BỆNH lý u

Tốc độ sinh sản của các tế bào u có thể nhanh hoặc chậm nhưng không bao giờ ngừng lại, cho dù các tác nhân sinh u không còn nữa; nói cách khác, sự sinh sản của các tế bào u có tính tự đ

BỆNH LÝ U

Mục tiêu:

1. Nêu rõ và phân tích định nghĩa của u.

2. Nêu cơ sở phân loại u và cách đặt tên u.

3. Phân tích và so sánh hình thái tổn thương của u lành và

ác.

4. Phân tích 4 giai đoạn trong quá trình phát triển tự nhiên

của một u ác.

5. Phân tích một số đặc điểm dịch tễ học của ung thư.

6. Liệt kê và phân tích 3 nhóm nguyên nhân gây ung thư.

7. Phân tích vai trò của 4 loại gen trong quá trình sinh ung

1 ĐỊNH NGHĨA:

U là một khối mô bất thường, tân tạo (neoplasm), tăng trưởng quá mức và không đồng bộ với các mô bình thường của cơ thể, tạo ra một mô mới ảnh hưởng đến hoạt động cũng như chức năng của một cơ quan nào đó trong cơ thể

Sự tăng sinh tế bào u có tính tự động do mất sự đáp ứng với các kiếm soát bình thường của cơ thể Khối u vẫn tiếp tục phát triển dù nguyên nhân kích thích gây ra u không còn Khối u sống trên cơ thể người bệnh như một vật ký sinh, tranh giành các chất dinh dưỡng với các tế bào và mô bình thường của ký chủ

Trong y khoa, ngành học chuyên nghiên cứu về các loại

u được gọi là ung bướu học (oncology)

2 NGUỒN GỐC U

U có thể xuất phát từ các tế bào cơ thể đã bị chuyển dạng của bất kỳ mô nào trong cơ thể Tuy vậy, u hay gặp hơn ở những mô còn duy trì hiện tượng phân bào thường xuyên như biểu mô, mô liên kết Những tế bào và mô đã biệt hoá cao không còn hoạt động phân bào như mô cơ tim hoặc các nơron thì hiếm khi bị chuyển dạng để tạo thành u Tốc độ sinh sản của các tế bào u có thể nhanh hoặc chậm nhưng không bao giờ ngừng lại, cho dù các tác nhân sinh u không còn nữa; nói cách khác, sự sinh sản của các tế bào u có tính

tự động, không còn bị kiểm soát bởi các cơ chế điều hoà tăng trưởng bình thường trong cơ thể Chính vì vậy mà u vẫn tiếp tục lớn lên trong khi bệnh nhân ngày một suy mòn, có thể gây tử vong nếu không được phẫu thuật cắt bỏ kịp thời.

Hình 1: U hắc tố ác (melanoma) niêm mạc miệng (A), trên

vi thể các tế bào ung thư ứ đầy sắc tố melanin trong bào tương (B)

Tính sinh sản tự động của tế bào u giúp phân biệt các trường hợp sau đây không phải là u thực, còn gọi là u giả hoặc tổn thương giả u:

- U hạt viêm, polýp mũi (Hình 2 A,B)

- Nang bẩm sinh (nang khe mang, nang giáp thiệt).

- Nang ứ đọng (bọc thượng bì ở da, bọc nang noãn buồng trứng).

- Các biến đổi hình thái do rối loạn nội tiết (phình giáp, biến đổi sợi bọc tuyến vú).

- Hamartôm: là 1 dị tật bẩm sinh có dạng giống u, được hình thành do sự tăng sinh quá mức nhưng không có tính tự động của các tế bào và mô trưởng thành tại ngay chính vị trí bình thường của chúng; Ví dụ các hamartôm ở phổi, hamartôm ở vú (Hình 2C,D)

- Choristôm: cũng là 1 dị tật bẩm sinh có dạng giống u, cấu tạo bởi các mô

có cấu trúc bình thường nhưng không ở đúng vị trí bình thường của chúng, vì vậy còn được gọi là mô lạc chỗ (heterotopic tissue) Ví dụ 1 đám

mô tuyến tụy nằm trong lớp dưới niêm mạc của thành dạ dày (Hình 2E,F)

U không chịu sự chỉ huy của cơ

thể: u là một mô thừa, kí sinh

trên cơ thể, luôn gây hại khi tồn

tại

Sinh sản tế bào không giới hạn

về không gian và thời gian.

Quá sản và tiến triển không

ngừng lại khi đã hết kích thích.

Nguyên nhân không rõ, không

ngăn chặn được tiến triển.

Viêm làm thay đổi một mô sẵn có: viêm huy động hệ lim pho đơn bào rất đa dạng, nhưng cùng đảm nhận chức năng bảo

vệ cơ thể.

Viêm chịu sự chỉ huy của cơ thể, tiến triển tuỳ theo yêu cầu đáp ứng với sự xâm phạm, thay đổi tuỳ theo cơ địa.

Sinh sản tế bào có giới hạn về không gian và thời gian.

Viêm ngừng lại khi kích thích đã hết.

Nhiều nguyên nhân đã rõ, trong nhiều trường hợp có thể ngăn chặn được tiến triển của viêm.

3 PHÂN LOẠI VÀ CẤU TẠO MÔ U

Dựa vào diễn tiến của u và tác động của nó đối với bệnh nhân, u được phân biệt thành hai loại chính:

- U lành: thường lớn chậm, khu trú tại chỗ, không xâm nhập mô xung quanh hoặc lan đi nơi khác (còn gọi là di căn), khỏi hẳn sau cắt bỏ và hiếm khi gây tử vong cho bệnh nhân.

- U ác: còn gọi là ung thư, thường lớn nhanh, xâm nhập vào mô xung quanh, cho di căn xa và gây ra tử vong.

Ngoài 2 loại trên, còn gặp một số loại u có độ ác tính không rõ ràng, diễn tiến khó lường, được gọi là u có độ ác tính giáp biên hoặc u giáp biên ác U giáp biên ác thường lớn chậm, xâm nhập tại chỗ, hay tái phát sau cắt bỏ nhưng hiếm khi di căn xa; ví dụ: u đại bào xương, u diệp thể vú giáp biên, u bọc buồng trứng giáp biên…

Tất cả các loại u (ngoại trừ các ung thư máu), dù lành hay ác cũng đều được tạo nên bởi 2 thành phần căn bản: Mô chủ u và mô đệm

u (Hình 3)

- Mô chủ U (parenchyma): tạo bởi các tế bào chuyển dạng tức là các tế bào u; chính thành phần này quyết định diễn tiến cũng như tên gọi của khối u.

- Mô đệm U (stroma): tạo bởi mô liên kết, các mạch máu và mạch bạch huyết; tuy không phải là các tế bào u nhưng có vai trò nâng đỡ và cung cấp các chất dinh dưỡng cần thiết cho sự tăng trưởng của khối u

Sự phân biệt giữa 2 thành phần trên thì dễ dàng đối với các u xuất phát từ biểu mô nhưng rất khó khăn đối với các

u xuất phát từ mô liên kết, vì cả 2 thành phần đều có chung nguồn gốc

4 DANH PHÁP U

4.1 Danh pháp u lành:

Tên của u được tạo ra bằng cách gắn đuôi OMA vào tên loại tế bào mà từ

đó u xuất phát Ví dụ:

- U lành xuất phát từ mô sợi là fibroma

- U lành xuất phát từ mô sụn là chondroma

Đối với u lành xuất phát từ biểu mô, việc đặt tên phức tạp hơn nhiều Một

số u được đặt tên dựa theo hình ảnh đại thể, vi thể hoặc cả hai; số khác lại dựa theo tế bào nguyên ủy Ví dụ:

- U tuyến (adenoma) là u xuất phát từ biểu mô tuyến, hình ảnh vi thể cho thấy u tạo bởi các cấu trúc tuyến.

- U tuyến bọc (cystadenoma) là u tạo bởi các bọc, lót bởi biểu mô tuyến

- U nhú (papilloma) u xuất phát từ các biểu mô phủ (da, ống tiêu hoá), hình ảnh đại thể và vi thể cho thấy cấu trúc giống như lá cây dương xỉ.

- Polýp là u xuất phát từ biểu mô phủ của các niêm mạc (Ví dụ polýp tuyến đại tràng)

4.2 Danh pháp u ác:

Các u ác xuất phát từ trung mô và mô liên kết được gọi là SARCÔM Ví dụ:

- Sarcôm sợi (fibrosarcoma) là ung thư của mô sợi.

- Sarcôm sụn (chondrosarcoma) là ung thư của mô sụn.

- Các u ác xuất phát từ biểu mô được gọi là CARCINÔM Ví dụ:

+Carcinôm tế bào gai (squamous cell carcinoma) là ung thư xuất phát từ biểu mô lát tầng

+Carcinôm tuyến (adenocarcinoma) là ung thư xuất phát từ các biểu mô tuyến.

Một số trường hợp đặc biệt:

- U tuyến đa dạng của tuyến nước bọt (pleomorphic adenoma): đại đa số các u, dù lành hoặc ác, đều có các tế bào của mô chủ u ít nhiều giống nhau; lý do là tất cả các tế bào u đều được sinh ra từ một tế bào chuyển dạng đầu tiên (tính chất đơn dòng).

Hình 4: U tuyến đa dạng tuyến mang tai (A); đại thể u giới hạn rõ,

mặt cắt đặc, óng ánh do có vùng biệt hóa theo hướng sụn (B); vi thể gồm

các đám biểu mô tuyến (1) và sụn trong (2, C).

Tuy nhiên trong 1 số trường hợp, tế bào chuyển dạng có thể sinh sản và biệt hoá theo nhiều hướng khác nhau, tạo ra u hỗn hợp nhiều thành phần Ví dụ u tuyến đa dạng tuyến nước bọt, cấu tạo gồm các đám tế bào biểu mô nằm trên 1

mô đệm sợi niêm có chứa các ổ xương hoặc sụn, tất cả các thành phần khác nhau này đều có chung 1 nguồn gốc là các

tế bào cơ - biểu mô chuyển dạng của tuyến nuớc bọt

- U quái (teratoma): cấu tạo gồm các thành phần tế bào và

mô rất khác nhau xuất nguồn từ cả 3 lá phôi - như biểu mô, xương, sụn, mô thần kinh - sắp xếp hỗn độn với nhau Các thành phần trên đều được sinh ra từ một tế bào mầm chuyển dạng, là tế bào có khả năng biệt hoá thành bất kỳ loại tế bào nào trong cơ thể

Một số lại được đặt tên theo kiểu u lành với đuôi OMA Ví

dụ u trung mạc ác tính (mesothelioma), ung thư hạch nguyên phát (lymphoma), u hắc tố ác (melanoma), u tinh bào (seminoma) Các tên gọi này không hợp lý nhưng vì quá quen dùng nên vẫn được giữ nguyên

Một số u được đặt tên theo tên của tác giả đầu tiên tìm ra

Ví dụ sarcôm Ewing của xương, bệnh Hodgkin của hạch, limphôm Burkitt, sarcôm Kaposi, bướu Wilms

Hình 6: Ung thư thực quản: dạng khối sùi (A), loét (B), thâm nhiễm (C);

Ung thư đại tràng có đại thể phối hợp cả 3 dạng (D).

5.1.2 Kích thước

Tuỳ theo thời điểm phát hiện, u có đường kính thay đổi từ 1-2 cm đến 15-20 cm Tương quan giữa kích thước với tính chất lành ác không quan trọng cho bằng tốc độ phát triển của khối u; một u lớn nhanh thường là u ác.

5.1.3 Giới hạn - vỏ bao:

U lành thường có giới hạn rõ, có vỏ bao sợi ngăn cách với mô lành lân cận; vì vậy u có tính chất di động, dễ dàng bóc tách cắt bỏ toàn bộ khối u (Hình 7A,C) Tuy nhiên cũng có những u lành có giới hạn rõ nhưng không có vỏ bao (Ví dụ u cơ trơn thân tử cung) và những u lành có giới hạn không rõ cũng như không có vỏ bao (Ví dụ u lành mạch máu).

U ác thường không có vỏ bao, giới hạn không rõ rệt do sự xâm nhập của tế bào ung thư vào mô lành lân cận; vì vậy u di động kém, khó bóc tách cắt bỏ trọn vẹn khối u (Hình 7B,D)

Hình 7: U sợi tuyến vú lành tính có vỏ bao, gIới hạn rõ (A);

carcinôm tuyến vú không có vỏ bao, giới hạn không rõ (mũi tên, B)

U tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính, có vỏ bao, mặt cắt đơn dạng (C); carcinôm tuyến giáp không có vỏ bao, giới hạn không rõ, mặt cắt không đồng nhất (D).

5.1.4 Mật độ:

Thay đổi tuỳ theo loại u U lành thường có mật độ chắc hơn

mô xung quanh Mật độ của u ác thường mềm bở (Ví dụ ung thư tuyến vú dạng tủy, sarcôm mỡ) nhưng cũng có khi rất cứng do phản ứng tạo sợi trong mô đệm u (Ví dụ carcinôm ống tuyến vú thể xơ chai).

5.1.5 Mặt cắt:

Mặt cắt của u lành thường đồng nhất, đơn dạng (Ví dụ u mỡ

có màu vàng, u sợi tuyến vú có màu hồng) (Hình 7C); trái lại mặt cắt của u ác thường không đồng nhất, nhiều màu sắc do các hiện tượng hoại tử, xuất huyết trong khối u (tuy nhiên cũng có những u ác có mặt cắt rất đồng nhất như limphôm, seminôm) (Hình 7D)

5.2 Vi thể:

5.2.1 Cấu tạo vi thể của u lành

Cấu tạo vi thể của u lành giống hệt như mô nguyên ủy bình thường; các tế bào u đạt đến độ biệt hoá hoàn toàn về cấu trúc và chức năng giống như tế bào bình thường Ví dụ trong

u tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính tế bào u có cấu trúc giống tế bào nang giáp bình thường, hợp thành các túi tuyến

có chứa chất keo giáp do tế bào u sản xuất Do hoạt động tăng sinh trong khối u, có thể thấy một ít hình ảnh phân bào nhưng không bao giờ có phân bào bất thường Tính chất lành tính của khối u còn đuợc khẳng định bởi sự không tìm thấy hình ảnh xâm nhập vào mô xung quanh và di căn đến nơi khác của các tế bào u

5.2.2 Cấu tạo vi thể của u ác được đặc trưng bởi tình trạng suy giảm

độ biệt hóa (anaplasia) - từ ít đến nhiều hoặc mất biệt hoá hoàn toàn -

về cấu trúc và chức năng của tế bào u, bởi sự xâm nhập của tế bào u vào mô lân cận.

a Đặc điểm hình thái tế bào u ác:

Các biểu hiện của tình trạng suy giảm độ biệt hóa gồm có:

- Mật độ tế bào tăng, định hướng sắp xếp bị rối loạn.

- Đa dạng về hình thái và kích thước tế bào và nhân, có những tế bào

dị dạng, tế bào khổng lồ nhiều nhân, tế bào có nhân quái, nhân nhiều thùy, nhân có thể vùi

- Nhân lớn, tăng sắc, màng nhân không đồng đều, chất nhiễm sắc thô, vón cục; hạch nhân to.

- Tỉ lệ nhân/ bào tương tăng, có thể đạt đến 1/1 thay vì 1/4 đến 1/6 như

ở tế bào bình thường (tương ứng với tình trạng đa bội thể trong nhân)

- Tỉ lệ phân bào tăng, phản ánh tốc độ tăng sinh cao của u ác; nhưng quan trọng hơn cả là có sự xuất hiện các hình ảnh phân bào bất thường như phân bào 3 cực, 4 cực hoặc

đa cực phản ánh các rối loạn về cấu trúc và số lượng của

bộ nhiễm sắc thể trong tế bào u và các bất thường của bộ máy phân bào

Bào tương có thể chứa các thể vùi tương ứng với các sản phẩm bình thường hoặc bất thường do tế bào u sản xuất

Ví dụ bào tương tế bào ung thư tuyến ruột già có thể chứa chất nhầy như tế bào biểu mô ruột bình thường (Hình 11); các tế bào melanôm ứ đầy sắc tố melanin trong bào tương; bào tương tế bào gan ung thư có chứa protein phôi AFP (alpha feto protein

b Sự xâm nhập vào mô lân cận:

Tính chất ác tính của khối u còn được biểu hiện qua sự xâm nhập của các tế bào u vào mô lân cận khiến ranh giới giữa khối u và mô lành xung quanh không còn rõ rệt

Ví dụ như sự xâm nhập của các đám tế bào ung thư vú vào trong mô mỡ và cân cơ bên dưới u Đặc điểm này không được thấy ở những ung thư còn trong thời kỳ tiền xâm nhập, còn gọi là ung thư tại chỗ Ví dụ trong ung thư tại chỗ ở cổ tử cung, các tế bào ung thư vẫn còn nằm trong lớp biểu mô bề mặt, chưa xâm nhập qua màng đáy (Hình 12A), sau một thời gian, tế bào ung thư sẽ phá vỡ màng đáy và xâm nhập vào mô đệm bên dưới, trong đó có các mạch máu và mạch bạch huyết (Hình 12B,C) Sự xâm nhập của tế bào ung thư vào trong các mạch máu và mạch bạch huyết trong khối u là điềm báo có thể đã có di căn xa (Hình 12D) Ngoài ra có thể thấy hiện tượng hoại tử xuất huyết trong khối u và trong mô lân cận

6 NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ

Các tác nhân sinh ung được xếp vào 3 nhóm chính: các hoá chất, bức xạ và virút Chúng có thể tác động riêng rẽ hoặc hiệp đồng với nhau.

6.1 Các hoá chất sinh ung (chemical carcinogen):

Các hoá chất sinh ung có cấu tạo rất đa dạng, có nguồn gốc tự nhiên hoặc nhân tạo Đặc điểm chung của các hoá chất sinh ung là chúng có ái lực điện tử rất cao,

dễ dàng tương tác với các phân tử protein, ARN và ADN Vì vậy, hầu hết các hoá chất sinh ung cũng là những tác nhân gây đột biến (mutagen), có thể gây tổn thương cho phân tử ADN Phân biệt 2 loại hoá chất sinh ung:

- Hoá chất sinh ung trực tiếp: có khả năng trực tiếp gây tổn thương phân tử ADN, tạo ra ung thư Ví dụ các chất alkyl hoá Đáng chú ý là một số chất alkyl hoá như cyclophosphamide, chlorambucil đã được sử dụng thành công trong điều trị một

số loại ung thư (ung thư buồng trứng, limphôm) thì lại có khả năng gây ra một ung thư mới về sau (thường là bệnh bạch cầu).

- Hoá chất sinh ung gián tiếp: đa số các hoá chất sinh ung thuộc về loại này, bản thân chúng chưa phải là các tác nhân sinh ung, cần phải được chuyển hoá trong

cơ thể để trở thành một tác nhân sinh ung thực sự Ví dụ:

- Các hydrocarbon thơm đa vòng có trong dầu mỏ (benzanthracene), trong khói thuốc (benzopyrene); khi vào cơ thể được chuyển hoá thành epoxide, có khả năng tạo liên kết hoá trị với ADN, làm đột biến gen, gây ra ung thư da và ung thư phổi

- Các amin thơm và phẩm nhuộm nhóm azo: Ví dụ chất bêta naphthylamine; các phẩm nhuộm nhóm azo được dùng để nhuộm màu thực phẩm Khi vào cơ thể chúng sẽ được chuyển hoá tại gan, trở thành tác nhân sinh ung thực sự, có thể gây ra ung thư gan và ung thư bàng quang.

- Nitrosamin: nitrat được sử dụng làm phân bón, chất bảo quản thực phẩm; khi vào cơ thể, chúng được chuyển hoá bởi các vi khuẩn thường trú tại ruột, kết hợp với amin thành nitrosamin Nitrosamin có khả năng gây ra các ung thư đường tiêu hoá.

- Aflatoxin: là sản phẩm của Aspergillus flavus, một loại nấm mốc phát triển mạnh trên thực phẩm ngũ cốc bảo quản kém Trong cơ thể, aflatoxin được chuyển hoá thành epoxide, có thể gây ra ung thư gan.

- Các hợp chất có chứa arsênic có khả năng gây ung thư da; các thuốc bảo vệ thực vật có thể gây ung thư gan.

Một điểm cần nhấn mạnh là không phải mọi tổn thương ADN do tác động của các hoá chất sinh ung đều dẫn đến ung thư, bởi vì tế bào vẫn có khả năng sửa chữa một số loại tổn thương ADN; không vậy thì xuất độ ung thư do hoá chất hẳn đã tăng vọt.