Seminar dược lý 2 bài 2 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA GLUCOCORTICOID

Phân tích số TDKMM 03 đưa biện pháp hạn chế Dược động học liên quan đến TDKMM Hấp thu ➢ Glucocorticoid bôi da: chế phẩm chứa clo, flo Glucocorticoid fluocinolon, fluometason hấp thu qua da nên hay dùng điều trị viêm da dị ứng Tuy nhiên bôi chế phẩm lên da, chúng có khả hấp thu lượng định Khi da bị tổn thương, băng kín chỗ bơi thuốc hay trẻ em khả hấp thu thuốc qua da tang => Biến chứng toàn thân, viêm da, teo da, rạn da,… Hấp thu ➢ Glucocorticoid chế phẩm khí dung có tác dụng không mong muốn thường gặp : khô miệng, khàn giọng, nhiễm nấm miệng cổ họng Để giảm tác dụng phụ -> giảm lắng đọng hầu họng thuốc cách cải thiện kỹ thuật hít, sử dụng thiết bị đệm Turbuhaler, giảm tần suất dùng thuốc súc miệng nước sau hít nhổ Phân bố ❑ Thuốc liên kết với protein huyết tương 90%, chủ yếu globulin (costicosteroid – blinding globulin – CBG) (90%) albumin (6%) Sử dụng thuốc cạnh tranh liên kết protein huyết tương: erythromycin, salycinat,

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Hấp thu

➢ Glucocorticoid bôi da: các chế phẩm chứa clo, flo của các Glucocorticoid như fluocinolon, fluometason ít hấp thu qua da nên hay được dùng điều trị viêm da dịứng Tuy nhiên khi bôi chế phẩm lên da, chúng cũng có khả năng hấp thu một

Hấp thu

➢ Glucocorticoid chế phẩm khí dung có các tác dụng không mong muốn

thường gặp như : khô miệng, khàn giọng, nhiễm nấm ở miệng và cổ họng

Để giảm các tác dụngphụ này -> giảm sự lắngđọng ở hầu họng củathuốc bằng cách cảithiện kỹ thuật hít, sửdụng thiết bị đệm hoặcTurbuhaler, giảm tầnsuất dùng thuốc và súcmiệng bằng nước saukhi hít rồi nhổ ra

Phân bố

❑ Thuốc liên kết với protein huyết tương trên 90%,

chủ yếu là globulin (costicosteroid – blinding

globulin – CBG) (90%) và albumin (6%)

Sử dụng các thuốc cạnh tranh liên kết protein huyết

tương: erythromycin, salycinat,…

Tăng nồng độ thuốc tự

do => tăng độc tính

❑ Betamethason, Dexamethason dễ dàng qua được nhau thai

❑ Costisol và Prednisolone qua nhau thai ít

5

Phân bố Glucocorticoid ảnh hưởng đến thai nhi

như thế nào?

✓ Có thể ảnh hưởng đến thai nhi: không gây quái thai nhưng

có thể làm chậm sự phát triển của thai nhi

✓ Có thể xảy ra chứng suy thượng thận ở trẻ mới sinh

Tuyến thượng thận ở trẻ mới sinh bị ức chế do tác dụng của

thuốc từ lúc trong bụng mẹ thường tự khỏi sau khi ra đời và

thường nhẹ, có thể làm cho trẻ sinh ra bị nhẹ cân

✓ Cân nhắc trong việc lựa chọn glucocorticoid sử dụng trong

Chuyển hóa

➢ Một số thuốc cảm ứng enzym làm tăng chuyển hóa các Glucocorticoid

như Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin…

=> Sử dụng cùng sẽ gây giảm tác dụng của glucocorticoid

➢ Một số thuốc ức chế enzym sẽ làm giảm chuyển hóa glucocorticoid

như Clarithromycin, Isoniazid, kháng nấm Ketoconazol, Cimetidin,

=> Tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc

7

Một số

tương tác

thuốc hay

gặp

a.Trên chuyển hóa

chuyển hóa glycogen thành glucose

tổng hợp các yếu tố làm tăng đường

2.Dược lực học liên quan đến TDKMM của glucocorticoid

9

a.Trên chuyển hóa

a.Trên chuyển hóa

Chuyển

hóa lipid

Thay đổi phân bố lipid trong cơ thể:

tăng tổng hợp mỡ ở thân và giảm ở chi

(+) Dị hóa lipid trong mô mỡ làm tăngtác dụng của các chất gây tiêu mỡ (chủ

yếu ở chi)

Dùng lâu mỡ tậptrung nhiều ở mặt vànửa thân trên gâyhội chứng mặt trăngtròn hay gù trâu-

“Cushing syndrom”

RLphân bốmỡ

11

a.Trên chuyển hóa

✓ Bổ sung K+ khi cần thiết

xương thưa xốp

dễ gãy, còi xương,

chậm lớn

gây phù,tăng huyết áp

Cần chú ý về hiệu quả sử dụng khi dùng Glucocorticoid với bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị THA=> Có thể tăng liều thuốc điều trị THA

b.Trên cơ quan và tuyến

➢ Trên TKTW (+): Bồn chồn, mất ngủ, ảo giác và các RL về tâm thần khác Khắc phục: kê đơn cùng với Benzodiazepin khi bồn chồn mất ngủ

➢ Tổ chức hạt: (-) tái tạo tổ chức hạt và các nguyên bào sợi

=> chậm liền sẹo và chậm lành vết thương

➢ Trên mắt: tăng nhãn áp (Glaucom)

Trường hợp cần ngừng ngay Glucocorticoid hoặc giảm liều nhanh

-Rối loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc điều trị

-Loét giác mạc do virus Herpes gây ra 13

Glucocorticoid có gây loét

dd-tt không?

Hạn chế dự phòng

TDKMM trên trục HPA và Hạn chế dự phòng

3 Phân tích một số TDKMM của glucocorticoid

và đưa ra một số biện pháp hạn chế

TDKMM trên xương và Hạn chế dự phòng

a Một số yếu tố ảnh hưởng TDKMM

➢ Thời gian điều trị kéo dài khôngđem lại hiệu quả cao hơn

15

➢ Liều cao hơn không manglại hiệu quả tốt hơn

❑ Liều điều trị: tính tương đương prednisolon

Liều duy trì (liều thấp): 5-15mg /ngày

Liều trung bình: khoảng 0,5mg /kg/ngày

Liều cao: 1-3mg /kg/ngày

a Một số yếu tố ảnh hưởng TDKMM

➢ Đưa thuốc qua đường tĩnh mạch và đường uống hiệu lực tương đương nhau.

✓ Tùy từng trường hợp bệnh nhân nên sử dụng đường đưa thuốc nào cho hợp lý

✓ Nên cân nhăc vì đưa thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch tăng nguy cơ gặp tác

dụng phụ cao hơn

a Một số yếu tố ảnh hưởng TDKMM

17

b.Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

b.Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

19

b.Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

Liều trung bình hay

sử dụng trên lâmsàng rất ít tác độngtrên Cox-1

=> Glucocortisteroidrất ít gây tác dụngphụ gây loét dạdày

b.Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

21

b Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

Loét dạ dày là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp Glucocorticoid nên không được coi là một chống chỉ định khi điều trị steroid được chỉ định

Nguy cơ loét dạ dày

➢ Biện pháp đề phòng hạn chế tác dụng không mong

muốn

✓ Không khuyến cáo sử dụng dự phòng PPI cho bệnh

nhân sử dụng Glucocorticoid liều thấp.

✓ Dự phòng PPI trên bệnh nhân sử dụng

Glucocorticoid liều cao, kéo dài, kết hợp với Nsaids,

bệnh nhân cao tuổi, nghiện rượu, nghiện thuốc lá

nặng, trên bệnh nhân có nguy cơ cao

b Glucocorticoid gây loét dạ dày-tá tràng?

c Tác dụng không mong muốn trên trục HPA

• Trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (trục HPA) là một phức hợp ảnh hưởng trực tiếp và phản hồi tương tác giữa ba thành phần: vùng dưới đồi , tuyến yên và

thượng thận

• Vùng dưới đồi tổng hợp và bài tiết Hormon CRH CRH kích thích thùy trước tuyến yên tiết hormone ACTH→ ACTH kích thích vỏ thượng thận bài tiếtCortisol

Cơ chế dược lý

25

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng ức chế trục HPA

của glucocorticoid và biện pháp hạn chế

Yếu tố Biện pháp hạn chế

Thời gian và

liều lượng tích

lũy của điều trị

✓ Khi dùng GC ít hơn 2 tuần: ít có khả năng ức chế HPA, nên có thể ngừng ngay mà không cần giảm liều

✓ Với liều cao và kéo dài: Giảm liều trong vài tuần đến mức sinh lý

Thời gian tác

dụng của loại

Steroid

Lựa chọn chế phẩm GC phù hợp với chỉ định điều trị

✓ GC tác dụng ngắn: CĐ suy thượng thận (Hydrocortisone)

✓ GC tác dụng trung bình: chống viêm (Prednisone, Prednisolone); ức chế miễn dịch (Methylprednisolone)

✓ GC tác dụng dài: Chống viêm/ Ức chế miễn dịch:

Dexamethasone, Betamethasone

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng ức chế trục HPA

của glucocorticoid và biện pháp hạn chế

Yếu tố Biện pháp hạn chế

Đường dùng Lựa chọn đường dùng phù hợp : đường tiêm gây tác dụng ức

chế mạnh nhất > đường uống> sau cùng là tác dụng tại chỗ

Sử dụng cách

ngày

Sử dụng cách nhật phù hợp với bệnh nhân lupus ban đỏ, hen suyễn, viêm màng mạch nhỏ nhưng không phù hợp với các dạng nặng như chống thải ghép thận, rối loạn máu và bệnh

ác tínhChia liều và

thời điểm

dùng

Nên điều trị cho bệnh nhân với một liều duy nhất vào buổi sáng Liều dùng mỗi ngày một lần thường khả thi đối với GC tác dụng trung bình hoặc dài

27

d, Tác dụng

không mong

muốn lên

xương

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

Ảnh hướng của Glucocorticoid lên xương

-Osteoclast: TB hủy xương -Resorption: phân hủy

-Formation: tạo xương RANKL: chất truyền tin kích thích hủy xương

-Osteoprotegerin (OPG): đối kháng RANKL 29

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

Dạng hít có gây loãng xương

✓ Nguy cơ gãy xương tăng nhanh sau khi bắt đầu điều trị bằng corticosteroid đường uống (trong vòng 3 đến 6 tháng) và giảm sau khi ngừng điều trị.

tương đương) mỗi ngày dẫn đến giảm mật độ khoáng xương và tăng nhanh nguy

cơ gãy xương trong thời gian điều trị

corticosteroid gây ra

31

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

Biện pháp dự phòng

• Dùng liều thấp nhất, trong thời gian ngắn nhất có thể Xem

xét dùng đường tại chỗ thay cho đường toàn thân

• Tập luyện, tránh hút thuốc, giảm rượu bia, cẩn thận tránh

để bị ngã.

• Bổ sung Canxi 1000mg và vitamin D 800UI

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

❑ Thuốc điều trị loãng xương

do Glucocorticoid

Biphosphonate là lựa chọn đầu tay (ưu tiên alendronate hoặc risedronate)

Trường hợp không dung nạp không tuân thủ: thay thế

zoledronic acid.

33

c, Tác dụng không mong muốn lên xương

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

Không sử dụng Calcitoin trong điều trị loãng xương do Glucocorticoid do tăng nguy cơ ung

thư

35

d, Tác dụng không mong muốn lên xương

➢ Phụ nữ sau mãn kinh và nam giới trên 50 tuổi

Có nguy cơ gãy xương ở mức cao nhất, dù dùng GC ở bất cứ liều nào trong bất cứ thời gian nào

➢ Phụ nữ chưa mãn kinh và nam giới dưới 50 tuổi:

• Đang dùng GC liều từ 30mg/ngày trên 1 tháng

• Thiếu hormone sinh dục

• Không thiếu hormon sinh dục: (thường điều trị cho

BN có nguy cơ gãy xương ở mức trung bình đến cao)

• Đang điều trị GC và có gãy xương

❑ Một số lưu ý khi sử dụng

• Tìm liều tối thiểu có tác dụng

Không ngừng thuốc đột ngột sau

đợt dùng liều cao, kéo

dài (> 2 tuần) → liều giảm dần

• Theo dõi, kiểm tra định kỳ (nước

tiểu, HA, xương, đường

huyết…)

• Chú ý chế độ ăn: nhiều Ca, K; ít

Na, đường, lipid

• Dùng thuốc phối hợp/ đái tháo

đường, nhiễm trùng

37

III Kết Luận

❖ Glucocorticoid có nhiều tác dụng không mong muốn trong đó cần chú ý

tác dụng ức chế trục HPA và gây loãng xương ( hiện nay loét dạ dày

không còn được coi là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của

GC nữa)

❖ Việc điều trị bằng Glucocorticoid cần tuân theo nguyên tắc chung để

hạn chế tác dụng không mong muốn, đặc biệt cần quan tâm đến 2 yếu

tố là liều và thời gian điều trị Do đó biện pháp hạn chế TDKMM quan

trọng là cung cấp liều hiệu quả tối thiểu, liên quan tới sự nhạy cảm của

từng bệnh nhân với glucocorticoids và rút ngắn thời gian điều trị tối