Bài giảng hóa dược thuốc điều trị virus

Mục tiêu học tập• Trình bày được phân loại thuốc kháng virus • Trình bày được một số thuốc chính: tính chất, kiểm nghiệm, tác dụng, công dụng... QUÁ TRÌNH NHÂN LÊN CỦA VIRUS 4... HAI EN

THUỐC KHÁNG VIRUS

Mục tiêu học tập

• Trình bày được phân loại thuốc kháng virus

• Trình bày được một số thuốc chính:

tính chất, kiểm nghiệm, tác dụng, công dụng.

2

VIRUS VÀ BỆNH DO VIRUS

• Virus: siêu vi

• Bệnh do virus: cúm, viêm hô hấp cấp, đậu

mùa, sởi, thủy đậu, zona, Rubella, viêm gan B, AIDS, SARS

QUÁ TRÌNH NHÂN LÊN CỦA

VIRUS

4

HAI ENZYM QUAN TRỌNG VỚI QUÁ

TRÌNH NHÂN LÊN CỦA VIRUS

• Nucleosid reverse transcriptase (NTR): enzym sao mã ngược, virus hóa AND tế bào chủ, giúp virus nhân lên

• Protase (P): giúp tách chẻ polyprotein thân

virus, tạo các virus mới

PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ

HIV

1 Thuốc ức chế enzym sao mã ngược: NRTI

(nucleoside reverse transcripase inhibitor):

zidovudin, lamivudin, stavudin, nevirapin…

2 Thuốc ức chế protase: PI (Protease inhibitor):

indinavir, saquinavir…

6

MỘT SỐ THUỐC CỤ THỂ

Thuốc kháng HIV

- Zindovudin

- Lamivudin

- Stavudin

- Nevirapin

- Indinavir

- Saquinavir

*T/C: tinh thể trắng hoặc hơi nâu,

khó tan/nước, tan/ethanol,

mp:124oC, có nhiều dạng định

hình (polymorphism)

[α]D25 = +60,5D25 = +60,5o  +63,0o (C=1%,

/ethanol) hoặc = +99o (C=0,5%,

/nước); λmax = 266,5 (nước)max = 266,5 (nước)

8

*Định tính: IR, SKLM

*Định lượng: HPLC, Đo phổ tử ngoại

O N

HN

O

O

CH3

N3 HO

Zindovudin (contd.)

• Tác dụng:

Kháng virus mạnh, đặc biệt là HIV1 và HIV2 Thuốc được phosphoryl hóa bởi enzym thymidine kinase của

tế bào thành monophosphat và triphosphat zidovudin Zidovudin triphosphat cạnh tranh ức chế enzym phiên

mã ngược với thymidin triphosphat (TTP).

* Chỉ định: Điều trị nhiễm HIV1 khi lượng CD4 ≤

500/mm3, trong điều trị ADIS và phức hợp AIDS

Zindovudin còn được dùng điều trị bệnh do một số

virus khác.

*T/c: bột kết tinh trắng nóng chảy, ở

nhiệt độ 160 o – 162 o C, tan/cồn, năng suất

quay cực (130 – 140) o (C=

0,38%/methanol) Độ tan: tan trong

khoảng 70mg/ml nước ở 20 o C

10

*Định tính: IR, đo độ chảy.

*Chỉ định: Kháng HIV (điều trị AIDS); kháng siêu vi

gây viêm gan B mãn tính  điều trị bệnh viêm gan siêu vi khuẩn B Phối hợp Zindovudin dưới tên “Combivir” hiệu quả để chống HIV cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, dùng duới dạng thuốc uống.

N N O S

HO

O

NH2

MỘT SỐ THUỐC CỤ THỂ

Thuốc điều trị Herpes virus

Acyclovir

Ganciclovir Penciclovir Idoxuribin

• T/c:

Bột kết tinh trắng, mp: 230 o C (phân

hủy), khó tan/nước, thực tế ko tan

trong các dd kiềm hoặc acid vô cơ

loãng.

12

* Định tính:

- IR so sánh với phổ chuẩn.

- ĐT và TTK = SKLM (hệ dm: amoni sulfat 5% :

ammoniac : propan-1-ol (60:30:10).

• Định lượng:

- Đo acid/mt khan: Hòa chế phẩm vào acid acetic khan,

ĐL bằng acid percloric 0,1 M.

- Đo quang ở λmax = 266,5 (nước)max = 255nm, so với chất chuẩn.

N

N O

H2N

O HO

Hoạt hóa acyclovir = phosphorylation

• Acyclovir: Hiệu quả điều trị herpes

virus sinh dục (herpes simplex virus) và

varicella zoster virus.

• Độc tính chọn lọc trên virus

tạo monophosphat tương ứng Các tế bào không nhiễm virus thì không phosphoryl hóa của acyclovir (kể cả khi dạng

phosphoryl hóa của acylclovir được giải phóng ra khỏi tế bào nhiễm virus thì cũng không thể vào tế bào thường vì

chúng quá phân cực).

- Acyclovir triphosphate được sử dụng bởi viral α-DNA DNA

polymerase dẫn đến sự tạo thành phức hợp chết nucleotid

N

N O

H2N

O HO

Sự phosphoryl hóa acyclovir

14

N

N O

H2N

O HO

N

N O

H2N

O O

P

O

- O

O

-N

N N

N O

H2N

O O

P

O

-O P

O

- O

O

-N

N N

N O

H2N

O O

P

O

-O P

O

O

-O -P

O

O

O

Vial thymidine kinase

Guanylate kinase

Celiular kinase

CÚM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ

• Nguyên nhân:

- Do virus nhóm orthormyxovirus gây ra, gồm 3 tuýp: A, B, C

- Tuýp A, C gây bệnh cả người và động vật,

tuýp B chỉ gây ra chứng cúm ở người

- Tuýp A được phân thành nhiều loại khác nhau:

• Nguyên nhân (tiếp): tuýp A

- H1N1: gây cúm Tây Ban Nha

- H2N2 gây cúm Châu Á

- H3N2 gây cúm Hồng Kông

- H5N1 gây nguy cơ dịch cúm toàn cầu 2006-7

- H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7

16

OSELTAMIVIR PHOSPHAT

• Nguồn gốc: bán tổng

hợp từ acid shikimic,

chiêt xuất từ Hồi

• Cơ chế tác dụng;

- Ức chế cực mạnh và chọn lọc neuraminidase là một enzym chung cho các virus cúm A và cúm B

Vì vậy các viron bị cầm giữ tại chỗ không thể lan được trong cơ thể

O CH3

O

HN

H3C

NH2 O O

H3C

H3C

OSELTAMIVIR PHOSPHAT

18

• Chỉ định:

- Điều trị: người lớn và trẻ em >1 tuổi có những triệu chứng điển hình của cúm trong thời kỳ có dịch Phải uống sớm nhất là

trong 2 ngày sau khi ban đầu có triệu chứng.

thanh thiếu niên từ 13 tuổi trở lên, sau khi có tiếp xúc với người

bị cúm đã được chuẩn đoán lâm sàng, trong thời kỳ có dịch

Oseltamivir cũng phải dùng càng sớm càng tốt, chậm nhất là

trong vòng 2 ngày sau khi tiếp xúc với người bị cúm.

• Liều lượng:

Người lớn và thiếu niên từ 13 tuổi trở lên: 1 viên nang 75mg

sáng và tối trong 2 ngày.