mg^ IM 4mg q6h

Mineralocorticoid

DƯỢC ĐỘNG HỌC – GLUCOCORTICOID

■ Hiệu quả điều trị thay đổi: PO, IM, IV, tại chỗ

■ Hydrocortison : chuyển hóa lần đầu mạnh

■ Loại tổng hợp : sinh khả dụng cao

khử ở gan => dạng có hoạt tính

■ Gắn với Globulin huyết tương

■ Chuyển hóa ở gan, đào thải qua thận

Tác động dược lý

• Trên lâm sàng : sử dụng các glucocorticoid tổng hợp: ái

lực cao với receptor, ít/không lưu giữ muối nước

• Hydrocortison :

- Uống: trị liệu thay thế (suy vỏ thượng thận)

- i.V.: sốc, cấp cứu hen suyễn

- Thụt: viêm đại tràng gây loét

• Prednisolon : sử dụng phổ biến nhất trong viêm, dị ứng

Tác động dược lý

• Betamethason và dexamethason : hiệu lực rất mạnh, không

lưu giữ muối-nước =^> hữu ích trong trị liệu liều cao (phù

não).

• Beclometason, budesonid : tác dụng tại chỗ tốt (eczema

nặng), hen suyễn (ống bơm phân liều)

• Triamcinolon : hen suyễn nặng, viêm khớp (tiêm trong

khớp)

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CỦA CORTICOSTEROID

♦ Suy thượng thận mạn - Bệnh Addison

- Yếu ớt, mệt mỏi, sụt cân

- Không sử dụng glucocorticoid tổng hợp có tác dụng kéo dài

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Suy thượng thận cấp tính

Tình trạng nguy hiểm tính mạng do nồng độ cortisol trong máu rất

thấp

- Đau bụng, mệt mỏi, nôn mửa

- Mê sảng, nhức đầu, sốt cao

- Hô hấp nhanh, nhịp tim nhanh

- Mất nước, hạ huyết áp

♦ Điều trị

- Truyền dung dịch điện giải, truyền glucose 5%

- Tiêm tĩnh mạch Hydrocortison 100 mg mỗi 8 giờ =^> bệnh nhân

ổn định Sau đó giảm liều dần trong 5 ngày

=^> Hydrocortison còn 50 mg/ngày: + Fludrocortison

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Tăng sản thượng thận bẩm sinh

- Thiếu hoạt tính 21-β hydroxylase (21-OH) => giảm tổng hợp cortisol,

aldosteron và thừa adrogen thượng thận

- Nam hoá bộ phận s/dục ngoài/trẻ gái, giả dậy thì sớm/trẻ trai

- Mất muối: với các triệu chứng lâm sàng tương tự

- Thể không cổ điển/khởi phát muộn: giả dậy thì sớm ở trẻ gái, h/chứng rậm

lông, buồng trứng đa nang, giảm k/năng thụ tinh

♦ Điều trị

- Khi phát hiện: cơn suy thượng thận cấp: điều trị như trên

- Bệnh ổn định: hydrocortison PO 12-18 mg/ngày (2/3 sáng + 1/3 tối)

- Hoặc điều trị cách ngày = prednison liều gấp đôi bình thường => ức chế

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Hội chứng Cushing

- Tăng sản thượng thận 2 bên do:

+ACTH/adenoma tuyến yên

+ Khối u ở tuyến thượng thận

=> Tăng tiết quá mức glucocorticoid

- Rối loạn tâm thần, tăng HA, ĐTĐ

♦ Điều trị

- Ngoại khoa: bóc tách khối u, xạ trị

- Cortisol liều cao (max 300 mg),

iv liên tục/ngày phẩu thuật

=> Giảm chậm dần liều => liều điều trị thay thế

Rôi loạn tâm tính Mặt trăng Loãng xương Phì đại tim: f HA Vai trâu Béo phì Bướu thượng thận

Da mỏng, nhăn Vân ở bụng Mất kinh Yếu cơ

Ban xuất huyết Loét da

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Cường aldosteron tiên phát

- Tăng sản xuất quá độ aldosteron do:

+ Adenoma tuyến thượng thận + Khối u ác tính hoặc tăng sản ở tuyến

thượng thận

- Tiết quá mức mineralocorticoid: deoxycorticosteron, corticosteron, hay

18-hydroxycorticosteron

- Giảm hoạt tính renin, angiotensin II

- Tăng HA, suy nhược, co giật

- Mất kali, nhiễm kiềm, tăng natri

♦ Điều trị

- Fludrocortison(0,2 mg X 2/ngày X 3 ngày) hoặc

- Deoxycorticosteron acetatIM 20 mg trong 3 ngày

=> Thường không giữ Natri, không giảm được aldosteron

- Spironolacton: đáp ứng tốt

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦Chẩn đoán

-Test ức chế bằng dexamethason: chẩn đoán h/c Cushing +

Dexamethason 1 mq PO lúc 11 pm lấy máu vào 8 am:

* Nồng độ cortisol < 3 mcg/dL => bình thường

* Nồng độ cortisol > 5 mcg/dL => h/c Cushing

+ Bệnh nhân đã xác định h/c Cushing: Dexamethason PO 0,5 mg

mỗi 6h trong 2 ngày >2mg PO/6h trong 2 ngày => Định lượng

cortisol và 17-OHCS trong nước tiểu + Dexamethason PO 8 mg lúc

11 PM => đo nồng độ cortisol lúc 8 AM sáng hôm sau:

* H/c Cushing: dexamethason ức chế tiết 50% cortisol

* Bệnh nhân không có giảm tiết:

- ACTH thấp: khối u ở vỏ thượng thận => tiết cortisol

- ACTH cao: khối u gây tăng tiết ACTH

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Hoàn thiện phổi trước sinh/trẻ sinh non trước 34 tuần

- Betamethason 12 mg IM, sau 18-24 giờ thêm 1 liều 12 mg

- Dexamethason 6 mg IM mỗi 12 giờ tổng cộng 4 liều

♦ Các chỉ định khác

Rối loạn liên quan đến thấp khớp

- Lupus ban đỏ

- Rối loạn mạch máu: viêm đa động mạch nút (thận trọng nếu nguyên

nhân là do virus), viêm ĐM tế bào khổng lồ

- Glucocorticoid tác động TB (prednison 5-10 mg/ngày, cơn cấp: 20-40

mg/ngày), methylprednisolon

- Viêm thấp khớp: sử dụng tạm thời khi bệnh tiến triển trong giai đoạn

methotrexat thể hiện hiệu lực

- Tiêm trong khớp/tùy kích thước khớp: 5-20 mg triamcinolon acetonid;

♦ Các chỉ định khác

Bệnh thận

- Chọn lựa đầu tiên ở người lớn và trẻ em: prednison 1-2 mg/kg

trong 6 tuần sau đó giảm dần trong 6-8 tuần

- Hoặc điều trị cách ngày

Dị ứng

Dị ứng nặng: methylprednisolon 125 mg IM mỗi 6 giờ Dị ứng nhẹ:

phù mạch, nổi mề đay, viêm mũi dị ứng

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOSTEROID

♦ Các chỉ định khác Viêm đường tiêu hóa

- Viêm đại tràng gây loét mạn tính, bệnh Crohn

- Budesonid, dexamethason, hydrocortison, prednison,

- Trị ngay trong vòng 8 giờ sau tổn thương:

Methylprednisolon liều cao 30 mg/kg sau đó truyền IV 5.4

mg/kg/giờ trong 23h

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG CÁC CORTICOID

♦ Các chỉ định khác

- Cơn hen cấp cứu: Prednisolon 40-50mg uống

Trẻ em: 2mg/kg/ngày X 3 ngày hay

Hydrocortison 100mg iv Trẻ em 4mg/kg mỗi 4 giờ

- Sốc phản vệ:

hay Methyl prednisolone 1 - 2 mg/kg

- Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong t/gian ngắn nhất

- Dùng liều cách ngày (nếu điều trị kéo dài >1 tháng)

- Tăng vận động, thể thao + chế độ ăn giàu đạm, canxi

♦ Gây xốp xương:

Nguyên nhân:

- Tăng cường sự hủy xương, ức chế sự tạo xương

- ức chế hấp thu canxi ở ruột và tăng đào thải canxi/thận Khắc phục:

- Bổ sung canxi và vit D

- Tăng vận động, thể thao + chế độ ăn giàu đạm, canxi

TÁC DỤNG PHỤ VÀ CÁCH KHẮC PHỤC

♦ Loét dạ dày - tá tràng:

Nguyên nhân:

- Antacid, kháng histamin H2, ức chế bơm proton

- Ngưng thuốc khi có tai biến nặng

♦ Tác dụng phụ khi dùng tại chổ:

- Teo da, xơ cứng bì, viêm da ửng đỏ, bội nhiễm

- Chậm liền sẹo, mất sắc tố da

- Đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp Khắc phục:

TÁC DỤNG PHỤ VÀ CÁCH KHẮC PHỤC

♦ ức chế HPA (trục Đồi thị - Tuyến Yên - vỏ thượng thận

Khắc phục:

- Dùng GC tác dụng ngắn

- PO liều duy nhất/buổi sáng (8-9h)

- Uống cách ngày: điều trị kéo dài

- Giảm liều từ từ trước khi ngưng

- Sử dụng < 2-3 tuần => ngừng đột ngột

Lưu ý:

Cần 2-3 tháng để tuyến yên đáp ứng trở lại và

6-9 tháng (1 năm) mức cortisol mới trở về mức

bình thường

Dùng cách ngày => phù hợp: lupus ban đỏ, hen

suyễn, viêm màng mạch nhỏ, không phù hợp:

chống thải ghép thận, rối loạn máu, bệnh ác tính

- Đái tháo đường

- Loét dạ dày tiến triển

- Nhiễm nấm, nhiễm virus

Rối loạn tâm tính Mặt trăng Loãng xương Phì đại tim: tăng HA Vai trâu

Béo phì Bướu thượng thận

Da mỏng, nhăn Vân ở bụng Mất kinh Yếu cơ Ban xuất huyết Loét da

Lưu ý khi kê

đơn

dùng kéo dàiChọn loại có tác dụng ngắn hoặctrung bình

Theo dõi tai biến suy vỏ thượng thận

Sau khi ngưng thuốc: chán ăn, mệtmỏi, trầm cảm

GC có tác dụng giữ muối (HC, cortison,prednison ): lưu ý lượng muối sử dụng

Bổ sung K+nếu cần

Sử dụng Canxi khoảng 1gam/ngày +

400 UI Vit D

HORMON TUYẾN GIÁP VÀ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Nắm được quá trình tổng hợp hormon

tuyến giáp

Vai trò hormon tuyến giáp

Các thuốc kháng giáp và thuốc điều trị

nhược giáp: cơ chế tác dụng, chỉ định,

Tổng hợp hormon tuyến giáp

Điều hoà, tác dụng hormon tuyến giáp

Tuyến cận giáp:

- PTH (parathyroid hormon):

↑Ca ++ /máu

TB cận nang:

Tiết calcitonin: ↓Ca ++ /máu

TỔNG HỢP HORMON TUYẾN GIÁP

TỔNG HỢP HORMON TUYẾN GIÁP

1 Thu nạp iod (I-)

2 Oxy hóa I- (bởi peroxydase) thành I0

và iod hóa tyrosin

3 Tổng hợp thyroxin (tetraiodothyronin-T4~ 90µg/ ngày

và triiodothyronin (T3) ~ 9µg/ngày

T3: (59% I), T4(65% I) Nhu cầu I - /ngày: 150mcg (250mcg có thai) Tuyến giáp: cần 75mcg/ngày

4 Ly giải phân tử protein, giải phóng

ra hormon tuyến giáp

5 Điều hòa tiết bởi TSH

(thyroid stimulating hormone)

Ái lực với recptor :

TB đích

Hoạt tính T 3 = 4 lần T 4

T/hợp protein

Phát triển TKTW Tăng trưởng Tim mạch:

catecholamin Chuyển hóa

Cơ quan

khác

•Tác động trên hầu hết các TB/cơ thể

• ↑ c/hóa cơ bản

• Điều hòa tổng hợp protein

• Điều hòa tăng trưởng xương

• Giúp TBTK trưởng thành

•Tăng đáp ứng với catecholamin

TÁC DỤNG CỦA HORMON TUYẾN GIÁP

Cường giáp-bệnh Graves

Lồi mắt

Ngón tay hình dùi cui Tăng huyết áp Tăng nhịp tim Tăng thân nhiệt Mất cơ Mất phản xạ đầu gối Tăng tiêu chảy

Sau đó ức chế iod hóa và kết đôi.

Giảm triệu chứng: sau 2-3 tuần

Chuyển hóa cơ bản: sau 1-2 tháng

- Ức chế loại Iod của T4ở ngoại biên:

T4→T3↓ (propylthiouracil)

Carbimazol (Tiền dược của MMI)

Dẫn chất thiourea

- Ức chế chuyển hóa glucose: ↓biểu hiện

β-receptor

- Ức chế miễn dịch: ↓TSI (Thyroid stimulating

Immunoglobulin) # Autoimmune Thyroid

- Cường giáp chưa cần phẫu thuật: giai đoạn tiềm tàng

- Trước phẫu thuật tuyến giáp: phối hợp với I

Cơn bão giáp: PTU kết hợp với I - liều cao

Chống chỉ định:

- Quá mẫn

- Tiền sử có bệnh về máu

- Suy gan nặng

3 Tác động bất lợi

- Mất bạch cầu hạt (0.2%)

- Độc tính trên gan (PTU)

- MMI và Carbimazol ít độc hơn

- Quá mẫn

- Rối loạn tiêu hóa

- Làm to tuyến giáp: (bướu giáp): TSH ↑

Carbimazol Tab 5-20mg

Giảm BT

Giảm BT Tần suất liều 1-4 lần/ngày 1-2 lần/ngày 2-3 lần/ngày

Qua nhau thai Thấp Thấp Thấp (MMI)

Liều sử dụng:

PTU: 100mgx3/ngày hoặc 150mgx2/ngày

(300-600mg/ngày)

Cường giáp nặng: >300mgx3/ngày

Bão giáp: chọn PTU do ức chế chuyển T4→T3:

200-400mg mỗi 4 giờ

Liều duy trì 50-300 mg/ngày

MMI: 30-60mg/ngày, hiệu quả nhanh hơn PTU (6 tuần)

liều duy trì: 5-30mg/ngày

- Theo dõi các đáp ứng bằng “Test kiểm tra chức năng

giáp TFT)

- Khi chức năng giáp trở về bình thường (~6-12 tuần)

=> giảm liều dần Trị liệu kéo dài => suy giáp.

- Bệnh Graves: sử dụng iod phóng xạ

- Phụ nữ có thai: CCĐ iod phóng xạ

=> PTU dùng trong 3 tháng đầu (ít gây dị tật) => chuyển

sang MMI (tránh độc tính trên gan của PTU) dùng liều

thấp nhất để tránh suy giáp cho bào thai.

Phụ nữ cho con bú: MMI (tránh độc tính trên gan của

PTU)

Thuốc kháng giáp

-1 Tác động dược lý

- Liều thấp: bướu đơn thuần

- Liều cao: ức chế phóng thích và tổng hơp

hormon tuyến giáp (ly giải protein ↓)

Sau khi sử dụng I-, hệ thống mạch máu ở tuyến

giáp giảm, tuyến giáp trở nên cứng hơn, tế bào

giáp trở nên nhỏ hơn.

I và I

-2 Sử dụng lâm sàng

- Bướu đơn thuần

- Trước phẫu cường giáp: uống 7-14 ngày trước phẫu

thuật, kết hợp với dẫn chất thiourea.

- Cơn bão giáp: NaI iv (~2g) kết hợp với PTU

- Sử dụng 3-7 ngày sau iod phóng xạ

Dung dịch lugol: 5% I2+ 10%KI: 3-10 giọt

(120-400mg/ngày)

I135, I125, I123, I131

Phá hủy tuyến giáp: tia β

Sử dụng thận trọng trong cường giáp và

carcinom tuyến giáp có biệt hóa.

Kiểm tra hấp thu iod phóng xạ

- Β2receptor tiền synap: ↓phóng thích NE

- Các thuốc chẹn β không có hoạt tính giao cảm nội

tại: Metoprolol, propranolol, Atenolol được sử dụng.

2 Sử dụng lâm sàng

Thuốc điều trị hỗ trợ.

THUỐC SỬ DỤNG TRONG KIỂM SOÁT

CƠN BÃO GIÁP

5-20mg/day orally or IV in divided doses 25-100 mg/day orally in divided doses 20-80 mg/day IV in divided doses 100-400 mg/day IV in divided doses

THUỐC ĐIỀU TRỊ NHƯỢC GIÁP

Levothyroxine sodium (L-T4): tab, inj

Liothyronine sodium (L-T3): tab, inj

Hỗn hợp L-T4+L-T3: chiết xuất từ động vật, ít sử dụng.

Sử dụng trị liệu:

- Nhược giáp

- Kém trí tuệ do thiếu iod

- Ức chế tiết TSH trong ung thư tuyến giáp

L-thyroxine: thuốc chọn lựa (hiệu lực ổn định, tác dụng

THUỐC ĐIỀU TRỊ NHƯỢC GIÁP

Liều lượng

L-T4: 112 mcg 1 lần/ngày

Bệnh nhân > 60 tuổi: khởi đầu: 25-50 mcg/ngày

Bệnh nhân có bệnh tim: 12.5 mcg/ ngày => tăng

12.5-25 mcg/ngày mỗi 6-8 tuần.

L-T3: khởi phát tác dụng nhanh (hôn mê do suy giáp)

cần tác động ngắn (sử dụng I131trong ung thư giáp)

Không sử dụng dài hạn: đắt tiền, liều nhiều lần, ↑T3

50-75 mcg/ngày chia nhiều lần

THUỐC ĐIỀU TRỊ NHƯỢC GIÁP

Chống chỉ định:

- Nhồi máu cơ tim cấp

- Suy giáp kèm bệnh Addison

- Diệt vi khuẩn xâm nhiễm nhưng không gây hại tế bào chủ

- Lợi dụng khác biệt về sinh hóa giữa vi sinh và người

 Độc tính chọn lọc mang tính tương đối

- Cần phải kiểm soát nồng độ kháng sinh

- Diệt được vi khuẩn nhưng bị dung nạp bởi bệnh nhân

 Trị liệu kháng sinh chọn lọc

- Chọn kháng sinh tùy vào độ nhạy cảm của vi khuẩn

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

- giữ màu tím tinh thể

Porin chanel Protein

Thành VK Peptido glycan

- Ngưng sự phát triển và sao chép vi khuẩn

- Khu trú nhiễm trùng => hệ miễn dịch loại trừ vi khuẩn

- Ngưng thuốc trước khi hệ miễn dịch loại trừ vi khuẩn => tái

nhiễm

• Hệ miễn dịch nguyên vẹn

- Giảm trong: nghiện rượu, ĐTĐ, suy dinh dưỡng, cao tuổi

• Diệt khuẩn

- Diệt khuẩn ở nồng độ điều trị

• KS có thể kìm khuẩn với VK này và diệt khuẩn với VK khác

Kháng sinh kìm khuẩn- Diệt khuẩn

Nồng độ tối thiểu ức chế (MIC):

-Nồng độ kháng sinh thấp nhất ức chế sự phát triển của

vi khuẩn

-Nồng độ kháng sinh trong dịch cơ thể cần > MIC

Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn (MBC)

-Nồng độ KS thấp nhất làm giảm 99.9% số nhóm VK sau

1 đêm nuôi cấy trong môi trường nước canh pha loãng

Kháng sinh kìm khuẩn- Diệt khuẩn

- Nồng độ ở vị trí nhiễm trùng có thể thấp hơn so với nồng độ

trong huyết tương

 Cần phải cân nhắc đến đặc tính động học của KS

Phân loại KS theo tác động

+ tác động trên nhiều loại vi khuẩn khác nhau

+ thay đổi hệ vi khuẩn bình thường, có thể dẫn đến siêu nhiễm

một loại: ví dụ Candida

Phối hợp kháng sinh

 Tốt nhất nên điều trị bằng 1 loại kháng sinh

- Đặc hiệu với loại vk gây bệnh

- Giảm nguy cơ siêu nhiễm

- Giảm xuất hiện đề kháng kháng sinh

- Sữ dụng nhiều thuốc chỉ với những trường hợp đặc biệt (nhiễm trùng

không rõ nguyên nhân)

 Bất lợi: gia tăng tác dụng bất lợi

Độc tính trên gan (thuốc trị lao).

Đề kháng kháng sinh

• Sự phát triển của vi khuẩn không bị ngưng lại

- Ở liều kháng sinh cao nhất cơ thể có thể dung nạp

Đề kháng với hơn 1 kháng sinh

Thay đổi về gen sẽ gây đề kháng

Đề kháng kháng sinh xảy ra DNA đột biến tự

phát hoặc truyền từ VK này sang VK khác

 Đột biến tự phát của DNA: thay đổi NST do

chèn, xóa hoặc thay thế 1 hay nhiều nucleotid

trong bộ gen

 Truyền DNA đề kháng thuốc: đặc biệt là đề

kháng mắc phải do truyền DNA đề kháng từ

VK này sang VK khác