Thuốc tim mạch trong thực hành lâm sàng

CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM TS.BSNT. Phan Đình Phong ThS.BSNT. Trần Tuấn Việt ThS.BSNT. Trần Huyền Trang ThS.BSNT. Nguyễn Văn Hiếu BSNT. Nguyễn Thế Nam Huy BSNT. Nguyễn Duy Tuấn BSNT. Lê Mạnh Tăng Mục lục ẩn 1. GIỚI THIỆU CHUNG 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM 3. DƯỢC LỰC HỌC 4. CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH 4.1. Suy tim 4.2. Bệnh lýđộng mạch vành 4.3. Tăng huyết áp 4.4. Rối loạn nhịp tim 4.5. Một số chỉ đ ịnh khác 5. CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG 5.1. Chống chỉ định 5.2. Thận trọng khi sử dung 5.3. Tác dung không mong muốn TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. GIỚI THIỆU CHUNG Thuốc chẹn beta giao cảm (betaadrenergic blockers) hay còn gọi là thuốc chẹn beta (beta blockers), là một nhóm các thuốc hoạt động theo cơ chế đối kháng thụ thể giao cảm p (padrenergic). Thuốc chẹn beta đầu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng là propranolol vào năm 1965, được phát minh bởi James Black, dược sĩ người Scotland đã đánh dấu một bước tiến lớn trong điều trị nội khoa các bệnh lý tim mạch. Sau hơn 50 năm phát triển, các thế hệ thuốc chẹn beta lần lượt ra đời với mức độ chọn lọc thụ thể ngày càng cao, cùng với các bằng chứng thuyết phục qua các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều đối tượng bệnh lý tim mạch như suy tim, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim... đã cho thấy vai trò to lớn và không thể thiếu của thuốc chẹn beta trong kỷ nguyên tim mạch hiện đại.

CHÚ BIÊN: PGS TS BS PHẠM MẠNH HỪNG ĐỎNG CHỦ BIÊN: TS.BSNT PHẠM TRẰN LINH

THUỐC TIM

MẠCH

TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Nha xuất bản Y học

Unknown date Unknown author

CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM

CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM

TS.BSNT Phan Đình Phong

ThS.BSNT Trần Tuấn Việt

ThS.BSNT Trần Huyền Trang

ThS.BSNT Nguyễn Văn Hiếu

BSNT Nguyễn Thế Nam Huy

BSNT Nguyễn Duy Tuấn

BSNT Lê Mạnh Tăng

Mục lục ẩn

1 GIỚI THIỆU CHUNG

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM

3 DƯỢC LỰC HỌ C

4 CHỈ Đ ỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH

5.1 Chốn g chỉ định

5.2 Thận trọ ng khi sử dung

5.3 Tác du ng không mong muốn

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 GIỚI THIỆU CHUNG

Thuốc chẹn beta giao cảm

(beta-adrenergic blockers) hay còn gọi là

thuốc chẹn beta (beta blockers), là một

nhóm các thuốc hoạt động theo cơ chế đối kháng thụ thể giao cảm p (p-

adrenergic) Thuốc chẹn beta đầu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng

là propranolol vào năm 1965, được phát minh bởi James Black, dược sĩ người Scotland đã đánh dấu một bước tiến lớn trong điều trị nội khoa các bệnh lý tim mạch

Sau hơn 50 năm phát triển, các thế hệ thuốc chẹn beta lần lượt ra đời với mức

độ chọn lọc thụ thể ngày càng cao, cùng với các bằng chứng thuyết phục qua các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều đối tượng bệnh lý tim mạch như suy tim, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim đã cho thấy vai trò to lớn và không thể thiếu của thuốc chẹn beta trong kỷ nguyên tim mạch hiện đại

Hình 1.1: Các mốc lch sử phát minh các thuốc chẹn beta

(Nguồn: Thuốc chẹn beta trong lâm sàng tim mạch Phạm Mạnh Hùng (2020) Nhà xuất bản Đại học quốc gia

Hà Nội)

2 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN

Các thuốc chẹn beta khác nhau có mức

độ hòa tan trong lipid khác nhau Các thuốc hòa tan trong lipid như propranololhay metoprolol chủ yếu chuyển hóa ở gan, trong khi đó các nhóm thuốc tan trong nước chủ yếu đào thải qua thận (Hình 1.2) Một số đặc điểm dược động học của thuốc chẹn beta được trình bày trong bảng 1.1

Hình 1.2 Đặc điểm chuyển hóa một số thuốc chẹn beta Các thuốc tan chủ yếu trong nước đào thải chủ yếu qua thận Trong khi đó các thuốc tan chủ yếu

trong lipid chuyển hóa phần lớn tại gan (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J

Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e).

Bảng 1.1 Đặc điểm dược động học của một số thuốc chẹn beta giao cảm

(%)

Thời gian tác dụngđỉnh (giờ) Thời gian bán thải (giờ) Đường đào thải chính

• Được hấp thu nhanh và hoàn toàn

từ hệ tiêu hóa

• Được chuyển hóa qua gan

• Gắn mạnh với protein huyết tương

• Được phân phối rộng tới các mô

và phần mềm khắp cơ thể’

• Có thời gian bán thải ngắn

Trong khi đó các chất tan trong nước và đào thải qua thận như atenolol, nadolol, sotalol, carteolol, acebutolol có các thuộctính dược lý ngược lại

Đặc tính gắn với protein huyết tương sẽ ảnh hưởng tới việc dùng thuốc trên bệnh nhân suy gan Những thuốc gắn kết với protein huyết tương cao cần thận trọng trên bệnh nhân suy gan và những thuốc gắn kết ít sẽ an toàn hơn

3 DƯỢC LỰC HỌC

Về cơ bản, thụ thể beta giao cảm được chia làm ba loại:

3.1. Thụ thể beta 1: có mặt chủ yếu tại tim

3.2. Thụ thể’ beta 2: có mặt tạicác mạch máu, cơ trơn phế quản và cơ tim

3.3. Thụ thể’ beta 3: có mặt tạicác tế bào mỡ.

Tác dụng của thuốc chẹn beta phụ thuộc vào nồng độ thuốc, mức độ chẹn chọn lọc thụ thể beta, hoạt tính giao cảm nội tại và tác dụng kèm theo

Nồng độ thuốc: Ở nồng độ thấp, thuốc chẹn beta ức chế các thụ thể’ ở các mức

độ khác nhau Một số thuốc tác động trênthụ thể beta 1 tương đương trên thụ thể beta 2 (ví dụ: propranolol), trong khi đó một số thuốc ưu thế hơn trên thụ thể beta

1 (ví dụ: nebivolol, metoprolol, bisoprolol)

Chẹn chọn lọc thụ thể beta: Dưới tác dụng chọn lọc ưu thế tại thụ thể’ beta 1, các thuốc trong nhóm này tác động chủ yếu trên tim và ít gây ảnh hưởng lên cơ trơn phế quản, do đó làm giảm các tác dụng không mong muốn gây co thắt phế quản Tuy nhiên tính chọn lọc này cũng giảm đi khi sử dụng thuốc ở liều cao

Hầu hết các thuốc chẹn beta sử dụng trênlâm sàng là các thuốc đối kháng “đơn thuần”, thuốc gắn vào các thụ thể beta và

do đó ức chế hoạt hóa thụ thể bởi các tácnhân kích thích

Hoạt tính giao cảm nội tại: Mặt khác, bên cạnh tác dụng chẹn beta giao cảm, một số thuốc như pindolol hay

acebutolol còn có tác dụng hoạt hóa thầnkinh giao cảm nội tại (ISA - Intrinsic Sympathomimetic activity) Những thuốc nhóm này làm giảm nhịp tim và cung lượng tim ít hơn so với các thuốc không có ISA

Một số nhóm thuốc chẹn beta thế hệ mớingoài tác dụng chẹn beta giao cảm còn

có những tác dụng dược lý khác như giãn mạch, chống oxy hóa

Bảng 1.2 Các thếhệ thuốc chẹn beta giao cảm

3.4.Cơ chế hoạt động

Tất cả các thuốc chẹn beta đều có tác động đối kháng catecholamine tại thụ thểbeta, do đó làm giảm tác động của catecholamine lên thụ thể, giảm sản xuất cAMP, ức chế dòng canxi đi vào và giải phóng canxi thông qua hệ lưới nội sinh chất

Những tác động này làm giảm co bóp cơ tim, giảm tần số tim do giảm tính tự động của nút xoang, giảm dẫn truyền nhĩ thất.

Hình 1.3 Mô hình cơ chếtác dụng của thuốc chẹn beta Ức chế thụ thể beta dẫn tới ức chế cơ chế tăng nhịp tim và co bóp cơ tim thông qua trung gian

catecholamine Catecholamine hoạt hóa thụ thể beta dẫn tới tăng sản xuất cAMP

từ ATP, hoạt hóa protein kinase A (PKA) làm mở các kênh canxi đi vào tại màng tế bào làm tăng co bóp cơ tim PKA cũng làm giảm ái lực của myosin

và actin, tăng hấp thu canxi tại lưới nội bào, do đó làm tăng thư giãn tế bào cơ tim Thuốc chẹn beta ức chế tác động của catecholamine khiến làm giảm co bóp cơ tim và thư giãn cơ tim.

3.5.Tác dụng của thuốc chẹn beta trên tim mạch

Hiệu quả giảm tần số tim và giảm co bóp

cơ tim được ứng dụng trong điều trị cơn đau thắt ngực do giảm nhu cầu oxy cơ tim, trong khi đó tác dụng giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất có hiệu quả cắt các cơn nhịp nhanh trên thất, kiểm soát tần số thất trong rung nhĩ

Thuốc chẹn beta đóng vai trò quan trọng trong điều trị suy tim, nhờ tác dụng hạn chế sự hoạt hóa quá mức trương lực thầnkinh giao cảm

• Tác dụng trên mạch vành và tưới máu cơ tim: Quá trình gắng sức sẽkích thích hệ beta, dẫn đến giãn các mạch vành thông qua thụ thể beta, đồng thời làm tăng nhịp tim

và tăng co bóp cơ tim, dẫn đến tăng nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim Thuốc chẹn beta tác động làm giảm tác dụng giãn mạch vành nhưng đồng thời làm giảm nhịp tim, kéo dài thời gian tâm trương dẫn tới tăng thời gian tưới máu mạch vành, giảm co bóp cơ tim, giảm nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim

• Tác dụng trên tuần hoàn hệ thống:

Hiệu quả hạ áp của thuốc chẹn

beta giao cảm bao gồm tác động của nhiều cơ chế khác nhau Thuốc làm giảm co bóp cơ tim dẫn tới giảm cung lượng tim khoảng 20% nhưng đồng thời cũng gây phản xạ bù trừ tăng sức cản hệ thống Do đó trong 24h đầutiên sau dùng thuốc huyết áp có thể chưa thay đổi Sau 24h, huyết

áp hệ thống bắt đầu giảm dần dướitác dụng của giảm co bóp cơ tim, giảm nhịp tim Mặt khác, cơ chế

hạ huyết áp hệ thống có thể còn liên quan tới các cơ chế khác:

• Ức chế thụ thể beta tại các neuron thần kinh làm giảm giải phóng norepinephrine, dẫn tới ức chế co mạch

• Tác động lên thần kinh trung ươnglàm giảm huyết áp

• Giảm hoạt động của hệ renin - angiotensin (RAS) do thụ thể beta

là trung gian giải phóng renin

• Tác dụng chống rối loạn nhịp:

Chẹn beta giao cảm có nhiề'u cơ chế chống rối loạn nhịp

• Thuốc ức chế catecholamine do đó

ức chế các rối loạn nhịp thông qua

cơ chế tăng quá mức

catecholamine (ví dụ: trong bệnh

lý nhồi máu cơ tim cấp, suy tim, u tủy thượng thận, rối loạn lo âu, rốiloạn nhịp liên quan tới gắng sức) hoặc quá nhạy cảm với

catecholamine

• Mặc khác, thuốc còn làm giảm tính tự động của các ổ ngoại vị,

giảm tần suất của các ổ ngoại tâm

4 CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH

4.1 Suy tim

Suy tim là một quá trình tiến triển khởi đầu từ sau một biến cố làm tổn thương

cơ tim dẫn đến mất chức năng các tế bào

cơ tim hoặc mất khả năng tạo ra co bóp hiệu quả Các cơ chế bù trừ trong suy tim:

• Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm là một cơ chế bù trừ do giảm cung lượng tim và đóng vai trò hết sức quan trọng trong quá trình sinh lý

bệnh của suy tim Tăng trương lực

hệ giao cảm sẽ dẫn tới làm tăng nồng độ norepinephrine trong tuầnhoàn, hoạt hóa receptor beta 1

Tình trạng tăng hoạt hóa thụ thể beta 1 dẫn tới tần số tim tăng, đồng thời tăng sức co bóp cơ tim

và tăng cung lượng tim

• Tăng nhu cầu oxy cơ tim: Dưới tác động của tăng nhịp tim và sức

co bóp cơ tim nhằm duy trì cung lượng tim và huyết áp

• Tăng trương lực hệ giao cảm còn kích thích thụ thể alpha 1 làm co mạch ở ngoại biên

• Tăng trương lực giao cảm mạn tính: dẫn tới hậu quả làm phì đại

cơ tim, hoại tử mạn tính, chết tế bào cơ tim theo chương trình và

xơ hóa cơ tim

• Phối hợp với cơ chế cường hoạt hóa hệ renin - angiotensin trong suy tim, cường hệ giao cảm góp phần quan trọng trong quá trình tiến triển và tái cấu trúc cơ tim (remodeling), dẫn tới suy giảm chức năng tim tiến triển, xơ hóa cơtim, giãn các thành tim

Với cơ chế tác dụng của chẹn beta giao cảm đã đề cập ở phần trên, các nhóm thuốc chẹn beta tác động trên các thụ thể beta, đặc biệt là các thụ thể beta 1 trên tim, giúp cải thiện chức năng co bóp cơ tim, giảm nhịp tim, kiểm soát huyết áp, hạn chế các rối loạn nhịp trong suy tim

Các dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc chẹn beta giao cảm đóng một vai trò quan trọng và nền tảng trong điều trị suy tim mạn tính

Bảng 1.3 Các nghiên cứu của các thuốc chẹn beta ở bệnh nhân suy tim

Quần thể nghiên cứu

<

35%

EF trung bình 28%, NYHA III (83%)

Tỷ lệ tử vong(^ 32%, p < 0,0001)

Suy tim, EF

<

40%

EF trung bình 28%, NYHA II/III (96%)

Tỷ lệ tử vong(^ 34%, p = 0,0062)

COPERNICU

Suy tim, EF

<25%, NYHA IV

EF trung bình 20%

Tỉ lệ tử vong(^ 35%, p = 0,0014)

SENIORS Nebivolol 2005 2128

Suy tim, tuổi >

70

Có triệu chứng của suy tim, bất kể EF

Tỷ lệ tử vong và nhập viện

do biến cố tim mạch ơ 14%; p = 0,039)

Tất cả các thử nghiệm về thuốc chẹn beta đề cập trong bảng đều cho thấy thuốc cải thiện rõ rệt tỷ lệ tử vong và tái nhập viện do suy tim, đặc biệt ở suy tim

có phân suất tống máu giảm

Tuy nhiên, không phải tất cả các thuốc chẹn beta đều có hiệu quả trên suy tim

Các bằng chứng lâm sàng cho thấy, chỉ 4thuốc trong nhóm chẹn beta được phê duyệt trong điều trị suy tim, bao gồm

metoprolol, bisoprolol, carvedilol và nebivolol Trong đó, nebivolol chỉ được phê duyệt trong khuyến cáo điều trị suy tim của Hội tim mạch châu Âu - ESC

2016 Cho tới thời điểm hiện tại, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ - ACC chưa đưa nebivolol vào trong danh mục các thuốc chẹn beta được khuyến cáo trong điều trịsuy tim

Đối với suy tim có phân suất tống máu (EF) bảo tồn, vai trò của chẹn beta vẫn còn nhiều tranh luận Dựa trên các bằng chứng lâm sàng hiện tại, thuốc chẹn beta

có thể cải thiện chức năng thất trái và tiên lượng ở những bệnh nhân suy tim

EF giảm và nhịp xoang nhưng ở những bệnh nhân suy tim có EF bảo tồn, thuốc chẹn beta không làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân cũng như tử vong do nguyên nhân tim mạch Do đó, cả ESC

và AHA đều đồng thuận trong khuyến cáo điều trị suy tim EF bảo tồn về việc không sử dụng thuốc chẹn beta giao cảmmột cách thường quy cho tất cả các bệnhnhân với mục đích cải thiện tỷ lệ tử vonghay cải thiện tiên lượng bệnh

Cần thận trọng khi sử dụng thuốc chẹn beta trong trường hợp suy tim cấp mất

bù, suy tim sung huyết Thuốc chẹn beta tác động ức chế hệ giao cảm, hạn chế cácphản xạ giao cảm bù trừ trong đợt cấp của suy tim, do đó có thể khiến tình trạng suy tim nặng lên trong một số trường hợp như suy tim nặng hoặc shocktim Tuy nhiên, trong một phân tích gộp năm 2015 trên khoảng 3000 bệnh nhân nhằm so sánh giữa hai nhóm bệnh nhân đợt cấp của suy tim được tiếp tục điều trịhoặc ngừng thuốc chẹn beta giao cảm

Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm ngừng điều trị có tiên lượng xấu hơn, thậm chí còn tăng tỷ lệ tử vong nội viện,

tỷ lệ tử vong ngắn hạn và tỷ lệ tái nhập viện

Khuyến cáo điều trị suy tim hiện hành

của ESC và AHA đều đồng thuận việc

duy trì sử dụng chẹn beta trong đợt cấp

của suy tim, trừ trường hợp suy tim nặng

rối loạn huyết động hoặc shock tim

Bảng 1.4 Liều thuốc chẹn beta trong

điều trị suy tim EF giảm theo khuyến

cáo điều trị suy tim ESC2016 và AHA

*Liều tối ưu trên được đưa ra theo

khuyến cáo nhằm đem lại lợi ích tốt nhất

cho bệnh nhân, tuy nhiên trong thực tế

lâm sàng cần cá thể hóa điều trị.

**Bệnh nhân trên 85kg liều đích có thể

trình diễn biến động, mảng xơ vữa có thể

tiến triển lớn dần và gây hẹp tắc động

mạch vành, xen kẽ các giai đoạn không

ổn định do nứt vỡ mảng xơ vữa mà hậu

quả là những biến cố cấp tính như nhồi

máu cơ tim cấp hay các cơn đau thắt

ngực không ổn định có thể dẫn đến tử

vong Dựa trên tính chất tương đối “ổn

định” hoặc không ổn định của mảng xơ

vữa mà biểu hiện trên lâm sàng là hội

tim, giảm co bóp cơ tim và góp phần kiểm soát huyết áp, thuốc chẹn beta giúp làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim, đồng thời tăng tưới máu cơ tim do kéo dài thời kỳ tâm trương Không những vậy, thuốc chẹn beta còn làm giảm tính

tự động, tăng ngưỡng kích thích cơ tim,

ức chế thần kinh giao cảm, do đó hạn chế các rối loạn nhịp nguy hiểm có nguy

cơ biểu hiện trong giai đoạn cấp của nhồimáu cơ tim như các cơn nhịp nhanh thất,rung thất Thuốc chẹn beta còn được cho

là có vai trò hiệp đồng ức chế kết tập tiểucầu và tổng hợp thromboxane, giảm tiến triển của mảng xơ vữa mạch vành.Ngày nay, các bằng chứng lâm sàng hiệntại đã chứng minh vai trò quan trọng của thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng động mạch vành cấp Khuyến cáo mới nhất hiện nay của Hội tim mạch châu Âu(ESC) và Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA) đều thống nhất sử dụng chẹn beta giao cảm sớm trong điều trị hội chứng động mạch vành cấp kèm theo suy tim EF < 40% Chẹn beta cũng được khuyến cáo

sử dụng thường quy ngay trong thời giannằm viện ở những bệnh nhân nhồi máu

cơ tim nếu không có chống chỉ định.Tuy nhiên, những lợi ích của thuốc chẹn beta đã có nhiều thay đổi trong kỷ nguyên can thiệp mạch vành qua da (PCI) PCI đã đem lại những lợi ích rất

to lớn, ngăn ngừa ngay từ đầu tổn thương tiên phát ở cơ tim Bên cạnh đó, vai trò của liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu, thuốc ức chế hệ thống renin - angiotensin, statin và cả điề'u trị phục hồi chức năng tim mạch sau nhồi máu cơtim cũng giúp cải thiện và phục hồi mạnh mẽ các tổn thương cơ tim sau nhồi máu khiến hiệu quả của thuốc chẹn beta dường như không còn quá “mạnh mẽ” như so với trước thời kỳ can thiệp động mạch vành

Thuốc và liều lượng: Trong hầu hết các trường hợp chỉ cần sử dụng các thuốc chẹn beta đường uống, trong đó ưu tiên các thuốc chẹn chọn lọc thụ thể beta 1 như metoprolol, bisoprolol hay atenolol

• Metoprolol 25 - 50 mg mỗi 6 - I2h

• Atenolol 25 - 50 mg mỗi 12h.Trong một số trường hợp có thể cần chỉ định chẹn beta giao cảm đường tĩnh mạch, có thể lựa chọn metoprolol hoặc atenolol Nếu bệnh nhân dung nạp được liều tĩnh mạch, nên bắt đầu sớm bằng liều chẹn beta đường uống sau đó

• Metoprolol tartrate truyền tĩnh mạch chậm, khởi đầu 5 mg (5 mg mỗi 1 - 2 phút), sau đó có thể nhắclại sau mỗi 5 phút cho tổng liều khởi đầu 15 mg

• Atenolol 5 mg truyền tĩnh mạch và

nhắc lại liề'u 5 mg sau 5 phút.

b Chỉ định thuốc chẹn beta trong hội chứng động mạch vành mạn

Thuốc chẹn beta làm giảm tần số tim và

co bóp cơ tim, giảm sức căng thành tâm thất do đó làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy

cơ tim, đồng thời khi tần số tim giảm khiến thời gian tâm trương kéo dài dẫn tới tăng tưới máu cơ tim trong kỳ tâm trương Do đó, hiện nay thuốc chẹn beta luôn được coi như một lựa chọn đầu tiên trong kiểm soát triệu chứng đau ngực ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn

Khuyến cáo của ESC năm 2019 cũng nhấn mạnh vai trò của chẹn beta giao cảm nhằm giảm tần suất và mức độ nặngcủa cơn đau thắt ngực, đặc biệt nên ưu tiên trong những trường hợp kèm theo triệu chứng của suy tim Tuy nhiên, bên cạnh tác dụng kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực, những bằng chứng lâm sàng hiện nay mới chỉ khẳng định vai trò của chẹn beta trong cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân đã có nhồi máu cơ tim trước đó hoặc kèm theo suy tim Chưa cóbằng chứng rõ ràng trong những trường hợp đau ngực ổn định chưa có nhồi máu

cơ tim

Lựa chọn thuốc chẹn beta trong điều trị hội chứng động mạch vành mạn:

D Do hiệu quả điều trị đau thắt ngực

của các thuốc chẹn beta gần như tương đương nhau, cần cân nhắc tới các yếu tố khác như bệnh lý đi kèm, tình trạng suy tim, giá thành,

số lần dùng trong ngày khi chọn thuốc cho bệnh nhân

• Nên lựa chọn ưu tiên các thuốc tác dụng chọn lọc beta 1 (metoprolol, bisoprolol, atenolol) đặc biệt ở cácbệnh nhân có bệnh lý đi kèm như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh mạch máu ngoại vi, đái tháo đường hoặc trầm cảm

4.3 Tăng huyết áp

Thuốc chẹn hệ beta giúp làm hạ huyết ápngay cả trong khi nghỉ hoặc khi gắng sức, hạ áp khi tăng huyết áp tâm thu hay tăng đồng thời cả huyết áp tâm trương Thuốc tác động vào nhiều giai đoạn trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp

và cơ chế điều hòa huyết áp của cơ thể giúp giảm huyết áp hiệu quả và duy trì kiểm soát huyết áp tốt

Các nghiên cứu RCT và các phân tích

gộp từ nhiều thử nghiệm lâm sàng đã

chứng minh hiệu quả của thuốc chẹn

beta so với giả dược trong giảm có ý

nghĩa nguy cơ tai biến mạch não, suy tim

cũng như các biến cố tim mạch khác ở

bệnh nhân tăng huyết áp Trong một số

nghiên cứu khác khi so sánh đối đầu giữa

hiệu quả của các thuốc chẹn beta với các

nhóm thuốc hạ áp khác cũng thường cho

kết quả tương đương trong hạ áp và dự

phòng một số biến cố tim mạch Tuy

nhiên, các nghiên cứu RCT dựa trên tiêu

chí tổn thương cơ quan đích cũng cho

thấy vai trò của chẹn beta còn nhiều hạn

chế so với các thuốc hạ áp khác như

thuốc nhóm ức chế hệ RAS hay chẹn

kênh canxi trong dự phòng tai biến mạch

máu não, dày thất trái, tái cấu trúc mạch

máu nhỏ

Tuy nhiên, chẹn beta giao cảm là một

nhóm thuốc không thuần nhất về' tác

dụng dược lý và mức độ chọn lọc trên

thụ thể Một số thuốc còn có tác dụng

giãn mạch (nebivolol, labetalol,

carvedilol) Trong những năm gần đây,

việc sử dụng các thuốc chẹn beta có tác

dụng giãn mạch ngày càng tăng lên Các

nghiên cứu về nebivolol đã chỉ ra rằng

thuốc có tác dụng thuận lợi hơn đối với

huyết áp trung tâm, độ cứng động mạch

chủ, rối loạn chức năng nội mạc, ít ảnh

hưởng xấu đến chức năng tình dục,

không ảnh hưởng đến mức độ đề kháng

insulin và tỷ lệ đái tháo đường mới mắc

Do đó, thuốc chẹn beta vẫn giữ được vai

trò trong điều trị bệnh tăng huyết áp dù

Hiệu quá lèn tim mạch

Giảm huyết áp Giàm nhu cấu 0j cơ tim Giảm giữmuói nước Giảm đãp ứng viêm, ũxy hóa Giảm táĩ cấu trúc tim mạch

bản để điều trị hạ áp Tuy nhiên, chỉ nên

ưu tiên khi có chỉ định bắt buộc khác đi kèm Ví dụ: Suy tim có phân suất tống máu giảm, cơn đau thắt ngực do bệnh lý động mạch vành, sau nhồi máu cơ tim, bệnh nhân cần được kiểm soát nhịp tim, hay sử dụng thay thế nhóm ức chế men chuyển/ức chế thụ thể ở những bệnh nhân tăng huyết áp nữ giới có kế hoạch mang thai

Thuốc và liều lượng:

• Đối với tăng huyết áp nguyên phát:

• Metoprolol 25 - 50 mg/24h, tối đa không quá 400 mg/24h

• Nebivolol 5 - 10 mg/24h, không quá 40 mg/24h

• Bisoprolol 2,5 - 5 mg/24h, không quá 20 mg/24h

• Đối với tăng huyết áp ở bệnh nhântách thành động mạch chủ:

• Esmolol: Khởi đầu bolus 1000

^g/kg sau đó truyền tĩnh mạch liêntục 150 - 300 ^g/kg/phút

• Labetalol: Khởi đầu liều 20 mg trong thời gian trên 2 phút sau đó

là 40 - 80 mg mỗi 10 phút (liều tối

đa 300 mg) cho tới khi có đáp ứng Duy trì bằng truyền liên tục với tốc độ 2 - 10 mg/phút, tổng liều tối đa 300 mg

4.4 Rối loạn nhịp tim

Thuốc chẹn beta hiệu quả trong điều trị

cả các cơn nhịp nhanh trên thất và các cơn nhịp nhanh thất, đặc biệt là đối với các rối loạn nhịp do thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc trong tình trạng cường

catecholamine Thuốc tác động trên nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống lưới

Purkinje, mô cơ nhĩ và cơ tâm thất Cơ chế làm giảm AMP nội bào dẫn đến thayđổi tốc độ tái cực tại nút xoang và ngay tại các ổ ngoại vị sinh ra do tăng tính tự động, đồng thời giảm dòng canxi đi vào nội bào làm tăng tính chịu kích thích tế bào cơ tim khỏi các tác động khởi kích ngoại lai (triggers)

Trên điện tâm đồ có thể biểu hiện khoảng PR kéo dài, trong khi đó phức bộQRS không biến đổi Riêng sotalol có thể gây khoảng QT dài

Hình 1.6 Tác động của thuốc chẹn beta

trên nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống

dẫn truyền và các mô cơ nhĩ, cơ tâm thất

(SAN: nút xoang nhĩ; AVN: nút nhĩ-thất;

AVNRT: nhịp nhanh do vòng vào lại nút

nhĩ- thất; ORT: nhịp nhanh do vòng vào

lại nhĩ-thất xuôi chiều)

a Cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất

Trong mục này đề cập đến cơn nhịp

nhanh kịch phát trên thất với hai cơ chế

do vòng vào lại nút nhĩ thất (AVNRT) và

vòng vào lại nhĩ thất (AVRT) Đặc điểm

chung của các cơn nhịp nhanh kịch phát

trên thất này là đều có vai trò của nút nhĩ

thất trong cơ chế hình thành vòng vào lại

để duy trì cơn nhịp nhanh Do đó, tác

động làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ

thất của thuốc chẹn beta có thể cắt được

các cơn nhịp nhanh, phục hồi nhịp

xoang Thuốc dùng đường tĩnh mạch

thường được ưu tiên sử dụng

Thuốc chẹn beta giao cảm không tác

động lên dẫn truyền qua đường dẫn

truyền phụ nhĩ thất Trong trường hợp

rung nhĩ ở bệnh nhân có hội chứng

Wolff - Parkinson - White, không nên sử

dụng chẹn beta giao cảm (cũng như

digoxin và các thuốc chẹn kênh canxi

nhóm verapamil, diltiazem) vì tạo điều

kiện cho các xung động dẫn toàn bộ qua

đường dẫn truyền phụ mà không đi qua

nút nhĩ thất, dẫn đến đáp ứng thất rất

nhanh, có thể gây suy sụp huyết động

Thuốc và liều lượng:

• Esmolol: 0,5 mg/kg tiêm bolus

tĩnh mạch hoặc 0,05 - 0,3

mg/kg/phút truyền tĩnh mạch liên

tục

• Metoprolol: 2,5 - 15 mg truyền

tĩnh mạch trong đó tiêm bolus 2,5 mg

• Trong trường hợp duy trì nhịp

xoang:

• Metoprolol 25 - 50 mg/24h

• Bisoprolol 2,5 - 5 mg/24h

b Rung nhĩ và cuồng nhĩ

Trong rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ, thuốc

chẹn beta giúp kiểm soát tần số thất cả

SAN

AVN

4' Khừ cực nguyên phát

4/ Dãn truy én ■— ■

(dromotropic ấm tinh) Y Giám

đáp ứng thất với rói loạn 1 nhịp nhì

ửc ché các rói loạn nhịp phụ thuộc

sk Tính tự đông bất thường 4* Tính tự động

(chronotropic ẩm tính) í!' s.

khi nghỉ và khi gắng sức do cơ chế làm kéo dài thời kỳ trơ của nút nhĩ thất Chẹnbeta không được chỉ định nhằm chuyển nhịp trong rung nhĩ Hiệu quả duy trì nhịp xoang sau chuyển nhịp ở bệnh nhânrung nhĩ cũng còn nhiều hạn chế, thuốc chủ yếu hiệu quả trong một số trường hợp rung nhĩ do cường catecholamine thông qua cơ chế trung gian adrenergic,

ví dụ: rung nhĩ khi gắng sức, cường giáp,hay sau phẫu thuật Trong đó, thuốc chẹnbeta được xem như là chỉ định ưu tiên hàng đầu nhằm dự phòng rung nhĩ ở bệnh nhân sau phẫu thuật Kết quả từ cácnghiên cứu cho thấy thuốc chẹn beta làmgiảm tỷ lệ rung nhĩ từ 40 còn 20% ở bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành và từ 60 còn 30% ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim

Trong giai đoạn cấp của rung nhĩ, có thể cân nhắc sử dụng chẹn beta giao cảm kếthợp với các nhóm thuốc khác như digoxin, chẹn kênh canxi nhóm

verapamil hay diltiazem nhằm kiểm soát nhanh tần số thất Trong giai đoạn kiểm soát tần số dài hạn, chẹn beta cho thấy lợi ích vượt trội hơn so với digoxin Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, có thể đồng thời kết hợp các nhóm thuốc để duy trì tần số tim ổn định trong khoảng tối ưu

70 - 80 nhịp/phút

Đối với trường hợp rung nhĩ kèm theo suy tim, đặc biệt suy tim có phân suất tống máu giảm, kiểm soát tần số thất bằng chẹn beta là ưu tiên hàng đầu Mặc

dù, trong rung nhĩ, hiệu quả của chẹn beta trên cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân suy tim tỏ ra hạn chế so với trong nhịp xoang Các thử nghiệm liên quan đến thuốc chẹn beta ở bệnh nhân rung nhĩ kèm theo suy tim phân suất tống máugiảm không cho thấy giảm tỷ lệ tử vong

do mọi nguyên nhân khi so sánh với giả dược Tác dụng này vốn đã được chứng minh rất rõ ràng ở bệnh nhân suy tim kèm theo nhịp xoang Như vậy điều thú

vị ở đây là hiệu quả cải thiện tiên lượng

ở bệnh nhân suy tim của thuốc chẹn beta dường như bị “mất đi” khi có xuất hiện tình trạng rung nhĩ Quan điểm này cũng khá nhất quán trên cơ sở bằng chứng từ nhiều nghiên cứu RCT Mặc dù vậy, hiệnnay các khuyến cáo mới nhất vẫn ưu tiênthuốc chẹn beta là lựa chọn đầu tiên trong kiểm soát tần số thất ở bệnh nhân rung nhĩ có kèm suy tim do thuốc cải thiện triệu chứng rõ rệt và được dung nạp tốt ở hầu hết các bệnh nhân

Tương tự như rung nhĩ, thuốc chẹn beta cũng được chỉ định trong cuồng nhĩ và cơn nhịp nhanh nhĩ đơn ổ nhằm kiểm soát tần số thất khi cuồng nhĩ có đáp ứngthất nhanh, hoặc để kiểm soát tần số thất kéo dài khi không thể triệt đốt RF hoặc bệnh nhân không có nguyện vọng triệt đốt

Thuốc và liều lượng:

• Bisoprolol: điều trị lâu dài liều dùng từ 1,25 - 20 mg uống 1 lần/24h

• Carvedilol: điều trị lâu dài liều dùng từ 3,125 - 50 mg uống 2 lần/24h

• Metoprolol: kiểm soát tần số tim giai đoạn cấp liều dùng 2,5 - 10

mg bolus tĩnh mạch, kiểm soát dàihạn dùng tổng liều 100 - 200 mg/24h

• Esmolol: kiểm soát tần số tim giai đoạn cấp 0,5 mg/kg bolus tĩnh mạch trong thời gian trên 1 phút sau đó duy trì 0,05 - 0,25

mg/kg/phút

c Rối loạn nhịp thất

Các rối loạn nhịp thất thường gặp là ngoại tâm thu thất và các cơn nhịp nhanhthất mà cơ chế thường khởi phát các ổ ngoại vị nằm trong tâm thất

Mặt khác, chẹn beta cũng có hiệu quả tốttrên các rối loạn nhịp thất liên quan tới cường catecholamine như sau gắng sức, sau nhồi máu cơ tim cấp hoặc ở bệnh nhân rối loạn nhịp thất do nhạy cảm với catecholamine như ngoại tâm thu thất từ đường ra thất phải ở người trẻ tuổi Không những vậy, thuốc chẹn beta được chứng minh là giảm tỷ lệ rung thất, cũng như là tỷ lệ đột tử và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, suy tim sung huyết Chẹn beta cũng được sử dụng phối hợp với các thuốc chống rối loạn nhịp khác để dự phòng các rối loạn nhịp thất Hai nghiên cứu đa trung tâm lớn là CAMIAT và EMIAT về hiệu quả của amiodarone ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cho thấy thuốc chẹn beta có tác dụng hiệp đồng nhằm giảm nguy cơ rối loạn nhịp thất và

tỷ lệ tử vong

Ở bệnh nhân hội chứng QT dài bẩm sinh,biến chứng nguy hiểm nhất là các cơn xoắn đỉnh có thể dẫn đến tử vong Thuốcchẹn beta được sử dụng từ những năm

1970 nhằm giảm nguy cơ xuất hiện các rối loạn nhịp thất nguy hiểm gây đột tử Trên thực tế các thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc làm giảm có ý nghĩa tần suất các biến cố tim mạch và tử vong Mặc dù vậy, các rối loạn nhịp có thể chỉ được ngăn ngừa ở khoảng 70% số bệnh nhân và các rối loạn nhịp thất nguy hiểm vẫn có thể xảy ra Nhóm bệnh nhân có triệu chứng nguy cơ cao và không đáp ứng với thuốc nên được cấy máy phá rung tự động ICD để dự phòng đột tử Trong trường hợp đó, chẹn beta giao cảm được chỉ định hiệp đồng với ICD nhằm giảm tần suất tái phát cơn và giảm

số lần shock điện của máy phá rung.Mặc dù mang lại rất nhiều hiệu quả trongkiểm soát các rối loạn nhịp thất, đặc biệt

là các rối loạn nhịp thất liên quan đến

tăng trương lực giao cảm nhưng đối với các cơn nhịp nhanh thất có cơ chế vòng vào lại (ví dụ: các cơn nhịp nhanh thất cókèm theo bệnh tim cấu trúc hoặc sẹo nhồi máu cơ tim), chẹn beta cho thấy hiệu quả tương đối hạn chế trong dự phòng tái phát cơn.

Thuốc và liều lượng:

• Metoprolol succinate: uống 25 -

100 mg/lần, 1 - 2 lần/24h

• Bisoprolol: uống 2,5 - 10 mg, 1 lần/24h

• Atenolol: uống 25 - 100 mg/24h

4.5 Một số chỉ định khác

• Bệnh lý động mạch chủ: phình động mạch chủ, hội chứng động mạch chủ cấp

Chẹn beta trong tách thành động mạch chủ vừa có tác dụng hạ huyết áp vừa có tác dụng kiểm soát nhịp tim, nhằm giảm thiểu nguy cơ xảy ra biến cố nứt vỡ và tửvong Thuốc chẹn beta thường được sử dụng đường truyền tĩnh mạch nhằm hạ huyết áp đến mức mục tiêu nhanh nhất

có thể trong khoảng huyết áp tâm thu từ

100 - 120 mmHg và nhịp tim trong khoảng 60 - 80 nhịp/phút Có thể’ phối hợp với các thuốc hạ áp khác như ức chế

hệ RAS hoặc các thuốc chẹn kênh canxi

để kiểm soát huyết áp nhanh và tốt hơn

• Bệnh cơ tim phì đại

• Hẹp van hai lá

• Cường giáp

• Đau nửa đầu Migraine

• Cơn cường giao cảm kịch phát

• Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

5 CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG

• Trầm cảm nặng

Chống chỉ định tương đối:

K Khoảng PR > 0,24 giây.

• Huyết áp tâm thu < 100 mmHg

• Biểu hiện giảm tưới máu chi

• Hội chứng Raynaud

• Đau ngực do co thắt mạch vành

• Đái tháo đường phụ thuộc Insulin với biểu hiện hạ đường huyết thường

sử dụng cho những bệnh nhân COPD nếu có những chỉ định tim mạch rõ ràng, ngay cả khi COPD mức độ nặng Kết quả từ nhiều nghiên cứu tổng hợp meta - analysis đánh giá ảnh hưởng chẹn beta trên chức năng hô hấp cũng cho thấy không có khác biệt về FEV1, FVC giữa nhóm sử dụng chẹn beta và nhóm sử dụng giả dược ngay cả ở những bệnh nhân COPD mức độ nặng Tuy nhiên, hiện nay chưa có nhiều bằng chứng ủng

hộ cho việc sử dụng thuốc chẹn beta ở bệnh nhân đang trong đợt cấp COPD Do

đó dưới khía cạnh lâm sàng, cần hạn chế tối đa chỉ định thuốc chẹn beta trong đợt cấp COPD

Trong điều trị các bệnh lý tim mạch, các khuyến cáo hiện tại đều ưu tiên sử dụng các thuốc chẹn beta dạng chọn lọc beta

1 Tùy thuộc từng thuốc khác nhau mà tỷ

lệ chọn lọc 31/32 khác nhau Dựa vào đó giúp giảm thiểu tối đa mức độ tác dụng không mong muốn trên hô hấp

Carvedilol là một nhóm thuốc có nhiều bằng chứng mạnh mẽ trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm, tuy nhiên không chọn lọc beta 1 và có tác dụng giãn mạch thông qua cơ chế ức chế thụ thể alpha Các bằng chứng hiện nay không ủng hộ sử dụng carvedilol ở bệnh nhân COPD vì thiếu nhiều dữ liệu an toàn

Tóm lại, dựa trên những bằng chứng hiện nay, chỉ định thuốc chẹn beta ở bệnh nhân tim mạch có bệnh đồng mắc COPD vẫn cần thận trọng do tác dụng không mong muốn của thuốc đặc biệt trên chức năng hô hấp Do đó nên ưu tiên

sử dụng các thuốc chẹn beta dạng chọn lọc beta 1 và cần phải theo dõi rất sát về lâm sàng cũng như chức năng hô hấp, điều chỉnh liều thận trọng cũng như đánhgiá tương tác thuốc với các thuốc giãn phế quản đang sử dụng khác

b Đái tháo đường

Đái tháo đường là một bệnh lý đồng mắcthường gặp ở các bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh lý động mạch vành

và suy tim Hiện nay thuốc chẹn beta được sử dụng khá rộng rãi và có vai trò

quan trọng trong điều trị các bệnh lý tim mạch trên Tuy nhiên, chỉ định trên nhóm bệnh nhân kèm theo đái tháo đường còn một số hạn chế nhất định do những lo ngại về khả năng kiểm soát đường huyết, đồng thời gia tăng nguy cơ

hạ đường huyết, rối loạn lipid máu và tăng mức đề kháng Insulin Tuy nhiên chẹn beta là một nhóm thuốc không đồng nhất, những thuốc với mức độ chọnlọc trên tim khác nhau sẽ có tác dụng không mong muốn ở những mức độ khácnhau Không những vậy, một số bằng chứng lâm sàng còn cho thấy những tác dụng này còn phụ thuộc vào liều điều trị,chế độ thuốc sử dụng phối hợp

Thuốc chẹn beta được cho rằng làm tăng nguy cơ hạ đường huyết do tác động đối kháng catecholamine, dẫn tới làm lu mờ các triệu chứng báo hiệu (warning signs) của cơn hạ đường huyết như run tay, nhịp nhanh khiến cho các bác sĩ khó phát hiện sớm tình trạng hạ đường huyết.Tuy nhiên, vấn đề này ít thấy trên thực tếlâm sàng do hầu hết các bệnh nhân tim mạch đều được điều trị bằng các thuốc chẹn beta nhóm chọn lọc thụ thể beta 1 Kết quả từ nhiề'u nghiên cứu lớn như MERIT - HF, CIBIS II, hay

COPERNICUS đã chứng minh tính an toàn cũng như hiệu quả của các thuốc chẹn beta ở bệnh nhân suy tim Hướng dẫn điều trị của ESC năm 2019 khuyến cáo thuốc chẹn beta giao cảm cùng với thuốc nhóm ức chế men chuyển vẫn là những chỉ định đầu tay để điều trị suy tim có phân suất tống máu giảm kèm đái tháo đường nhằm làm giảm nguy cơ nhập viện và tử vong, với mức chỉ định loại I, mức bằng chứng A

Trong khi đó, ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường, thuốc chẹn beta chưa chứng minh được vai trò ưu việt trong kiểm soát huyết áp Hướng dẫn điều trị năm 2018 của ESC nhận định, chẹn beta không phải là ưu tiên hàng đầu để hạ huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường Trong trường hợp bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc chẹn beta giao cảm, có thể cân nhắc nebivolol vì tính chất dung nạp tốt, ức chế chọn lọc beta-1, ít gây ảnh hưởng lên chuyển hóa

và tình trạng kháng insulin

c Bệnh động mạch ngoại biên

Bệnh động mạch chi dưới do hẹp - tắc hệđộng mạch chi dưới, do sự tiến triển của mảng vữa xơ mà biểu hiện trên lâm sàng thường là các cơn đau cách hồi Trước đây, vẫn còn nhiều lo ngại vì sử dụng chẹn beta có thể gây co thắt mạch máu ngoại biên, gây giảm tưới máu ở những trường hợp bệnh động mạch chi dưới đặcbiệt là giai đoạn có thiếu máu chi trầm trọng Tuy nhiên, trong những nghiên cứu gần đây đã cho thấy không ghi nhận

được những tác dụng bất lợi rõ ràng khi

sử dụng thuốc chẹn beta ở bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên thông qua các tiêu chí thời gian đau, quãng đường

đi bộ, mức độ tưới máu chi cũng như sứccản mạch chi Kết quả từ các nghiên cứu

có đối chứng, đa trung tâm khác cũng đã chứng minh tính an toàn của chẹn beta ở bệnh nhân bệnh động mạch chi dưới, ngay cả ở giai đoạn thiếu máu chi trầm trọng

Tóm lại, mặc dù có một số tác dụng dược lý của thuốc chẹn beta trên mạch máu nhưng những tác động này không làm ảnh hưởng xấu đến tiên lượng ở bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên, điều này đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng Tuy nhiên, vẫn cầntheo dõi sát trên lâm sàng khi sử dụng, đặc biệt ở những trường hợp bệnh đang trong giai đoạn thiếu máu chi trầm trọng hoặc nặng hơn

d Rối loạn lipid máu

Thuốc chẹn beta có một số tác động bất lợi trên chuyển hóa lipid máu, đặc biệt đối với những nhóm thuốc không chọn lọc trên beta 1 Thuốc có thể gây tăng triglyceride, giảm HDL cholesterol Do

đó, cần thận trọng trong khi sử dụng ở những bệnh nhân hội chứng chuyển hóa hoặc những bệnh nhân có tiền sử rối loạnlipid máu nặng nề

5.3 Tác dụng không mong muốn

N Nhịp tim chậm: Cân nhắc giảm

liề'u nếu nhịp quá chậm gây biểu hiện mệt mỏi, giảm khả năng gắngsức

• Block nhĩ thất: Do thuốc tác động trên dẫn truyền nhĩ thất Một số' trường hợp sử dụng chẹn beta liều cao có thể dẫn đến block nhĩ thất hoàn toàn, cần phải can thiệp điều trị và theo dõi Block nhĩ thất có thể phục hồi lại bình thường sau khi ngừng thuốc

• Mệt mỏi và giảm khả năng gắng sức

• Lạnh đầu chi: thường gặp ở nhữngbệnh nhân sử dụng chẹn beta không chọn lọc Một số ít trường hợp có thể biểu hiện như hội chứng Raynaud, tình trạng này sẽ không còn sau khi dừng thuốc

• Co thắt phế quản: Chủ yếu gặp ở các nhóm thuốc chẹn beta không chọn lọc Một số thuốc làm giảm FEV1 sau khi sử dụng Không sử dụng ở những bệnh nhân hen phế quản, thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân COPD nặng

• Đái tháo đường mới xuất hiện: do những tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa, đặc biệt làm rối loạn dung nạp đường huyết Tác dụng này thường phụ

thuộc nhiều vào loại thuốc và liều điều trị Các thuốc chọn lọc thụ thể beta 1 thường ít gây tác dụng không mong muốn trên rối loạn chuyển hóa.

• Tác động trên thần kinh trung ương: có thể’ gây trầm cảm, ngủ

mê, ảo giác Chủ yếu gặp ở các thuốc có tính chất tan trong lipid,

có thể vượt qua hàng rào máu não

và tác động rối loạn tâm thần Không nên sử dụng ở những bệnh nhân có tình trạng trầm cảm nặng

• Rối loạn chức năng tình dục: giảm khả năng cương cứng Tác dụng không mong muốn này được cải thiện khi sử dụng nebivolol do tínhchất giải phóng NO làm cải thiện khả năng cương cứng, cải thiện chức năng tình dục

• Tăng cân: thường gặp trong một vài tháng đầu Cơ chế thực sự gây tăng cân vẫn còn nhiều tranh cãi,

có thể có vai trò của thụ thể beta 2

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bertram G Katzung Basic & Clinical Pharmacology, FourteenthEdition 2018, by McGraw-Hill Education

2 Lionel H Opie, Bernard J Gersh Drugs for the Heart, 8th Ed 2013, by Elsevier Inc

3 Kanu Chatterjee, Eric J Topol Cardiac Drugs, Second Edition

2015, by Jaypee Brothers Medical Publishers

4 Phạm Mạnh Hùng (2020) Thuốc chẹn beta trong lâm sàng tim mạch, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội

5 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D,

et al 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS Eur Heart J 2016;

Cardiology/American Heart Association Task Force on

Practice Guidelines, and the American Association for

Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses

Association, Society for

Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons J Am Coll Cardiol 2014; 64:1929

7 Khan N, McAlister FA

Re-examining the efficacy of blockers for the treatment of

beta-hypertension: a meta-analysis CMAJ 2006; 174:1737.

8 Roffi M, Patrono C, Collet JP, et

al 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society

of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2016; 37:267

9 Kiernan MS, Wentworth D, Francis G, et al Predicting adverseevents during angiotensin receptor blocker treatment in heart failure: results from the HEAAL trial Eur

J Heart Fail 2012; 14:1401

10.Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,

et al 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on

Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America Circulation 2017;

136:e137

CHƯƠNG 2: THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN VÀ THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ

Nguyễn Quốc Thái

Bùi Nguyên Tùng

Trần Huyền Trang

Trần Tuấn Việt Nguyễn Văn Hiếu Phùng Đình Thọ

2.1 Ba nhóm thuốc ức chế men chu yển

2.2 Một số khác biệt của các loại thuốc ức chế men chu yển

4.3 Sau nhồi máu cơ tim

4.4 Thuốc ức chế men chu yển với bệnh thận mạn tính

6.3 Tăn g kali máu

6.4 Tác dụ ng không mong muốn lên chức năng thận

6.5 Phù mạch

6.6 Giảm bạch cầu đa nhân trun g tính

7

TƯƠNG TÁC THUỐC

7.1 Lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển

7.2 Thuốc ức chế men chu yển và spironolactone hoặc eplerenone

7.3 Thuốc ức chế men chu yển và aspirin hoặc thuốc chốn g viêm không steroid

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHẦN I: THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

1 GIỚI THIỆU CHUNG

Từ đầu những năm 1980 khi vai trò của hệ Renin-angiotensin-aldosterone (RAA) trong cơ Unknown date Unknown author

chế bệnh sinh của một số bệnh lý tim mạch được làm sáng tỏ, những loại thuốc tác động lên

hệ RAA đã ra đời và đến nay đã trở thành những thuốc nền tảng trong điều trị suy tim, tăng huyết áp và có vai trò quan trọng trong dự phòng tiên phát và thứ phát nhiều bệnh lý tim mạch

Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin (Angiotensin-converting enzyme (ACE)

inhibitors), gọi tắt là thuốc ức chế men chuyển, tác dụng trực tiếp lên hệ RAA, là nhóm thuốc hết sức quan trọng mà các bác sĩ lâm sàng cần nắm rõ trong thực hành điều trị bệnh tim mạch

2 PHÂN LOẠI

2.1 Ba nhóm thuốc ức chế men chuyển

Dựa vào dược động học, có thể chia thuốc ức chế men chuyển thành ba nhóm:

N Nhóm thứ nhất là nhóm thuốc có tính chất hỗn hợp hoạt tính (đại diện là captopril), cónghĩa là nhóm thuốc này khi vào cơ thể sẽ được chuyển hóa, và cả chất chuyển hóa lẫn thuốc ban đầu đều có hoạt tính

• Nhóm thứ hai là nhóm thuốc được coi là “tiền chất” (với đại diện là enalapril,

zofenopril) Các thuốc này chỉ có hoạt tính khi được chuyển hóa tại gan thành dạng acid

• Nhóm thứ ba là nhóm thuốc tan trong nước, không bị chuyển hóa trong cơ thể và được thải trừ qua thận (ví dụ như lisinopril)

2.2 Một số khác biệt của các loại thuốc ức chế men chuyển

Các loại ƯCMC có tác dụng nhanh và ngắn như captopril có lợi thế hơn khi điều trị các trường hợp THA khẩn trương so với các ƯCMC có đỉnh tác dụng muộn hơn, do khả năng

hạ huyết áp nhanh chóng

Các loại ƯCMC có thời gian tác dụng ngắn như captopril, enalapril có lợi thế hơn trong điều trị suy tim do giảm được nguy cơ tụt huyết áp thì đầu kéo dài và nếu trong trường hợp tụt huyết áp xảy ra việc dừng thuốc cũng giúp phục hồi huyết áp nhanh hơn, do đó cũng giảm nguy cơ gây suy thận

Các ƯCMC không phải tiền chất như lisinopril có tác dụng nhanh hơn do không phải trải qua chu trình chuyển hóa, đồng thời cũng ít bị ảnh hưởng bởi sự chuyển hóa của các thuốc dùng kèm và chức năng gan

Hiện tượng phù mạch cũng ít gặp hơn ở captopril so với enalapril, quinapril, ramipril Một

số ƯCMC khác còn có tác dụng ức chế renin tiết ra từ các mô cơ quan khác, bởi vì hệ thốngrenin - angiotensin không chỉ có mặt ở mạch máu và thận mà còn hiện diện ở tim, gan, não, tuyến thượng thận và một số mô cơ quan khác Do đó, về mặt lý thuyết giúp lý giải phần nào sự khác biệt trong tác dụng của các loại ƯCMC khác nhau Ví dụ: quinapril và ramipril

có thể làm giảm tái cấu trúc cơ tim do khả năng ngấm và gắn vào mô cơ tim, làm ức chế hoạt động của các angiotensin có nguồn gốc từ cơ tim

Các loại ƯCMC tác dụng kéo dài có thời gian bán hủy từ 24 - 48h như cilazapril,

perindopril, quinapril, ramipril, zofenopril, trong đó zofenopril có thời gian tác dụng dài gấp

5 lần captopril

Bảng 2.1: Tóm tắt tính chất dược lý, liều dùng trên lâm sàng của các thuốc ƯCMC

Tên thuốc Dạng hoạt động

Thời gian bán hủy (giờ)

Tỷ

lệ T/P

*%

Liều dùng điều trị THA (trong 1 ngày)

Liều dùng điều trị suy tim, sau NMCT (trong

1 ngày) Nhóm 1: Các ƯCMC tương tự captopril

Zofenopril Zofenoprilat 5,5 73 30-60 mg x 1-2 lần 30mg x 2 lần

4-16 mg x

1 lần hoặc 5-10 mg x

1 lần **

—

Quinapril Quinaprilat 1,8 50 10-40 mg x 1-2 lần 5-20 mg x 2 lần Ramipril Ramiprilat 13-17 50 60 2,5-10 mg x 1-2 lần 5 mg x 2 lần

Trandolapril Trandolaprilat 10 50 90 0,5-4 mg x 1-2 lần 4 mg x 1 lần Nhóm 3: Tan trong nước

C Các hoạt động của enzyme chuyển (ACE) chủ yếu diễn ra tại nội mô mạch máu của

phổi, lưới mạch máu và cả trong động mạch vành Angiotensinogen được sinh ra tại gan, sau đó dưới tác động của enzyme renin sẽ chuyển thành angiotensin I Enzyme renin này được hình thành từ trong tế bào cận tiểu cầu thận và các nguyên nhân gây tăng tiết enzyme này là:

(1) Giảm dòng máu tới thận (Ví dụ: trong trường hợp thiếu máu hoặc tụt áp)

(2) Giảm nồng độ natri tại ống thận

(3) Kích thích thụ thể p adrenergic

• Enzyme chuyển dạng angiotensin không những có vai trò giúp chuyển angiotensin I thành angiotensin II mà còn làm thoái giáng bradykinin thành những peptid bất hoạt Chính vì vậy, thuốc ƯCMC là nhóm thuốc có tác dụng giãn mạch do nó ngăn cản sự hình thành của angiotensin II và giữ cho bradykinin không bị thoái giáng (hình 2.1) Angiotensin II sau khi được hình thành từ angiotensin I thông qua renin sẽ tác động lên các thụ thể AT (Angiotensin receptor) mà trong đó chủ yếu là các thụ thể AT-1 dẫn đến những ảnh hưởng hoạt động chức năng trên nhiều cơ quan

Hình 2.1: Tác động của các thuốc ức chếhệ Renin -angiotensin -aldosteron

Chú thích: ƯCMC: Ức chế men chuyển, NMCT: Nhồi máu cơ tim, ALDO: Aldosterone, (-): Ức chế.

Bảng 2.2: Tác động có hại của angiotensin II lên các cơ quan

Tim

• Phì đại cơ tim

Động mạch vành

• Rối loạn chức năng nội mạc thành mạch do làm giảm giải phóng nitric oxide

• Co thắt mạch vành do giải phóng norepinephrine

• Làm tăng quá trình stress oxy hóa, tăng sự hình thành các gốc tự do thông qua Enzym NADH oxidase

• Thúc đẩy các phản ứng viêm gây xơ vữa động mạch

• Thúc đẩy sự hấp thu LDL cholesterol

Thận

• Gây tăng áp lực trong cầu thận

• Gây mất protein qua thận

• Kích thích tăng sinh cầu thận và gây xơ hóa

• Tăng tái hấp thu natri

Tuyến thượng thận

• Làm tăng sự hình thành aldosterone

Hệ đông máu

• Tăng sản xuất fibrinogen

• Kích thích nội mạc tăng giải phóng PAI-1, là chất ức chế plasminogen hoạt hóa

• Angiotensin II không chỉ được tạo ra dưới tác dụng của enzyme chuyển dạng mà còn bởi enzyme chymase Tuy nhiên, vai tròcủa loại enzyme này vẫn còn đang tranh luận và trên thực tế thuốc ức chế thụ thể không có hiệu quả hơn so với nhóm thuốcƯCMC nên cũng dễ hiểu khi không có nhiều các thử nghiệm lâm sàng về sử dụng thuốc ức chế enzyme chymase

• Có ít nhất hai thụ thể của angiotensin II đó là AT-1 và AT-2 Nhóm thuốc ức chế thụ thể liên kết đặc hiệu với các thụ thể AT-1,

là các thụ thể đảm nhiệm phần lớn tác dụng sinh lý của angiotensin II, ngăn cản không cho angiotensin II gắn vào thụ thể và do

đó làm mất hiệu lực của angiotensin II

• Ở thai nhi, AT-1 có vai trò kích thích tăng trưởng, chính vì vậy thuốc ƯCMC và thuốc ức chế thụ thể chống chỉ định dùng ởphụ nữ có thai Ngược lại, thụ thể AT- 2 lại có vai trò kìm hãm sự tăng trưởng của thai nhi ở giai đoạn cuối của thai kỳ

Ở Ở người lớn, vai trò của thụ thể AT-2 vẫn còn chưa được làm sáng tỏ và còn nhiều tranh luận.

• Angiotensin II có tác dụng kích thích tuyến vỏ thượng thận tiết ra aldosteron làm tăng tái hấp thu nước và natri ở ống thận Ởnhững bệnh nhân suy tim, nồng độ aldosteron có thể tăng hơn 20 lần so với người bình thường Aldosteron có tác động xấu lêntim do thúc đẩy quá trình xơ hóa cơ tim và rối loạn chức năng nội mạc thành mạch

• Angiotensin II thúc đẩy quá trình giải phóng norepinephrine từ tận cùng các dây thần kinh và làm gia tăng hoạt động của hệadrenergic Ngoài ra, angiotensin II còn làm tăng tác dụng co mạch thông qua kích thích thụ thể a1 Do tác dụng điều hòa củathần kinh phế vị nên tần số tim không tăng nhiều trong khi vẫn còn hiện tượng co thắt mạch ngoại biên

• Ngoài tác dụng làm cản trở sự hình thành angiotensin II, các thuốc ƯCMC còn đồng thời ức chế sự thoái giáng bradykinin.Bradykinin thúc đẩy nội mạc thành mạch tăng tiết các chất giãn mạch là nitric oxide và các prostaglandin (prostacyclin và

Tăng huyết áp

Suy tim

Tổn thương?

Prorenin [

Thuốc ƯCMC

prostaglandin E2) Thuốc ƯCMC làm tăng nồng độ bradykinin, trong khi nhóm thuốc ức chế thụ thể thì không có hiệu quả này

do không tác động vào quá trình thoái giáng của bradykinin, do đó nhóm thuốc ức chế thụ thể ít gặp những tác dụng khôngmong muốn do bradykinin gây ra như ho hoặc phù mạch so với nhóm ƯCMC

Bảng 2.3: Tóm tắt thông số dược lýmột số thuốc ức chếmen chuyển

Gắn với protein (%)

Thanh thải

Khoảng liều (mg)

Nồng

độ

đỉnh (Cmax) (ụg/L)

Thời gian tác dụng tối đa (h)

Sinh khả dụng (Úg.h/L)

Tỷ lệ Đáy / Đỉn h (%)

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế men chuyển trong suy tim

Ức chế tác dụng phụ của angiotensin và/hoặc aldosterone trên các cơ quan đích như tim, mạch máu và thận

Đ Điều tiết hệ thống renin-angiotensin trong tim, mạch máu và các cơ quan khác Trong tim, hệ thống này có thể góp phần vào

việc tái cấu trúc bệnh lý dẫn đến những ảnh hưởng xấu đến cấu trúc và chức năng của tâm thất

• Giảm trương lực giao cảm trung tâm và tăng cường đáp ứng giao cảm với kích thích baroreceptor

• Cải thiện và/hoặc bảo tổn trương lực động mạch giúp giảm hậu gánh thất trái, do đó góp phần cải thiện chức năng tâm thuvà/hoặc giảm phì đại và rối loạn chức năng tâm trương

• Tăng nồng độ kinin, quan trọng nhất là bradykinin, bằng cách ức chế hoạt động kininase của ACE

• Cải thiện chức năng nội mô dẫn đến cải thiện chức năng mạch máu

• Tác dụng thoái giảm mảng xơ vữa động mạch dẫn đến giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên

• Thay đổi thành phần protein của cơ xương, có thể góp phần cải thiện khả năng tập luyện

• Tác dụng có lợi đối với độ nhạy insulin và kiểm soát đường huyết

Các loại thuốc ức chế men chuyển có bằng chứng trên suy tim

Bảng 2.4 Liều dùng của các thuốc ƯCMC trong suy tim

Lisinopril 2,5 - 5 mg uống 1 lần/24h 20 - 35 mg uống 1 lần/24h

Perindopril** 2,5mg uống 1 lần hoặc

2mg uống 1 lần 5-10mg uống 1 lần hoặc 8- 16mg uống 1 lần.

*Liều tối ưu trên được đưa ra theo khuyến cáo nhằm đem lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân, tuy nhiên trong thực tế'lâm sàng cần cá thể hóa điều trị.

****Perindopril có hai dạng muối là tert-butylamin và arginine dẫn đến có hai dạng hàm lượng tương ứng là 4 mg và 5 mg.

4.2 Tăng huyết áp

• Cơ chế chính của thuốc ƯCMC trong hạ huyết áp là gây giãn mạch và tăng thải natri thông qua:

• Ức chế men chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II (chất gây giữ muối và nước)

• Ngăn cản giáng hóa bradykinin là chất gây giãn mạch

• Nói chung, thuốc ƯCMC có hiệu quả cao hơn ở những bệnh nhân da trắng, kém hơn ở bệnh nhân da đen và người lớn tuổi

• Thuốc ƯCMC thường được phối hợp với thuốc lợi tiểu hoặc chẹn kênh canxi để cho hiệu quả hạ huyết áp tốt hơn

• Với ưu điểm là không ảnh hưởng đến dung nạp glucose và acid uric máu hoặc lipid máu nên loại thuốc này ngày càng được sửdụng nhiều hơn trong điều trị tăng huyết áp

4.3 Sau nhồi máu cơ tim

• Thuốc ƯCMC làm chậm quá trình tái cấu trúc thất trái và làm giảm nguy cơ tái nhồi máu cơ tim, do đó đây là thuốc đượckhuyến cáo hàng đầu trong nhồi máu cơ tim có chức năng thất trái giảm

• Nên bắt đầu sử dụng thuốc ƯCMC trong vòng 24h đầu sau nhồi máu cơ tim, ưu tiên hơn ở đối tượng nguy cơ cao như: đái tháođường, nhồi máu cơ tim trước rộng hoặc nhịp tim nhanh hoặc suy chức năng thất trái, do ở những bệnh nhân này hệ thốngrenin - angiotensin hoạt động mạnh hơn Nếu không thể sử dụng sớm thì bắt đầu sử dụng nhóm thuốc này sau vài ngày

4.4 Thuốc ức chế men chuyển với bệnh thận mạn tính

• Một số thử nghiệm đã xác định được lợi ích ưu tiên của thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin (RAS) trong việc giảm proteinniệu, so với các thuốc hạ huyết áp khác Những nghiên cứu trên được thực hiện dựa trên quan sát thấy rằng: sự bài tiết proteinthay đổi liên quan trực tiếp với áp lực nội mô ở động vật bị bệnh cầu thận cấu trúc

• Ngoài việc giảm áp lực nội bào, một loạt các cơ chế khác có thể góp phần làm giảm chất ức chế RAS gây ra bởi protein niệu

Ư ƯCMC cải thiện trực tiếp chức năng của cầu thận, không phụ thuộc vào sự thay đổi huyết động tại cầu thận Những phát hiện

sau đây ủng hộ giả thuyết này:

•

o Sự bài tiết protein giảm dần sau vài tuần đến vài tháng, trong khi đó tác dụng huyết động của ƯCMC xảy ra nhanh chóng

và sau đó ổn định

Ở Ở chuột biến đổi gen, sự biểu hiện quá mức của thụ thể angiotensin II (loại 1) trong các tế bào sợi cầu thận dẫn đến

protein niệu đáng kể và xơ cứng cầu thận

o Angiotensin II làm giảm chức năng của nephrin, một protein thành phần chính của mạng lưới tế bào có chân podocyte và

là thành phần quan trọng trong hàng rào lọc cầu thận Ngược lại, chức năng của nephrin được tăng lên bằng liệu pháp ƯCMC

o Sự giảm bài tiết protein gây ra bởi các chất ức chế RAS (và một số loại thuốc hạ huyết áp khác được mô tả dưới đây) có thể liên quan đến việc giảm nồng độ lipid huyết thanh, có thể làm giảm cả nguy cơ xơ vữa động mạch toàn thân và tốc

độ tiến triển của bệnh thận

a Bệnh lý thận không do đái tháo đường

• Các chất ƯCMC thường làm giảm protein niệu khoảng 30% đến 35% ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính không đái tháo đường

• Tác dụng giảm protein niệu là nổi bật nhất ở những bệnh nhân đang trong chế độ ăn ít natri hoặc được điều trị bằng thuốc lợitiểu do sự suy giảm thể tích tương đối dẫn đến sự phụ thuộc angiotensin II lớn hơn của vi tuần hoàn cầu thận

• Hiện không rõ liều thuốc ƯCMC giúp hạ huyết áp tối đa có làm giảm protein niệu tối ưu hay không Do đó việc điều trị cầnđược cá thể hóa

Trong suy thận tiến triển, dù do nguyên nhân gì thì vẫn luôn có sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh, giảm chức năng cầu thận vàtăng protein niệu Angiotensin II có thể đóng một vai trò quyết định trong sự tiến triển của tổn thương cầu thận và viêm cầu thận gâyphá hủy cầu thận Các thuốc ƯCMC tạo ra những thay đổi có lợi trong diễn biến của suy thận giai đoạn cuối, mặc dù giảm huyết áptốt cũng góp phần vào kết quả này

b Bệnh lý thận do đái tháo đường

• Trong bệnh thận do đái tháo đường, thuốc ƯCMC làm giảm protein niệu, phòng ngừa xơ cứng cầu thận tiến triển và suy giảm chức năng thận

• Thuốc ƯCMC phòng ngừa tiến triển bệnh thận đái tháo đường cả type 1 và type 2, từ mức nhẹ sang mức trung bình, từ trung bình sang mức nặng, và mức nặng sang bệnh thận giai đoạn cuối

• Thuốc ƯCMC làm trì hoãn xuất hiện microalbumin niệu, đây là dấu hiệu đầu tiên trong quá trình tiến triển của bệnh lý cầu

thận, có thể gây tử vong.

• Các thuốc ƯCMC đã có nghiên cứu trên bệnh lý thận do đái tháo đường: captopril (FDA công nhận), perindopril, ramipril, lisinopril

Hình 2.2: Vai trò của angiotensin II và thụ thểAT-1 trong tổn thương cầu thận và suy thận tiến triển (Nguồn: Lionel H Opie,

Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e)

Chú thích hình: A - II: Angiotensin II; AT-1: thụ thể Angiotensin II dạng 1

• Trong nghiên cứu theo dõi sau đó, những bệnh nhân ban đầu không được chỉ định dùng ramipril đã chuyển sang dùng thuốc này ở cuối nghiên cứu thì không “theo kịp” những người dùng ramipril ngay từ đầu Người ta thấy có tình trạng này ngay cả khi mức độ giảm huyết áp ở nhóm “đổi thuốc” nhiều hơn cả nhóm dùng ramipril từ đầu đến cuối Ở những bệnh nhân có protein niệu thấp hơn, (1- 3g/24h) quá trình tiến triển đến protein niệu cũng chậm hơn

Các kết luận đưa ra từ nghiên cứu:

D Dùng thuốc ƯCMC càng sớm, kết quả điều trị càng tốt.

• Các bệnh nhân nặng nhất được lợi nhiều nhất

• Thuốc có tác dụng lên tình trạng protein niệu ở mọi mức độ (> Ig/24h)

• Những lợi ích không thể giải thích hoàn toàn bằng việc giảm huyết áp

5 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Hẹp động mạch thận hai bên: Ở bệnh nhân chỉ còn một thận hoặc hẹp động mạch thận hai bên, do hệ thống tuần hoàn tưới máuthận phụ thuộc rất nhiều vào nồng độ angiotensin II Vì vậy nếu nồng độ angiotensin II bị giảm đột ngột sẽ dẫn đến hiện tượnggiãn mao mạch cầu thận, gây giảm tưới máu thận, gây suy thận cấp, tăng creatinine máu

• Phụ nữ có thai và cho con bú: là chống chỉ định Cần lưu ý khi điều trị các trường hợp tăng huyết áp thai kỳ hoặc tiền sản giật

do nguy cơ gây dị dạng, quái thai, cần dừng thuốc ngay khi nghi ngờ hoặc chẩn đoán có thai

• Tăng kali máu: Cần xử trí tình trạng tăng kali máu, ngừng thuốc khi kali máu > 5,5 mmol/L

• Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận: Không dùng khi creatinin máu > 220-265 ^mol/L

6 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

6.1 Ho

Ho là tác dụng không mong muốn mà bệnh nhân hay than phiền nhất khi dùng thuốc ƯCMC Phải mất một thời gian khá dài, các nhàkhoa học mới phát hiện ra tác dụng không mong muốn này vì trên thực tế những bệnh nhân suy tim cũng có thể có ho do ứ huyếtphổi

Tỷ lệ ho gặp khá cao từ 10 - 15%, tỷ lệ này có thể gặp với tần suất nhỏ hơn ở một số nghiên cứu như 5,5% ở nghiên cứu HOPE.Lưu ý tính chất ho do tác dụng không mong muốn của thuốc ƯCMC là kiểu ho khan, ho kích thích chứ không phải tính chất ho do cothắt phế quản

Tác dụng không mong muốn này là do thuốc ƯCMC làm tăng nồng độ bradykinin và prostaglandin có trong huyết tương

Một số các nghiên cứu gợi ý có thể uống thêm các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) để làm giảm ho nhưng lại làm giảmhiệu quả hạ huyết áp của nhóm thuốc này Nên trên thực tế lâm sàng, nếu có tác dụng không mong muốn này thì bệnh nhân nên đượcchuyển sang thuốc ức chế thụ thể

6.2 Hạ huyết áp

Trên bệnh nhân suy tim, có thể gặp hạ huyết áp tư thế đứng do huyết áp thấp, tình trạng này dễ xảy ra khi bệnh nhân bị giảm natrimáu, mất nước, huyết áp nền thấp hoặc ở người già Đối với những trường hợp này cần giảm liều hoặc phải dừng thuốc, không dùngnhóm thuốc này nữa

Với những bệnh nhân không có triệu chứng của hạ huyết áp tư thế đứng, chỉ số huyết áp không cần quá nghiêm ngặt vì những bệnhnhân này thích nghi tốt với mức huyết áp tâm thu 80 - 90 mmHg

6.3 Tăng kali máu

Tác dụng không mong muốn tăng kali máu có thể gặp khi dùng phối hợp thuốc ƯCMC và thuốc kháng aldosteron hoặc kết hợp vớithuốc ức chế thụ thể hoặc lợi tiểu giữ kali hoặc bệnh nhân đang có suy thận Tuy nhiên, nghiên cứu RALES đã chứng minh sự antoàn và hiệu quả khi phối hợp một cách cẩn trọng spironolactone liều thấp với thuốc

ƯCMC và lợi tiểu ở những bệnh nhân suy tim nặng Cần kiểm tra định kỳ kali máu vì đây là tác dụng không mong muốn có thể gây

tử vong

6.4 Tác dụng không mong muốn lên chức năng thận

T Tác dụng không mong muốn lên chức năng thận có thể gặp là suy thận có hồi phục do tình trạng tụt huyết áp làm giảm lưu

lượng máu qua thận Tác dụng không mong muốn này hay gặp ở những bệnh nhân suy tim nặng, mất natri và mất nước dodùng thuốc lợi tiểu hoặc những bệnh nhân có bệnh thận khác hoặc bệnh lý hẹp động mạch thận Suy thận biểu hiện bằng tăngcreatinine máu có thể phục hồi vì sau đó có giảm sức cản ngoại vi do thuốc sẽ làm tăng cung lượng tim và cung lượng thận đểbảo đảm mức lọc cầu thận và creatinine máu sẽ trở lại bình thường

• Hiếm gặp bệnh nhân bị suy thận không hồi phục do dùng thuốc ƯCMC trong trường hợp chống chỉ định là hẹp động mạchthận hai bên

• Với những trường hợp hẹp động mạch thận một bên, với lượng renin tuần hoàn trong máu cao, thuốc ƯCMC có thể gây ra tụthuyết áp nặng hơn với tình trạng thiểu niệu hoặc tăng ure huyết Để tránh điều này xảy ra, với những bệnh nhân có hẹp độngmạch thận một bên nên khởi đầu với liều thấp Nếu có tăng creatinin máu thì chống chỉ định dùng thuốc, nếu creatinine máuchỉ tăng nhẹ nhưng ổn định thì có thể tiếp tục dùng

6.5 Phù mạch

Mặc dù tác dụng không mong muốn này hiếm gặp (khoảng 0,3% trong nghiên cứu ALLHAT, tăng lên 0,6 - 1,6% ở nhóm bệnh nhân

da đen), nhưng lại có thể gây tử vong mặc dù với tỷ lệ rất thấp (tỷ lệ tử vong là 0,2% ở những nghiên cứu lớn trên 12634 bệnh nhânđược dùng enalapril trong 24 tuần)

Nguyên nhân là do sai sót trong quá trình giáng hóa bradykinin, enzyme dipeptidyl eptidase IV tham gia trong quá trình này bị ức chếbởi các thuốc điều trị đái tháo đường (ví dụ: sitagliptin)

Trong các trường hợp cấp cứu phải nhanh chóng tiêm dưới da epinephrine, nếu cần thiết phải đặt ống nội khí quản nếu có suy hô hấp,dừng ngay thuốc ƯCMC và xem xét có thể chuyển sang nhóm thuốc ức chế thụ thể thay thế sau đó

6.6 Giảm bạch cầu đa nhân trung tính

Đây là tác dụng không mong muốn hiếm gặp, đã được ghi nhận trong các trường hợp dùng enalapril liều cao, đặc biệt ở những bệnhnhân suy thận và những bệnh nhân có bệnh lý hệ tạo keo

7 TƯƠNG TÁC THUỐC

7.1 Lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển

Khi phối hợp hai nhóm thuốc này làm giảm tiền gánh nên bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp hoặc ngất, vì vậy liều lợi tiểu thôngthường phải giảm đi một nửa trước khi kết hợp với thuốc ƯCMC

7.2 Thuốc ức chế men chuyển và spironolactone hoặc eplerenone

Nguy cơ nguy hiểm nhất là tăng kali máu và làm tăng creatinin máu, chính vì vậy phải xét nghiệm về sinh hóa máu thường xuyên.Không nên kết hợp hai nhóm thuốc này khi:

• Có tiền sử dùng thuốc lợi tiểu giữ kali

• Creatinin máu > 220 ^mol/L hoặc mức lọc cầu thận < 30 mL/phút/i,73m2

• Kali máu > 5 mmol/L

• Khi phối hợp, đôi khi cần phải giảm liều thuốc ƯCMC

7.3 Thuốc ức chế men chuyển và aspirin hoặc thuốc chống viêm không steroid

Bradykinin và prostaglandin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế giãn mạch ngoại vi và giãn mạch thận Chính vì vậy, các thuốcchống viêm không steroid, đặc biệt là indomethacin làm giảm hiệu quả hạ huyết áp của thuốc ƯCMC Cần kiểm tra chức năng thậnthường xuyên khi dùng phối hợp hai loại thuốc này

Một phân tích gộp trên 22000 bệnh nhân suy tim cho thấy hiệu quả của aspirin và sự kết hợp giữa hai loại thuốc này không gây tửvong Trên thực hành lâm sàng, aspirin liều thấp (khoảng 80 mg/24h) thường được kết hợp với thuốc ƯCMC trong điều trị hội chứngđộng mạch vành mạn

7.4 Một số tương tác thuốc đáng chú ý khác

C Cyclosporin: tăng nguy cơ tăng kali máu.

• Lithium: nguy cơ làm tăng lithium máu.

8 MỘT SỐ LOẠI THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN THƯỜNG DÙNG

8.1 Captopril

a Tên thương mại: Capoten, Captopril STATA Hàm lượng: 12,5 mg; 25 mg; 50 mg

b Dược động học:

• Thức ăn làm giảm hấp thụ thuốc đến 33% nên cần dùng thuốc khi đói ít nhất 1h trước bữa ăn

• Khoảng 50% thuốc sau khi được hấp thụ chuyển hóa qua gan, sau đó được thải trừ dưới dạng hoạt tính tại thận

• Captopril gắn với albumin khoảng 25 - 30%, một phần gắn với thiol nội sinh, thuốc không qua được hàng rào máu não

• Thuốc uống có tác dụng sau 15 phút, đạt đỉnh sau 1 - 2h, kéo dài trong 8 - I2h, do đó để kiểm soát huyết áp cần dùng thuốc ítnhất 2 lần/24h Do tác dụng nhanh, captopril có thể sử dụng trong trường hợp cần hạ huyết áp nhanh, ví dụ tăng huyết áp khẩntrương

c Liều dùng:

• Suy tim:

• Khởi trị suy tim với liều đầu 6,25 mg (lưu ý nên dừng thuốc lợi tiểu 24h trước khi dùng) Liều thấp hơn 3 mg có thể sử dụngtrong một số trường hợp đặc biệt như suy tim sau NMCT Theo dõi huyết áp trong thời gian sau dùng thuốc từ 15 phút đến hết2h, nếu không xảy ra hiện tượng tụt huyết áp, có thể sử dụng liều 6,25 mg x 1 - 2 lần/24h sau đó tăng lên 12,5 mg x 2 lần/24h

và nếu cần thiết có thể lên 25 mg x 2 lần/24h

• Hầu hết bệnh nhân dung nạp được liều từ 37,5 - 50 mg/24h, trong khi đó liều tối đa 100 mg chia 2 - 3 lần/24h có thể sử dụngnếu chức năng thận không bị ảnh hưởng Sử dụng đồng thời các thuốc nitrate có thể gây tụt huyết áp hoặc choáng ngất, do đókhuyến cáo nên dừng nitrate trước khi dùng captopril

• Khoảng 60% thuốc được hấp thu sau khi uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

• Enalapril là một tiền chất cần được thủy phân tại gan để trở thành dạng hoạt động enalaprilat Vì vậy so sánh với captopril,thuốc có thời gian tác dụng dài hơn, thời gian đạt đỉnh tác dụng khoảng 4 - 6h, thời gian bán hủy 11h

• Thuốc được bài xuất hoàn toàn qua thận Ở những bệnh nhân suy gan cần tăng liều dùng thuốc

c Liều dùng: -Suy tim:

• Giống như captopril, khi khởi trị với enalapril cần tạm dừng hoặc giảm liều thuốc lợi tiểu Tuy nhiên nếu bệnh nhân được điềutrị nội trú và theo dõi sát huyết động có thể bỏ qua điều này Liều khởi đầu 2,5 mg/24h, theo dõi sau 2-6h nếu không tụt huyết

áp có thể tăng liều lên 2,5 mg x 2 lần/24h Sau vài ngày có thể tăng liều lên 5 - 7,5 mg x 2 lần/24h (tương đương 75 - 100 mgcaptopril) Liều tối đa 15 mg x 2 lần/24h

• Liều trung bình dung nạp ở bệnh nhân suy tim khoảng 18 mg ở nghiên cứu CONSENSUS, 15 mg ở nghiên cứu V - HeFT

-Tăng huyết áp:

K Khởi đầu với liều 2,5 mg/24h, tăng liều từ từ 5 - 10 mg sau vài ngày Nếu không thể kiểm soát huyết áp với liều 10 mg/24h có

thể tăng liều sử dụng: 10 mg vào buổi sáng, 5 mg vào buổi tối

• Liều tối đa 30 mg/24h, tuy nhiên trong các trường hợp THA kháng trị có thể tăng liều đến 40 mg/24h

8.3 Lisinopril

a Tên thương mại: Zestril, Prinivil, Lisopress Hàm lượng: 2,5mg; 5mg; 10mg; 20mg

b Dược động học:

• Hấp thụ tốt qua đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

• Lisinopril là thuốc ƯCMC duy nhất tan trong nước và không phải tiền chất nên không bị chuyển hóa qua gan Thuốc được thảitrừ hoàn toàn qua thận

• Thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng I3h, nhưng thời gian bán hủy - thải trừ dài hơn nhiều, khoảng 30h Sau khi uống,thuốc bắt đầu có tác dụng sau 2 - 4h, đỉnh tác dụng 4 - 8h, tác dụng kéo dài trong 24 - 30h

c Liều dùng: -Suy tim:

• Khởi đầu 2,5 mg/24h, tăng liều sau vài tuần đến 5 - 20 mg x 1 lần/24h Liều tối đa 30 mg/24h, một vài tác giả nhận thấy liều >

20 mg/24h không làm hạ huyết áp thêm

• Trong nghiên cứu ATLAS, các tác giả nhận thấy liều 30 - 35 mg làm giảm tỷ lệ tái nhập viện so với liều 2,5 - 5 mg, tuy nhiên

tỷ lệ tử vong chung lại không có sự khác biệt có ý nghĩa

-Tăng huyết áp:

• Liều: 5 - 20 mg/24h tùy theo mức huyết áp ban đầu, liều tối đa 40 mg/24h

8.4 Perindopril

a Tên thương mạ: Coversyl (UK), Aceon (US) Hàm lượng: 2 mg; 4 mg; 8 mg hoặc Coversyl 5mg, 10mg

(Perindopril có hai dạng muối là tert-butylamin hoặc arginine dẫn đến có hai dạng hàm lượng tương ứng là 4mg và 5mg)

b Dược động học: - Sau khi uống, perindopril được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1h Perindopril được chuyển hóa tại gan thành dạng có hoạt tính là perindoprilat Thời gian đạt nồng độ đỉnh của dạng có hoạt tính (perindoprilat) là 3-4h sau khi uống Thuốc tác dụng kéo dài, đồng thời tỷ số nồng độ đáy/đỉnh tốt nên chỉ cần dùng 1 lần/24h Thời gian bán hủy 17h

K Khởi đầu 1,25 - 2,5 mg/24h, tăng liều sau vài tuần duy trì 5 - 10 mg/24h, liều tối đa 15 mg x 1 - 2 lần/24h.

• Nghiên cứu HOPE sử dụng 10 mg ramipril hằng ngày trong 4,5 năm trên các đối tượng nguy cơ cao (81% có thiếu máu cơ tim,11% đột quỵ, 38% đái tháo đường) giúp làm giảm tới 22% các biến cố tim mạch

PHẦN II: THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ

1 GIỚI THIỆU CHUNG

Vì tác dụng chủ yếu của các thuốc ƯCMC là nhờ ức chế sự tạo thành angiotensin II nên các chất ức chế trực tiếp với receptor củaangiotensin II có các tác dụng tương tự hầu hết các thuốc ƯCMC

Thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II (Angiotensin II receptor blockers - ARBs), gọi tắt là thuốc ức chế thụ thể, viết tắt làƯCTT, tránh được phần lớn các tác dụng không mong muốn có liên quan đến tăng bradykinin của thuốc ƯCMC như ho hay phùmạch Do các tác dụng nói trên, nhóm thuốc này được đánh giá tốt và sử dụng ngày càng nhiều trong tăng huyết áp, suy tim, dựphòng đột quỵ và bệnh thận có protein niệu, bao gồm cả bệnh thận do đái tháo đường

Hình 2.3: Tác động của men chuyển, angiotensin II và thuốc ức chếthụ thể (Nguồn:

Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e).

Chú thích: A-I: Angiotensin I, A-II: Angiotensin II; AT1: thụ thể angiotensin II dạng 1; AT 2: Thụ thể angiotensin II dạng 2; BK2: thụ thể bradykinin 2.

2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Có hai loại thụ thể chính của angiotensin II: AT1 và AT2 Tuy nhiên, hầu hết tác dụng của angiotensin II chủ yếu thông qua thụ thể AT1, thuốc ƯCTT ức chế thụ thể AT1, do đó ức chế hoạt động của hệ thống renin - angiotensin - aldosterone (tuy không ức chế đượchoàn toàn) Bởi angiotensin có thể được sản xuất từ các cơ quan bên ngoài hệ renin, việc ức chế thụ thể angiotensin có thể giúp kiểm soát hoạt động của angiotensin II tốt hơn thuốc ƯCMC

Thêm vào đó, cơ chế tác dụng chính của angiotensin II trên tim không chỉ thông qua men chuyển mà còn qua các enzyme khác như serine protease, chymase (hình 3.4) Angiotensin I còn có thể chuyển thành angiotensin II thông qua các enzyme như cathepsin, trypsin, tuy nhiên cơ chế chính xác còn chưa được sáng tỏ

Thuốc ƯCTT không có tác dụng trên thụ thể AT2, cần lưu ý rằng thụ thể này có vai trò trung gian trong hoạt động sinh lý của hệ tim mạch như: sản xuất NO, prostaglandin, bradykinin ở thận, ức chế sự tăng trưởng, thúc đẩy biệt hóa tế bào, chết theo chương trình

Bảng 2.5: Liều dùng một số thuốc ức chế thụ thể

Candesartan Tăng huyết áp

4 - 8 mg x 1 lần

8 - 32 mg x 1 lần

Có thể đến 32 mg x 1 lần nếu dung nạp tốt

* Thuốc không có các tác dụng không mong muốn đáng kể, cụ thể là việc giảm rõ các cơn ho và phù mạch

Losartan Tăng huyết áp

50 mg x 1 lần

50 - 100 mg/24h Đạt đến 150 mg x 1 lần nếu dung nạp

Valsartan Tăng huyết áp Suy tim

80 mg x 2 lần40 mg X

Đạt đến 160 mg X 2 lần nếu dung nạp

* Các thuốc chỉ có chỉ định trên tăng huyết áp.

3 CHỈ ĐỊNH

3.1 Tăng huyết áp

Thuốc ƯCTT có khả năng giảm huyết áp nhưng cũng giảm thiểu các tác dụng không mong muốn rất rõ ràng, cụ thể là các cơn ho giảm rất nhiều, thậm chí là không còn Trong những thử nghiệm gần đây với các diễn biến nặng như suy thận giai đoạn cuối của bệnhthận do đái tháo đường và đột quỵ đối với phì đại thất trái, thuốc ƯCMC và ƯCTT cho kết quả tốt hơn các nhóm khác trong việc giảm tỷ lệ đột quỵ não và suy tim

Hiện nay theo khuyến cáo của ESC 2018 và AHA/ACC 2017, thuốc ƯCTT và ƯCMC đều được coi là lựa chọn đầu tay trong điều trịTHA (bên cạnh đó là lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn kênh canxi) Khi xem xét một cách hệ thống các nghiên cứu so sánh hai loại thuốc này cũng cho thấy khả năng kiểm soát huyết áp và các biến cố của 2 nhóm thuốc là tương tự nhau, trong đó thuốc ƯCTT ít gây

ho và phù mạch hơn Cần chú ý rằng các chống chỉ định của thuốc ƯCMC như phụ nữ có thai hay hẹp động mạch thận hai bên, cũng

là những chống chỉ định của thuốc ƯCTT

3.2 Bệnh thận mạn tính, bao gồm cả bệnh thận do đái tháo đường

- Đối với đái tháo đường type 2, có nhiều tài liệu ủng hộ cho thuốc ƯCTT hơn Ngược lại trong đái tháo đường type 1 thuốc

ƯCMC lại có nhiều bằng chứng tích cực hơn Đối với các bệnh thận có protein niệu, có thể kèm đái tháo đường hoặc không, thì cả hai đều có tác dụng giảm protein niệu như nhau

- Trong tăng huyết áp, losartan liên quan ít hơn đến số bệnh nhân bị đái tháo đường mới hơn là atenolol, còn candesartan thì ít hơn hydrochlorothiazide và valsartan thì ít hơn amlodipine Trong suy tim, có xuất hiện giảm tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường mới mắc khi

so sánh candesartan với giả dược Tuy nhiên, cần phải chú ý là những quan sát này đều là các phân tích thứ cấp

3.3 Suy tim

Cả thuốc ƯCMC và ức chế thụ thể đều ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron và hiện nay đều có nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả tốt đối với suy tim Toàn bộ dữ liệu từ hai thử nghiệm lớn, Val-HeFT và VALIANT cho thấy thuốc ƯCTT cho kết quả tốt như thuốc ƯCMC Do đó, thuốc này trở thành một liệu pháp thay thế thích hợp cho suy tim, không chỉ trong các trường hợp rất cần thiết như không dung nạp thuốc ƯCMC Ủng hộ việc sử dụng thuốc ƯCTT chủ yếu là:

Mặc dù đã có rất nhiều bằng chứng trong suy tim, bao gồm cả suy thất trái sau nhồi máu cơ tim, thuốc ƯCMC vẫn là một liệu pháp đầu tay trong suy tim, tuy nhiên trong thực tế lâm sàng thuốc ƯCTT đôi khi được ưu tiên sử dụng do khả năng dung nạp tốt hơn (ít gây ho)

3.4 Đột quỵ não

Hơn 20 năm trước, những thử nghiệm quan sát lâm sàng cho thấy thuốc lợi tiểu có tác dụng phòng đột quỵ tốt hơn thuốc chẹn beta, Brown đã cho rằng thuốc ức chế angiotensin II có thể có tác dụng chống đột quỵ Ba thử nghiệm gần đây đã ủng hộ cho giả thuyết này

• Đầu tiên, trong nghiên cứu PROGRESS, thuốc ƯCMC giúp giảm huyết áp nhưng không giảm tình trạng đột quỵ tái phát trừ khi sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu

• Thứ hai, thuốc ƯCTT (eprosartan) làm giảm tái phát đột quỵ tốt hơn thuốc chẹn kênh canxi, mặc dù đây là một trong những thuốc phòng đột quỵ tốt nhất

• Thứ ba, trong nghiên cứu LIFE, đối với bệnh nhân phì đại thất trái, losartan phòng đột quỵ tốt hơn atenolol

Tuy nhiên, xem xét 12 thử nghiệm trên 94.338 bệnh nhân, amlodipine có tác dụng giảm đột quỵ não và nhồi máu cơ tim tốt hơn thuốc ức chế thụ thể lần lượt là 16% và 17%, có lẽ một phần là do khác biệt nhỏ sự giảm huyết áp tâm thu

4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

- Tương tự các thuốc ƯCMC (Xem mục 5, 6, phần I Thuốc ức chế men chuyển.)

• Thuốc ức chế thụ thể AT-1, một chất tạo ra angiotensin II có vai trò kích thích các tác dụng có hại trong hoạt động của hệ angiotensin đối với tình trạng suy tim

renin-• Các con đường không cần men chuyển angiotensin có thể có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh nói chung của

angiotensin II

• Thụ thể AT-2 không bị ức chế và vẫn có khả năng đáp ứng với tăng nồng độ angiotensin II do hậu quả của việc ức chế thụ thể AT-1 Hoạt động không có sự đối lập của thụ thể AT-2 có thể có cả lợi và hại

- Tuy nhiên thuốc ƯCTT ít gây ho hơn, do đó dễ dung nạp và được sử dụng thay thế thuốc ƯCMC trong một số trường hợp.

• Candesartan có thể có lợi với cả các bệnh nhân dùng liều ƯCMC cao hơn liều trung bình Candesartan có thể mang lại lợi ích khi sử dụng thêm vào các thuốc chẹn beta đã dùng từ trước, trong khi không có thông tin nào như vậy về valsartan

• Đối với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thu thất trái mà vẫn còn triệu chứng khi dùng thuốc ƯCMC và thuốc chẹn beta thì thuốc ƯCTT có thể có ích mặc dù đó chỉ là biện pháp thay thế cho liệu trình bậc ba có thêm thuốc kháng aldosteron

• Đối với các bệnh nhân có EF < 40%, các nghiên cứu hồi cứu cho rằng candesartan khi sử dụng thêm với thuốc ƯCMC, chẹn beta và thuốc kháng aldosteron đã dùng từ trước có thể cải thiện tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân Tuy nhiên phác đồ 4 thuốc như vậy có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể các tác dụng có hại, đặc biệt là làm xấu đi chức năng thận và tăng kali máu Vì vậy,cần phải được kiểm chứng thêm bằng các nghiên cứu tiến cứu Thêm vào đó, cần chú ý rằng sự kết hợp giữa thuốc ƯCTT và một thuốc chẹn beta chỉ được các thử nghiệm ủng hộ đối với candesartan

• Trong bệnh thận mạn tính có protein niệu, sự kết hợp giữa một thuốc ƯCTT và một thuốc ƯCMC có thể làm giảm tình trạng protein niệu tốt hơn sử dụng hai loại thuốc đơn độc Một nghiên cứu khác cũng đưa ra đề xuất rằng liệu pháp đơn độc sử dụng thuốc ƯCMC hay thuốc ƯCTT là thích hợp đối với bệnh thận ở giai đoạn đầu, chỉ nên dành liệu pháp kết hợp khi liệu pháp đơn độc thất bại trong việc giảm protein niệu còn dưới 0,5g Tuy nhiên, vẫn còn những lo ngại về mức độ an toàn, chủ yếu là

về tình trạng tăng kali máu

Theo hướng dẫn điều trị suy tim của ESC 2016: Chống chỉ định sử dụng kết hợp ƯCTT và ƯCMC do tăng nguy cơ suy thận và tăng kali máu

• Thời gian bán hủy khoảng 9h, dài hơn so với losartan

• Thải trừ: 60% qua thận, 40% qua đường mật

c Liều dùng: -Suy tim:

• Liều khởi đầu 4 mg/24h, tăng dần đến liều tối đa 32 mg/24h tùy theo sự dung nạp của bệnh nhân

• Kết quả từ nghiên cứu CHARM với việc sử dụng candesartan liều tối đa 32 mg kết hợp cùng thuốc ƯCMC cho thấy hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhập viện đến 23%, đồng thời làm tăng nguy cơ suy thận (3,7% so với giả dược) và tăng kali máu (2,7% so với giả dược), do đó các hướng dẫn điều trị suy tim hiện này đều khuyến cáo không sử dụng đồng thời hai loại thuốc này

-Tăng huyết áp:

• Liều khởi đầu 16 mg/24h, tăng dần đến liều tối đa 32 mg/24h chia 1-2 lần/24h Tuy nhiên với tác dụng kéo dài đến 48h thì việc

sử dụng 1 lần/24h là đủ để kiểm soát huyết áp Cũng cần lưu ý rằng phải mất vài tuần để thuốc đạt đến hiệu quả tối đa

6.2 Irbesartan

a Tên thương mại: Avapro, Aprovel Hàm lượng: 75mg; i50mg; 300 mg.

b Dược động học:

• Thời gian bán hủy 11 - I5h, do đó trong điều trị tăng huyết áp chỉ cần dùng 1 lần/24h

• Cần lưu ý ở các bệnh nhân có thể tích tuần hoàn thấp do nguy cơ tụt huyết áp

• Kết hợp với thuốc lợi tiểu làm tăng tác dụng hạ áp hơn việc tăng liều đơn độc

c Liều dùng:

I Irbesartan được chỉ định sử dụng điều trị tăng huyết áp và tổn thương cầu thận ở các bệnh nhân đái tháo đường có tăng huyết

áp, tuy nhiên thuốc không được khuyến cáo trong điều trị suy tim

• Liều khởi đầu 75 - 150 mg/24h, liều tối đa 300 mg/24h

• Thời gian bán hủy 6 - 9h, do đó thuốc có thể sử dụng 1 - 2 lần/24h.

• Giống như các ƯCTT khác, tác dụng hạ huyết áp tăng lên khi sử dụng kết hợp lợi tiểu so với tăng liều

• Cần giảm liều dùng ở các trường hợp thể tích tuần hoàn thấp hoặc có suy giảm chức năng gan (khởi đầu 25 mg/24h)

c Liều dùng - Trong suy tim:

• Liều khởi đầu 50 mg/1 lần/24h, tăng dần đến liều tối đa 150 mg 1-2 lần/24h

• Tuy nhiên liều 150 mg/24h làm tăng nguy cơ suy thận, tăng kali máu, tụt huyết áp, phù mạch cao hơn nhiều so với liều 50 mg/24h trong khi hiệu quả không vượt trội (nghiên cứu HEAAL), do vậy trên lâm sàng liều tối đa được sử dụng là 100 mg/24h

-Trong tăng huyết áp và đái tháo đường có tổn thương thận:

• Liều khởi đầu 50 mg/24h, liều tối đa 100 mg/24h

• Nghiên cứu LIFE trên đối tượng tăng huyết áp có phì đại thất trái và nghiên cứu RENAAL trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận cho thấy hiệu quả của losartan (50 - 100 mg/24h) giúp làm giảm tỷ lệ đột quỵ não, suy thận giai đoạn cuối, protein niệu

• Hiệu quả tác dụng thường được ghi nhận rõ sau 3 - 6 tuần sử dụng thuốc

6.4 Valsartan

a Tên thương mạ: Diovan Hàm lượng: 80mg; 160 mg

b Dược động học:

T Thức ăn ảnh hưởng đến khoảng 50% khả năng hấp thu thuốc, tuy nhiên thuốc có thể sử dụng cả khi đói hoặc khi no.

• Thời gian bán hủy ngắn hơn irbesartan nhưng thuốc vẫn có thể sử dụng 1 lần/24h

• Tương tự các thuốc ƯCTT khác, tác dụng hạ áp tăng lên khi sử dụng kết hợp lợi tiểu hơn là tăng liều đơn độc

• Lưu ý: Hạ bạch cầu gặp ở khoảng 1,9% các bệnh nhân sử dụng valsartan Ngoài ra tăng men gan và rối loạn chức năng gan cũng đã được ghi nhận ở một vài trường hợp sử dụng thuốc này

PHẦN III: THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ KẾT HỢP THUỐC ỨC CHẾ

NEPRILYSIN: SACUBITRIL/ VALSARTAN

Tên thương mại: Uperio, Entresto Hàm lượng 50mg; 100mg; 200 mg - đây là loại thuốc mới trong điều trị suy tim, được FDA Mỹ phê duyệt năm 2015

1 CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Hình 2.5: Cấu trúc hóa học của LCZ696

Là một phân tử chứa cả valsartan và chất ức chếneprilysin Nửa chứa valsartan của phân tử ức chế hệ RAA trong khi phần ức chế neprilysin giảm sự giáng hóa của peptide lợi niệu type B (BNP), do đó làm tăng vòng đời của BNP trong huyết tương.

Sacubitril/Valsartan (LCZ696) là phối hợp của một chất ức chế neprilysin (endopeptidase trung tính; NEP) thông qua LBQ657, chất chuyển hóa hoạt động của tiền chất sacubitril và ức chế thụ thể: Valsartan

Tác dụng của sacubitril/valsartan trên bệnh nhân suy tim là làm tăng nồng độ của các peptide bị thoái hóa bởi neprilysin như

natriuretic peptide (NP) và ức chế đồng thời tác dụng của angiotensin II

Các NP phát huy tác dụng bằng cách kích hoạt các thụ thể kết hợp guanylyl cyclase trên màng tế bào, làm tăng nồng độ của các chất truyền tin thứ hai guanosine monophosphate (cGMP), dẫn đến giãn mạch, tăng thải muối và lợi tiểu, tăng mức lọc cầu thận và lưu lượng máu thận do đó ức chế giải phóng renin và aldosterone, giảm hoạt động giao cảm, tác dụng chống phì đại và chống quá trình

xơ hóa

2 CÁC BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG

Nghiên cứu PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan cho thấy hiệu quả lâu dài so với enalapril trên tất cả các tiêu chí tái nhập viện do đợt cấp suy tim, tỷ lệ tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở các bệnh nhân suy tim mạn phân suất tống máu giảm còn triệu chứng

Thử nghiệm PIONEER-HF cho thấy sacubitril/valsartan có thể sử dụng ngay từ đầu ở các bệnh nhân suy tim mạn tính có huyết động

ổn định phải nhập viện vì đợt cấp suy tim

3 LIỀU DÙNG

• Bệnh nhân đang dùng thuốc ƯCMC/ƯCTT liều trung bình hoặc cao (> 10 mg enalapril/24h hoặc > 160 mg valsartan/24h hoặc tương đương): Bắt đầu với sacubitril/valsartan 100 mg x 2 lần/24h, tăng liều gấp đôi sau 2 - 4 tuần, liều tối đa 200 mg x 2 lần/24h tùy dung nạp

• Bệnh nhân đang dùng liều thấp hoặc đang không dùng thuốc ƯCMC/ƯCTT (<10 mg enalapril/24h hoặc < 160 mg

valsartan/24h hoặc tương đương): Khởi đầu với sacubitril/valsartan 50 mg x 2 lần/24h, tăng gấp đôi liều sau 2 - 4 tuần, mục tiêu đạt liều 200 mg x 2 lần/24h tùy theo khả năng dung nạp

• Liều dùng một số trường hợp đặc biệt:

Child-Pugh A: Không cần chỉnh liều

Child-Pugh B hoặc AST, ALT > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường: Liều thấp 24 mg/26 mg x 2 lần/24h

Child-Pugh C và xơ gan ứ mật: chống chỉ định

4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Tiền sử phù mạch do sử dụng ƯCMC hoặc ƯCTT

• Sử dụng cùng với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận do nguy cơ tăng kali máu và tụt huyết áp

• Suy gan mức độ nặng hoặc xơ gan ứ mật

• Phụ nữ có thai và cho con bú

• Không sử dụng đồng thời với thuốc ƯCMC/ƯCTT, phải dừng ít nhất 36 h trước khi bắt đầu sử dụng sacubitril/valsartan

• Nhạy cảm với các thành phần của thuốc

5 CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN THƯỜNG GẶP VÀ XỬ TRÍ

• Huyết áp thấp: Không nên bắt đầu ở những bệnh có huyết áp tâm thu <100 mmHg Khi xuất hiện huyết áp thấp cần giảm liều tạm thời hoặc ngừng sử dụng thuốc, theo dõi huyết áp thường xuyên Điều chỉnh lại các thuốc có tác dụng hạ áp khác và tìm các nguyên nhân khác gây hạ áp

• Suy thận: Kinh nghiệm lâm sàng rất hạn chế ở bệnh nhân suy thận mức độ nặng MLCT <30 mL/phút/1,73m2 Không có kinh nghiệm với trường hợp suy thận giai đoạn cuối Nếu chỉ số creatinin tăng trên 20% hoặc MLCT giảm trên 15% sau khi dùng, cần dừng thuốc và hội chẩn chuyên gia

• Tăng kali máu: Không nên điều trị nếu nồng độ kali máu trên 5,4 mmol/L, sử dụng sacubitril/valsartan làm tăng nguy cơ tăng kali máu, đặc biệt ở những trường hợp suy thận, đái tháo đường

• Phù mạch: Khi phù mạch xuất hiện cần ngừng thuốc ngay lập tức Vị trí phù mạch thường gặp sưng nề ở môi và mặt, tình trạngnày thường không cần điều trị mặc dù thuốc kháng histamin có thể làm giảm triệu chứng Khi phù mạch ở thanh quản có thể đedọa tới tính mạng, cần được điều trị ngay bằng adrenalin 1mg/1mL tiêm bắp (0,3 - 0,5 mL) và các biện pháp đảm bảo đường thở thông thoáng

• Lithium: Kết hợp hai thuốc nguy cơ tăng nồng độ lithium.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al 2017

ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Clinical Practice Guidelines Hypertension 2018; 71:e13

2 James PA, Oparil S, Carter BL, et al 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) JAMA 2014; 311:507

3 Williams B, Mancia G, Spiering W, et al 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension Eur Heart J 2018; 39:3021

4 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America

5 Rose BD, Post TW Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001

6 Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzymeinhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension Ann Intern Med 2008; 148:16

7 Beltrami L, Zanichelli A, Zingale L, et al Long-term follow-up of 111 patients with angiotensin-converting enzyme related angioedema J Hypertens 2011; 29:2273

inhibitor-8 Lip GY, Ferner RE Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors J Hum Hypertens 1995;9:711

9.Burnier M, Brunner HR An giotensin II receptor antagonists Lancet 2000; 3551637

10.Tanaka H, Teramoto S, Oashi K, et al Effects of candesartan on cough and bronchial hyperresponsiveness in mildly to

moderately hypertensive patients with symptomatic asthma Circulation 2001; 104:281

11 Serreau R, Luton D, Macher MA, et al Developmental toxicity of the angiotensin II type 1 receptor antagonists during human pregnancy: a report of 10 cases BJOG 2005; 112:710

12.Basson M, Mezzarobba M, Weill A, et al Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study Gut 2016; 65:1664

13.ARB Trialists Collaboration Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals J Hypertens 2011; 29:623

14.Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials BMJ 2011; 342:d2234

meta-15.Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk(the ONTARGET study): A multicentre, randomised, double-blind, controlled trial Lancet 2008; 372:547