CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

- U lành tính: có thể cắt bỏ mà không phát sinh thêm - U ác tính: là ung thư, có thể lan tỏa và tạo u mới • Nhiều nguyên nhân và chưa có thuốc điều trị triệt căn Điều trị: .Vật lý trị l

(Anticancer/Antineoplastic drugs)

Lý thuyết Hóa Dược 2

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Tác dụng - Chỉ định:

- Ức chế sự sinh sản của tế bào ung thư, ít ảnh hưởng đến hồng cầu, tiểu cầu

- Điều trị bạch cầu cấp, bệnh Hodgkin và u lympho khác Phối hợp điều trị ung thư não, phổi, tuyến vú

• Do sự phát triển không bình thường của tế bào

- U lành tính: có thể cắt bỏ mà không phát sinh thêm

- U ác tính: là ung thư, có thể lan tỏa và tạo u mới

• Nhiều nguyên nhân và chưa có thuốc điều trị triệt căn

Điều trị:

.Vật lý trị liệu (dùng tia phóng xạ để tiêu diệt TB ác tính)

.Hóa trị liệu (dùng hóa chất ngăn cản sự phát triển của bệnh) Phẫu thuật: cắt bỏ khối u, có giá trị khi ở giai đoạn sớm

ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VÀ ĐIỀU TRỊ

Dựa trên tác động của thuốc trên các giai đoạn của chu kỳ phát triển tế bào

Hóa trị liệu có thể: không phụ thuộc chu kỳ tế bào/đặc hiệu cho chu kỳ/đặc hiệu cho từng giai đoạn

CƠ CHẾ HÓA TRỊ LIỆU

Mục đích:

- Kéo dài thời gian sống

- Đảm bảo chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

Do đó cần lưu ý:

• Giảm tối tác dụng không mong muốn

• Điều trị toàn diện (phối hợp các phương pháp khác) Nguyên tắc:

* Lựa chọn thuốc thích hợp

* Lựa chọn liều và liệu trình điều trị phù hợp

* Lựa chọn phác đồ phối hợp thuốc thích hợp

NGUYÊN TẮC HÓA TRỊ UNG THƯ

Chất khởi nguồn Iperit -> Azotiperit (-clorethylamin)

Cơ chế: alkyl hóa vào nhân tế bào

Cấu trúc các Azotiperit

Các chất điển hình: Melphalan , Cyclophosphamid (tương

tự mù tạc nitrogen) Cisplatin, Procarbazin

N CH2 - CH2 - Cl

CH2 - CH2 - ClR

Nu-H + Alkyl Alkyl-Nu + H(+) + Y(-)

1 CÁC NHÓM CHẤT ALKYL HOÁ

• Là chất tương tự mù tạc nitrogen

- Điểm chảy: 177C; Góc quay cực của dd/MeOH: []D20 = -31,5

- Ít tan trong nước, MeOH, EtOH, không tan trong ether, cloroform

- Tan trong dd kiềm, acid vô cơ loãng

1.1 MELPHALAN

TC hóa học: của nhóm chức acid và amin bậc 1 -> tạo este hoặc amid thành các dẫn xuất có tdsh: Nicozin, Asalin

Đun nóng ) 0,1g CP + NaOH 0,1M 10 phút cách thuỷ acid hoá dd thu được bằng HNO3  Cho phản ứng của ion clorid Định lượng

Bằng PP đo bạc: sau khi đun CP với dd KOH 20% trên cách thủy 2h rồi làm lạnh và acid hoá bằng acid nitric

1.1 MELPHALAN

TD không mong muốn:

Gây chán ăn, buồn nôn, giảm

bạch cầu, tiểu cầu

Điều trị u đa tuỷ, u tinh hoàn và một số u khác không mổ được

1.1 MELPHALAN

• Dược điển: USP, BP

Mô tả: Bột màu vàng hoặc tinh thể vàng -

• Định tinh: Đo phổ IR, sắc ký lớp mỏng,

• Định lượng, tạp chất: Sắc ký lỏng

• Dạng thuốc và hàm lượng: Lọ thuốc bột 10 mg và 50 mg để pha tiêm Dung dịch tiêm

• Chỉ định: U tinh hoàn đã di căn; u buồng trứng đã di căn;

carcinom bàng quang tiến triển; các u đặc khác

1.2 CISPLATIN

Mô tả: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng

- Tan trong nước, MeOH

- Ít tan trong EtOH, không tan trong ether

1-methyl-2[p-isopropyl carbamoylbenzyl] hydrazin hydroclorid

Biệt dược: Ibenzmetizin, natulan, matulanar

1.3 PROCARBAZIN HCl

 ĐL bằng dd kaliiodad 0,05M  đến khi màu đỏ xuất hiện ở lớp

cloroform

1.3 PROCARBAZIN HCl

Cơ chế tác dụng:

• T vào cơ thể  tạo gốc

tự do  alkyl hoá acid

nucleic  sai lệch hoặc

gián đoạn quá trình TH

DNA

Chỉ định:

• Hodgkin, sarcom lưới và

ung thư khác (gan, tuỷ

sống, ung thư biểu mô

Dạng dùng:

• Viên nang 50mg, ống tiêm 250mg

procarbazin

1.3 PROCARBAZIN HCl

X Other alkylating agents (dacarbazine)???

Tóm lược phần 1, các tài liệu tham khảo, lượng giá

1.4.1 CYCLOPHOSPHAMID & IFOSFAMID

• Chỉ khác nhau vị trí gắn 1 nhóm cloroethyl

• Mã ATC: L01AA01 & L01AA06

• Danh mục: Thuốc thiết yếu 2013/ Thuốc BHYT 2015

• Dược điển: EP, USP

1.4.2 BUSULFAN

• Tên khác:

• Mã ATC: L01AB01

• Danh mục: Thuốc BHYT 2015

• Dược điển: USP, BP

Mô tả: Tinh thể màu trắng hoặc gần trắng

Ít tan trong nước, tan tự do trong aceton và acetonitril, điểm

chảy ~ 116 °C

2 CÁC CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA

Những chất tham dự vào quá trình tổng hợp để tạo thành acid

nucleic gọi là chất chuyển hoá

Thuốc chống chuyển hoá là những chất có cấu trúc tương tự như chất chuyển hoá, có thể cạnh tranh với chất chuyển hoá, ngăn

cản việc tạo thành acid nucleic

Ngoài tác dụng chống ung thư, các chất chống chuyển hoá còn

có tác dụng ức chế miễn dịch

Những thuốc chống chuyển hoá chính gồm:

Dẫn chất pyrimidin: cytarabin, fluorouracil

Dẫn chất purin: mercaptopurin

Dẫn chất của acid folic: methotrexat

N N

(S)-2-(4-(((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl)(methyl)amino)benzamido)pentanedioic acid

ĐIỀU CHẾ: PP: tổng hợp hoá học, có CTHH gần giống với acid folic (thay thế nhóm OH ở vị trí 4 bằng nhóm NH2 và thêm nhóm CH3 ở Nitơ vị trí 10)

2.1 METHOTREXAT: Tính chất, kiểm nghiệm

Bột kết tinh màu vàng hoặc da cam

Không tan trong nước, EtOH và ether

Tan trong các dd acid vô cơ loãng cũng như

các dd hydroxyd và carbonat kiềm loãng

2.1 METHOTREXAT: Công dụng, cách dùng

• Điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, carcinom biểu mô đường hô hấp và đường tiêu hoá trên, ung thư rau,

buồng trứng, vú, ung thư tinh hoàn, ung thư gan

CCĐ: BN có suy gan thận nặng, suy tuỷ, PNCT và CCB, loét dạ dày tá tràng

Lưu ý: kiểm tra chức năng gan thận, công thức BC

trong thời gian dùng thuốc Thuốc đối kháng là acid folic Liều dùng:

• Uống: viên nén, đợt điều trị: 10-30ngày

• NgLớn: 3-4v/ng, chia làm 2-3 lần

• Trẻ em: tuỳ theo tuổi (khoảng 0,1mg/kg/ngày)

• Tiêm: ống 5mg methotrexat natri, IV hoặc IM chậm,

cách một ngày tiêm một ống

N

S

2.3 CÁC CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA KHÁC

•L01BA Folic acid analogues (methotrexate)

•L01BB Purine analogues (mercaptopurine, fludarabine)

•L01BC Pyrimidine analogues (cytarabine, fluorouracil)

2.3.1 FLUDARABINE

• BD: Fludalym

• Mã ATC: L01BB05

• Danh mục: Thuốc BHYT 2015

• Dược điển: USP

Mô tả: www

3 CÁC ALKALOID THỰC VẬT VÀ

CÁC SẢN PHẨM TỰ NHIÊN KHÁC

Vinblastin và vincristin là các alcaloid của cây dừa cạn, chủ

yếu được dùng để điều trị bệnh bạch cầu cấp Vinblastin còn

được dùng để điều trị bệnh Hodgkin và một số thể u đặc

Vincristin cũng được dùng để điều trị u lympho không Hodgkin

Cả 2 thuốc đều có thể gây độc cho thần kinh và ức chế tủy

xương, nhưng vincristin dễ gây độc thần kinh hơn, còn vinblastin lại dễ gây ức chế tủy xương hơn

Cấu trúc hoá học: vinblastin và vincristin là những dimerindol

alcaloid, dạng dược dụng thường là muối sulfat

Etoposid là một thành phần quan trọng để điều trị ung thư tinh hoàn và được dùng trong nhiều phác đồ để điều trị ung thư phổi

và u lympho Thuốc gây suy tủy và rụng tóc, và có thể gây hạ

huyết áp trong khi tiêm truyền Etoposid ít gây buồn nôn và nôn

O

O

O

TÍNH CHẤT, ĐỊNH TÍNH, ĐỊNH LƯỢNG

Tính chất

- Bột kết tinh trắng, màu hơi vàng nhạt, rất dễ hút ẩm

- Tan trong 10 phần nước, không tan trong EtOH và ether

- CP +dimethyl ainobenzaldehyd+acid acetic kết tinh

CÔNG DỤNG

• Ức chế sinh sản của TB ung thư, ít ảnh hưởng đến HC, TC

• Điều trị bệnh Hodgkin, bệnh sarcom lymphô và sarcom lưới,

3.2 VINCRISTIN SULFAT

Vincaleukocristin sulfat

Oncovin

Tính chất, định tính, định lượng

• Phản ứng với dimethylaminobenzaldehyd: tương tự vinblastin

• Phản ứng với vanilin 1%: cho màu da cam

• Định tính, định lượng: giống vinblastin

3.3 ETOPOSIDE • Tên khác: Eposin, Etopa

3.4 PACLITAXEL

• Tên khác: Canpaxel 30, Mitotax

• Mã ATC: L01CD01

• Danh mục: Thuốc BHYT 2015

• Dược điển: USP

Mô tả: www

4 KHÁNG SINH ĐỘC TẾ BÀO VÀ CÁC CHẤT LIÊN QUAN

Kháng sinh chống ung thư là những chất ức chế sự tổng hợp và chức năng hoạt động của acid nucleic, do chúng xen vào các phân tử ADN hoặc làm đứt gẫy ADN

Các kháng sinh chống ung thư chủ yếu là:

Dẫn chất peptid: bleomycin

Dẫn chất anthracyclin: doxorubicin, daunorubicin

Dẫn chất actinomycin: dactinomycin

Dẫn chất mitozan: mitomycin

Me

C

C O

Thr D Val.Pro.MeGly.MeVal Thr D Val.Pro.MeGly.MeVal

• BD: Blenamax, Bleocip

• Mã ATC: L01DC01

• Danh mục: Thuốc thiết yếu 2013/ Thuốc BHYT 2015

• Dược điển: USP

• It is the sulfate of a mixture of glycopeptides isolated

from a strain of Streptomyces verticillus

5 CÁC CHẤT CHỐNG UNG THƯ KHÁC

• Hợp chất Platinum (cisplatin, carboplatin)

• Các methylhydrazine (procarbazine)

• Các kháng thể đơn dòng (rituximab)

• Các chất ức chế protein kinase (imatinib)

• Các phối hợp thuốc chống ung thư

5.3 IMATINIB và ERLOTINIB

• Mã ATC: L01XE01, L01XE03

• Danh mục: Thuốc BHYT

6 PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

•Phác đồ CHOP: Phối hợp 4 thuốc là cyclophosphamid,

doxorubicin (hydroxydaunomycin hoặc adriamycin), vincristin

(oncovin) và pred- nisolon để điều trị bệnh u lympho không

Hodgkin

•Phác đồ ABVD: Phối hợp 4 thuốc là doxorubicin, bleomycin,

vinblastin và dacarbazin để điều trị bệnh Hodgkin

•Phác đồ MOPP: Phối hợp 4 thuốc là clormethin (meclorethamin hoặc mustin), vincristin, procarbazin và prednisolon để điều trị

bệnh Hodgkin

• Các thuốc điều trị ung thư còn được phối hợp với các loại thuốc khác để điều trị ung thư Các thuốc này gồm: các chất chủ vận hoặc đối kháng hormon, các corticosteroid, các thuốc kích thích miễn dịch

CÁC NHÓM CHẤT ALKYL HÓA (L01A)

A Nitrogen mustard analogues ( Cyclophosphamid , Melphalan )

B Alkyl sulfonates ( busulfan )

(draft) CÁC NHÓM CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA (L01B)

• L01BA Folic acid analogues ( methotrexate )

• L01BB Purine analogues ( mercaptopurine , fludarabine )

• L01BC Pyrimidine analogues ( cytarabine , fluorouracil )

(draft) CÁC ALKALOID THỰC VẬT VÀ CÁC SẢN PHẨM TỰ NHIÊN

KHÁC(L01C)

• L01CA Vinca alkaloids and analogues ( vinblastine , vincristine )

• L01CB Podophyllotoxin derivatives ( etoposide )

• L01CC Colchicine derivatives ()

• L01CD Taxanes ( paclitaxel )

• L01CX Other plant alkaloids and natural products

(draft) KHÁNG SINH ĐỘC TẾ BÀO VÀ CÁC CHẤT LIÊN QUAN(L01D)

• L01DA Actinomycines ( dactinomycin )

• L01DB Anthracyclines and related substances ( doxorubicin ,

daunorubicin )

• L01DC Other cytotoxic antibiotics ( bleomycin )

(draft) CÁC CHẤT CHỐNG UNG THƯ KHÁC (L01X)

• L01XA Platinum compounds ( cisplatin )

• L01XB Methylhydrazines ( procarbazine )

• L01XC Monoclonal antibodies (rituximab)

• L01XD Sensitizers used in photodynamic/radiation therapy (0)

• L01XE Protein kinase inhibitors ( imatinib )

• L01XX Other antineoplastic agents (0)

• L01XY Combinations of antineoplastic agents (0)

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

• Tác dụng: kìm hãm sự nhân lên của TB

• Tác nhân alkyl hoá

• Tai biến tuần hoàn, viêm miệng loét và nhiều TD KMM khác

CÁC THUỐC CHÍNH CẦN TRÌNH BÀY (theo mục tiêu đề cương)

Nicozin và Asalin

N

Cl Cl

O

O O

PHÂN LOẠI CÁC THUỐC CHỐNG UNG

THƯ VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

dòng bạch cầu hạt, interferon, interleukin

4 TÁC NHÂN ỨC CHẾ MIỄN DỊCH: ciclosporin (ức

chế calcineurin), thalidomid

CÁC HỢP CHẤT PLATIN TRỊ UNG THƯ

CARBOPLATIN

(SP-4-2)-Diammine[cyclobutan-1,1-dicarboxylato(2-)-O,O']platin

CISPLATIN VÀ TRANSPLATIN

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

• PP vật lý trị liệu (dùng tia phóng xạ để tiêu diệt TB ác tính)

• PP hoá trị liệu (dùng hóa chất có tác dụng nhất định để ngăn

PHÂN NHÓM THEO TÁC ĐỘNG/CHU KỲ

TẾ BÀO

Các thuốc tác động

ở pha S:

Các thuốc tác động lên pha M

Các thuốc tác động lên pha G1, G2, G0

VAI TRÒ HÓA TRỊ LIỆU/ MỘT SỐ BỆNH UNG THƯ

Có thể ĐT khỏi Kéo dài TG sống Ít nhạy cảm

UT biểu mô buồng trứng

UT phổi tế bào nhỏ

U quái tinh hoàn

UT đầu mặt cổ Bệnh bạch cầu tuỷ cấp Sacom xương

Đa u tuỷ xương

UT đại tràng

UT phần mềm

UT dạ dày

UT bàng quang, UT tuyến tiền liệt rất ít nhạy cảm:

UT tuỵ, UT hắc tố, UT phổi không tế bào nhỏ

CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG UNG THƯ KHÁC

• Thuốc tác động phân tử nhỏ (imatinib, gefinitib)

• Thuốc gây chết tế bào theo lập trình (bortezomib,

oblimersen)

• Kháng thể đơn dòng, các vaccine chống ung thư, chất

ức chế tăng sinh mạch và điều trị ung thư bằng gen ()

Melphalan: Tổng hợp hóa học

HỢP CHẤT METHYL

HYDRAZIN

procarbazine HỢP CHẤT PLATIN cisplatin, carboplatin

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Carmen Avendano, 2008, Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs, Elsevier