CÁC BƯỚC TIẾN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

 Hệ miễn dịch: Cơ thể chống “vật lạ” => chống nhiễm trùng, thải loại mô ghép, hủy tế bào khối u…  Hệ miễn dịch hoạt động quá mức: Các bệnh lý tự miễn viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ,

CÁC BƯỚC TIẾN TRONG ĐIỀU

TRỊ UNG THƯ

TRẦN PHẠM THỨC BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG HUẾ

HỘI NGHỊ DƯỢC BỆNH VIỆN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

MỞ RỘNG LẦN THỨ X – NHA TRANG 10/2019

CANCER – SURVIVAL RATE

CANCER – SURVIVAL RATE

GENE VÀ GENOME

Cấu trúc và chức năng cơ thểđược vận hành bởi các loạiprotein cơ thể tổng hợp

Sự tổng hợp protein bị kiểm soátbởi genes, nằm trên các nhiễmsắc thể trong nhân tế bào

Genotype hay genome: Bộ cấutrúc toàn thể của genes mà một

cơ thể dựa vào đó để tổng hợpprotein của nó

(MSD Manual)

GENE VÀ SỰ PHÂN BÀO TRONG UNG THƯ

Oncogenes and tumor suppressor genes:

- Proto-oncogenes: Sản xuất các protein

có chức năng hổ trợ, kiểm soát sự phân bào

- Proto-oncogenes đột biến => oncogenes

 tế bào phát triễn mất kiểm soát

Ví von: Chân ga xe hơi bị kẹt, xe liên tục tăng tốc.

- Tumor suppressor genes: kiểm soát sựphân bào, sửa chửa lổi ADN, khởi độngapoptosis

Ví von: Là chân thắng của xe hơi

- Ung thư: Chân ga bị kẹt và chân thắng

bị hỏng

ONCOGENES -TUMOR SUPRESSOR GENES

Nature Clinical Practice Oncology 448-457 (2006)

The cell – second edition (2000)

Tumor supressor genes : Rb, p53, APC và MADR2, PTEN

,BRCA1 và BRCA2

ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO KHỐI U

Thay đổi cấu trúc và hình dáng nhân, màng, bào quan…

- Mất kiểm soát chu kỳ tế bào, pháttriễn quá mức và đề kháng chết theochương trình (Programmed cell death)

- Giảm nhu cầu dinh dưỡng

- Sản xuất nhiều lytic factors và giatăng số kháng nguyên bề mặt

- Xâm lấn mô lân cận: vượt qua màngnền (basal membrane)

- Xâm nhập máu, bạch huyết: di căn

- Khởi tạo rối loạn về chuyển hóa vàmiễn dịch

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ- PHẪU THUẬT VÀ XẠ TRỊ

 Phẫu thuật: Robotic Endoscopic Surgery

 Xạ trị: tia X, tia gamma, tia beta

-SRT: Stereotactic Radiotherapy, xạ trị định

vị lập thể (mô phỏng 3D với CT, MRI)-IMRT: Intensity Modulate Radiotherapy xạtrị điều biến cường độ

-IRT: Internal Radiation Therapy, xạ trị trong(High-dose, Low-dose brachytherapy)

-IORT: Intraoperative radiation therapy

- PROTON THERAPY: Cyclotron, a type ofparticle accelerator, vật lý /1929–y khoa/

1946 – FDA approval in 1988

PROTON THERAPY

• Ít tác dụng phụ trên tim (ung thư vú), trên hệ niệu sinh dục (ung thư tiền liệt tuyến)

Ưu tiên: Bệnh nhi, u cột sống, khối u đầu, cổ

• According to a 2012 Journal of the National Cancer Institute study, median Medicare

reimbursement for proton beam therapy (PBT) for prostate cancer is $32,428, compared with $18,575 for intensity-modulated radiation therapy (IMRT)

• According to Loma Linda University Medical Center in California, which opened the nation's first hospital-based proton therapy center in 1990, the cost of building a

multiroom proton center can be as much as 40 times that of a center that delivers

conventional radiation therapy or IMRT.

RadiologyToday

Vol 16 số 2 P 22, Tháng 2 năm 2015

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ-HÓA TRỊ

 Hóa trị: Chemotherapy (premixed, ready-to-infuse formulation)

 Điều trị hormone: Hormone therapy (vú, tử cung, tiền liệt tuyến )

CÁC BƯỚC TIẾN MỚI

 Ghép tế bào gốc: Stem cell transplant

 Điều trị nhắm đích: Targeted therapy, có khoảng 100 mab, ib được

FDA phê duyệt trong thập niên 2010-2019

 Điều trị miễn dịch: Immuno therapy

 Y học chính xác: Personalized medicine, Pharmacogenomics, AI

(Artificial Intelligence)

GHÉP TẾ BÀO GỐC

• Tủy xương (Autologous hay Allogeneic)

• Máu ngoại biên (Autologous hay Allogeneic)

• Máu cuống rốn trẻ sơ sinh

1 Liều hóa trị rất cao ± xạ trị: Diệt các tế bào ung thư, tế bào

gốc tủy xương

2 Các tế bào gốc được truyền vào cơ thể

=> Leukemia, u lympho, đau tủy, đôi khi ung thư tinh hoàn, u nguyên bào thần kinh, và một số ung thư ở trẻ em.

3 Mini-transplants (non-myeloablative transplants)

 Hệ miễn dịch: Cơ thể chống “vật lạ” => chống nhiễm trùng, thải

loại mô ghép, hủy tế bào khối u…

 Hệ miễn dịch hoạt động quá mức: Các bệnh lý tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, Crohn…)

 Tế bào ung thư trốn thoát khỏi cơ chế miễn dịch: Khối u sống sót và phát triễn

 Miễn dịch trị liệu ung thư: Kích thích hệ miễn dịch của cơ thể tiêu

diệt tế bào ung thư (có các phân tử đột biến bề mặt - kháng nguyên), được phát hiện bởi hệ miễn dịch

 Miễn dịch chủ động: Hệ miễn dịch tấn công tế bào khối u nhắm vào các kháng nguyên khối u

 Miễn dịch thụ động: Dùng các kháng thể đơn dòng, Lympho bào

IMMUNOTHERRAPY- ONCOLYTIC VIRUS

- Các vec tơ virus nguyên sinh hoặc biến đổi phát triển nội bào, gây ra sự ly giải tế bào khối u (Oncolysis)

- Lây nhiễm, tiếp tục phá hủy các tế bào lân cận

- Oncolysis giải phóng các kháng nguyên có nguồn gốc

tế bào khối u, kích thích hệ thống miễn dịch.

=> Phát triển phản ứng miễn dịch tại chỗ và toàn thân

Cancer Immunol Immunother 66(10), (2017)

APC: Antigen-presenting cell; TDA: Tumor-derived antigen.

IMLYGIC ™, T-VEC

Talimogene Laherparepvec (Imlygic™, T-VEC, Amgen Co)

Herpes Simplex Virus Type 1 biến đổi gene, được chèn thêm GM -CSF, FDA phê duyệt năm 2015 cho “Unresectable cutaneous, subcutaneous and nodal lesions in patients with melanoma

recurrent after initial surgery”

IMMUNOTHERAPY- VACCINE

Sipuleucel-T Provenge®:

- APCs trong máu bệnh nhân được thu thập thông qua leukapheresis

- Các APCs chứa kháng nguyên được truyền trở lại cho bệnh nhân # vaccine.

FDA approved 2010, EMA 2013: NCCN khuyến cáo loại 1 cho hormone

-refractory prostate cancer (HRPC) Giá # 100.000 USD / tiến trình

• Giải Nobel Y khoa 2018 đã được trao cho hai giáo sư Tasuku Honjocủa Nhật Bản và James P Allison của Hoa Kỳ “vì đã khám phá ra liệupháp điều trị ung thư bằng cách ức chế điều hòa miễn dịch âm tính”

IMT : IMMUNE CHECKPOINTs

Prof Honjo Tasuku: Chuyên gia gene và

miễn dịch của đại học Kyoto, đầu thập

niên 90 xác định được PD-1

(Programmed cell death protein 1),

một protein thụ thể bề mặt tế bào T,

PD-1 là một chốt kiểm soát miễn dịch

- PD-1 được hoạt hóa qua gắn kết với

protein phối tử PD-L1 (Programmed

cell death-ligand 1)

 khởi động đường truyền tín hiệu

(Signaling pathway) => tác động vào

nhân tế bào => tổng hợp các cytokins

chống lại hoạt động miễn dịch

IMMUNOTHERAPY- TÁC ĐỘNG/ PD1

• Tương tác PD-1 / PD-L1 tạo một chốt hảm, khóa kích hoạt hệ miễndịch, đảm bảo hệ thống chỉ được kích hoạt vào thời điểm thích hợpnhằm giảm thiểu khả năng gây bệnh lý tự miễn mạn tính.

• Một số tế bào ung thư có lượng PD-L1 lớn, chúng gắn với PD-1

của tế bào T làm giảm chức năng hệ miễn dịch và làm cho tế bào T không tấn công nó.

Các thuốc ức chế PD-1: ( Blocking PD-1 antibody) ngăn cản sự gắn kết

của thụ thể này với PDL-1 của tế bào ung thư => ngăn cho chốt kiểm

miễn dịch không bị bất hoạt.

IMMUNOTHERAPY- ỨC CHẾ PD1

Pembrolizumab(Keytruda-Merck) 2014-2019: FDA approved for the

treatment of melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, Hodgkin lymphoma, primary large B-cell lymphoma, urothelial carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer, cervical cancer, hepatocellular carcinoma, Merkel cell carcinoma, and renal cell carcinoma

IMMUNOTHERAPY- ỨC CHẾ PD1

Nivolumab (Opdivo-BMS): 2014-2018 FDA approved for the treatment of

advanced melanoma, advanced non-small cell lung cancer, advanced small cell lung cancer, advanced renal cell carcinoma, classical Hodgkin lymphoma, advanced squamous cell carcinoma of the head and neck, urothelial carcinoma, MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer, and hepatocellular carcinoma.

IMMUNOTHERAPY, CẠNH TRANH PDL1

Các kháng thể đơn dòng “như” PDL-1: ức chế cạnh tranh PDL-1

của tế bào ung thư => không cho chúng khóa chốt kiểm miễn dịch

(Imfinzi*-approved 2017-2018

- Prof James Patrick Allison - 1948, một

nhà miễn dịch học Mỹ, hiện là giám đốc

điều hành khoa miễn dịch-Trung tâm

Ung thư Anderson, Đại học Texas

- Năm 1996, tại University of California,

Berkeley : là người đầu tiên ứng dụng

điều trị ung thư với các kháng thể kháng

CTLA-4 (cytotoxicT-lymphocyte

associated protein 4).

IMMUNOTHERAPY-TÁC ĐỘNG/ CTLA4

IMMUNOTHERAPY- TÁC ĐỘNG/ CTLA4

• Các tế bào ung thư tạo ra kháng nguyên, các kháng nguyên này được nhận biết bởi các tế bào đuôi gai dendritic cell => trình diện kháng nguyên với các tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL-cytotoxic T cell) trong hạch bạch huyết.

• Nhưng cùng với việc trình diện kháng nguyên, các tế bào đuôi gai phát một tín hiệu ức chế (inhibitory signal) lên CTL, tín hiệu này liên kết với thụ thể CTLA-4 trên CTL và “tắt" phản ứng miễn dịch, mục đích của hiện tượng này là giảm sự hoạt động miễn dịch quá mức.

• CTLA-4 (CD 152): Thụ thể tắt phản ứng độc tế bào.

 Ipilimumab (Yervoy*- BMS) kháng thể đơn dòng ức chế

CTLA-4, gắn vào thụ thể CTLA-CTLA-4, không cho phép tế bào T tắt phản ứngđộc tế bào

 Yervoy được FDA phê duyệt cho điều trị u hắc tố năm 2011, năm

2018, phê chuẩn kết hợp với nivolumab (Opdivo*) trong carcinomathận giai đoạn tiến xa và ung thư đại tràng di căn

IMMUNOTHERAPY- ỨC CHẾ CTLA4

IMMUNE CHECKPOINTs

Cancer Therapy by Inhibition of Negative Immune Regulation (CTLA4, PD1)

Wikipedia

IMMUNOTHERAPY: CAR-T

• Tế bào lympho T có các thụ thể đặc hiệu, nhạy cảm với các tín hiệu ung thư, kích thích đáp ứng miễn dịch khi xác định được kháng

nguyên ung thư

• Việc nhận dạng, tấn công tế bào ung thư của hệ miễn dịch cũng như

sự trốn thoát của tế bào ung thư xảy ra theo ba giai đoạn:

1 Các tế bào ung thư được nhận dạng bởi hệ miễn dịch thông qua

các kháng nguyên khối u và bị tiêu diệt

2 Các tế bào ung thư tìm cách thoát khỏi các phản ứng miễn dich

nhờ duy trì tăng sinh bởi đáp ứng miễn dịch thích nghi

3 Các tế bào ung thư trốn thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch

nhờ tích luỹ các đột biến trở nên bất tử và di căn

Owen et al, 2018, Kuby Immunology, 8th edition

• Tế bào T thông thường tấn công yếu ớt hoặc không thể chống lại tế bào ung thư bị biến đổi.

• Thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptors, CARs)

giúp việc phát hiện tế bào ung thư, kích thích tế bào T chống lại tế bào ung thư mạnh mẽ hơn

• Các thụ thể trên tế bào T nầy được gọi là “khảm” bởi vì : kết hợp

tính đặc hiệu của một vùng chức năng nhận dạng kháng nguyên ung

thư có ái lực cao- có nguồn gốc từ một kháng thể đơn dòng- với các vùng chức năng hoạt hoá tế bào T trong cùng một thụ thể

IMMUNOTHERAPY: CAR-T

Medler et al, 2015, Trends Cancer Bracci et al, 2014, Cell Death Differ D’Aloia et al, 2018, Cell Death Dis

IMMUNOTHERAPY : CAR-T

The engineered receptor on CAR T cells binds

to an antigen on cancer cells After binding,

components of the receptor inside the T cell

provide signals that activate it (NCI)

Manufactured CAR T cells ready for infusion into a patient

Credit: Penn Medicine

QUY TRÌNH SẢN XUẤT CAR-T

Ryan Cross, Chemical & Engineering news, 2018

B-em và thanh thiếu niên trước 25 tuổi )

Là một liệu pháp miễn dịch tự thân với việc tạo ra các tế bào

T có thụ thể khảm gắn vào T-CD 19+ , kích hoạt miễn dịch.

2 YESCARTA® (axicabtagene ciloleucel-Kite Pharma) FDA

approved 18, Oct, 2017, for adult relapsed or refractory large B-cell lymphomas CD19+, giá # 373.000 USD

IMMUNOTHERAPY- SIDE EFFECT

• PD-1/PD-L1 targeted checkpoint inhibitors can affect many parts of the body Most side effects are mild to moderate and respond to treatments such as steroids

• CAR T-cell therapy develop a condition known as cytokine release syndrome (CRS), which cause fever, tachycardia, hypotension, nausea and rash…

• FDA12/2017,approval of tocilizumab (Actemra*) for the treatment of CAR T cell‐induced severe or life‐threatening CRS in adults and in pediatric patients 2 years age and older

(Ann Intensive Care Feb 2019 doi: 10.1186/s1361)

IMT: ADOPTIVE CELL THERAPY

Adoptive cell therapy:

- Take T cells from thepatient's blood or tumor

- Grow them in muchlarger numbers (mayinclude modifications)

- Reintroducing them tothe patient's body

TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES-TIL

-Lấy các tế bào T trong khối u của bệnh nhân, tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TILs).

-Chọn các tế bào có đặc tính nhận dạng kháng nguyên khối u tốt nhất , phát triển chúng với số lượng lớn -Các tế bào nầy sau đó được truyền trở lại cho bệnh nhân.

-TILs đủ số lượng trong môi trường khối u để tiêu diệt khối u, khắc

phục được các tín hiệu ức chế miễn dịch mà tế bào khối u giải phóng.

• Bước 1: Lấy 50 - 150ml máu cho 01 lần nuôi cấy.

• Bước 2: Loại bỏ hồng cầu, tách lấy tế bào NK và T từ thể tích

máu

• Bước 3: Nuôi cấy và nhân lên trong phòng thí nghiệm tại môi

trường đặc biệt trong 2-3 tuần, lượng tế bào NK, T tăng lên gấp60-200 lần

• Bước 4: Truyền lại khối tế bào miễn dịch cho bệnh nhân

• Thời gian thực hiện: 18 - 21 ngày

• Có bệnh viện ở Việt nam đang làm - Hiệu quả / Đánh giá ?

TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH TỰ THÂN

PRECISE-PERSONALIZED MEDICINE

www.worldscientific.com

RECOMBINANT HUMAN HYALURONIDASE, rHuPH20 – HERCEPTIN *SC FORMULATION

Daratumumab (Darzalex*- Janssen Bio): mAb for multiple myelomawith IV formulation The novel fixed-dose SC formulation hasreached phase III clinical trial

Implications for Practice.

The safety profile of fixed‐dose subcutaneous trastuzumab (H SC) was comparable between patients in the lowest bodyweight subgroup and the overall patient population, and also between patients of Asian origin (of whom a higher proportion often fall within the lower bodyweight quartiles) and the overall population The safety data from this SafeHer subgroup analysis therefore support the use of fixed‐dose H SC 600 mg administered every 3 weeks as an adjuvant therapy for patients with HER2‐positive early breast cancer across different bodyweight subgroups and in the Asian patient population.

TAKE HOME MESSAGE

• Targeted therapy : các kháng thể đơn dòng, các phân tử nhỏ

ức chế đường truyền tín hiệu phát triễn tế bào, tác động trên các gene , protein của tế bào ung thư.

• Precision, personalized therapy : xét nghiệm gene liên quan

trước khi điều trị : lưu ý chi phí / hiệu quả ( cần có Tumor Molecular Board )

Optimism as biggest medicine

in treatment against cancer