SINH LÝ BỆNH CHỨC NĂNG GAN

20 NGUYÊN NHÂN – RLCN GAN YẾU TỐ GÂY BỆNH BỆNH WILSON * Wilson: bệnh di truyền do rối loạn cấu trúc gen  người bệnh không thể đào thải được lượng đồng Cu dư trong cơ thể.. Theo thờ

Một tạng đặc lớn nhất cơ thể, chức năng quan trọng và phức tạp

Nối liên OTH – toàn bộ cơ thể

Để chẩn đoán RL gan  nhiều xét nghiệm và dấu hiệu LS

Tích lũy và CH các chất (hấp thu ruột)  cần thiết cơ thể

TB gan: nhu mô và Kuffer thuộc liên võng nội mạc và LL máu lớn

Các chức năng gan liên quan chặc chẽ nhau:

Suy sụp toàn thân

NGUYÊN NHÂN – RLCN GAN

YẾU TỐ GÂY BỆNH

4

BÊN NGOÀI

* Virus ● Epstein Barr ● Herpes ● Cytomegalo ● HAV, HCV HBV (HBsAg 15-20%) HDV, HEV, HGV

- Cấp tính or hoại tử (mức độ và PUMD)

Bào quan ống,

ty thể, màng bào tương

↓ t.đổi protein

Hapten – KN+pro (viêm gan tự miễn)

● Acetaldehyde , chất chuyển hóa

 Gây độc enzym- gan

 KT >< KN – màng tb Gan

Energy H2O2

9

● Biểu mô: đường mật nhỏ - tổn thương

↓

Xơ hóa khoảng cửa  tiểu thùy gan, tb

↓

Ứ mật trong tb Gan ↓

Xơ hóa – khoảng cửa  Xơ gan

* Ứ mật thứ phát ● Sỏi mật, viêm xơ đường mật  Dãn đường mật + NK đường mật

↓ Hoại tử tb gan – T.tâm tiểu thùy

do thiếu oxy  Xơ hóa gan

* Tắc TM gan ● Thuốc chống K, UCMD, tia xạ

↓ Tổn thương nhu mô  Xơ hóa gan

* Do Tim ● Viêm ngoại tâm mạc, ST.phải Bệnh phổi mạn (hen, xơ P, dãn PQ)

↓ Thiếu oxy - ứ máu kéo dài  Xơ gan

* Ví dụ:

● Bệnh Vol Gierke – thiếu G6P  tích tụ glycogen - gan  chướng to tb gan  RLCN gan ● Gan nhiễm mỡ: thiếu methyonin, cholin (tạo Phospholipid VC mỡ gan  ra)  RLCH mỡ  xơ gan

● Xơ gan – nhiễm sắt :

DT, Gen lặn – NST thường  RLCH Fe  tích tụ Hemosiderin và Hemofushin ● Bệnh Wilson – RLCH (Cu)

Gen lặn – NST thường  ↓ tiết Cu, bất thường chất CH-Cu  ↓ Σ xeruloplasmin (Cu ko + xerulo…)  Cu lắng-gan, TK

glycogen ở gan, thận và ruột

Sau khi tiêm Adrenalin hoặc

glucagon tĩnh mạch cho bệnh nhân,

định lượng glucose máu không tăng

Biểu hiện lâm sàng:

● Gan, thận lớn, trí tuệ phát triển

bình thường

● Khuynh hướng luôn hạ đường

huyết, tăng acid lactic, tăng lipid máu,

tăng acid uric

20

NGUYÊN NHÂN – RLCN GAN

YẾU TỐ GÂY BỆNH

BỆNH WILSON

* Wilson: bệnh di truyền do rối loạn cấu trúc gen

 người bệnh không thể đào thải được lượng

đồng (Cu) dư trong cơ thể

● Một lượng nhỏ đồng thu được từ thực phẩm là

rất cần thiết cho sức khỏe, nhưng khi quá nhiều

chất đồng lại gây độc hại

● Wilson: đồng tích tụ trong não, gan, mắt,

và các cơ quan khác

Theo thời gian, lượng đồng trong cơ thể cao có

thể gây ra tổn thương nhiều cơ quan đe dọa đến

tính mạng

21

Bệnh mang tên của người Anh bác sĩ Tiến sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), một nhà thần kinh học, người đã mô tả

1912 Ông nghi ngờ bệnh do chất độc kim loại độc hại, nhưng

"bằng chứng là rất ít.“

Wilson đã chết vì bệnh ung thư vào năm 1939 ngay trước khi công bố kiệt tác

Bệnh Wilson là một bệnh biến dị gen ATP7B (WD)

nằm trên nhiễm sắc thể 13 gây rối loạn chuyển hóa

đồng, dẫn đến thoái hóa một số khu vực của não và

xơ gan

 Bình thường lượng đồng trong cơ thể ước tính vào khoảng 50-100 mg, và

mức tiêu thụ hàng ngày trung bình là 2-5 mg, tùy thuộc vào lượng các loại

đậu, thịt, tôm, cua, sò, hến, và sô cô la tiêu thụ cá nhân Đồng là một thành

phần quan trọng của các enzym chuyển hóa, bao gồm cả lysyl oxidase,

cytochrome, oxidase, superoxide dismutase, và dopamine betahydroxylase

 Khoảng 50-75% đồng đường ruột được hấp thụ và sau đó vận chuyển đến

các tế bào gan Con đường này là nguyên vẹn trong bệnh Wilson Sau khi

đồng đến các tế bào gan, nó được kết hợp vào các enzyme chứa đồng và

protein gắn kết đồng (CBPs), bao gồm cả ceruloplasmin, một ferroxidase

Cá tuyết 0.6 Bánh mì, bột thô 0.25

mg Cu/100g

 Đồng dư thừa có thể được trả lại không độc hại bằng cách hình thành phức

hợp với apo-metallothionein sản xuất đồng metallothionein, hoặc nó có thể

được bài tiết vào trong mật

 Bình thường cân bằng đồng được duy trì bởi quá trình bài tiết, chứ không

phải là sự hấp thụ, và các con đường chủ yếu bài tiết đồng trong tự nhiên

YẾU TỐ GÂY BỆNH

BỆNH WILSON

24

NGUYÊN NHÂN – RLCN GAN

ĐƯỜNG XÂM NHẬP - YẾU TỐ GÂY BỆNH

● KST, GIUN, SÁN – tạo kén, ổ áp xe  Tắc mật cấp, chèn ép TM cửa trên gan

TM t.tâm tiểu thùy  ứ máu – xơ gan

● VK-virus: lao, NK-huyết, VGSVB, ngộ độc CCl3  thoái hóa mỡ gan

● OTH  BH  GAN Amip – mủ gan

25

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

RLCH – BỆNH GAN

RLCH PROTID

▲ Giảm khả năng Σ protid

● Giảm Albumin: 95% - gan Σ, Globulin bt  A/G < 1 (bt: 1,2-1,5)

 Thay đổi cân bằng KEO  kêt tủa – muối KL nặng

(phản ứng lên bông và kết tủa) thăm dò CN CH protid)

▲ Giảm Σ protid tham gia

● Yếu tố đông máu: II, VII, IX, X

● Yếu tố chống đông: A, B, C, phức hợp prothrombin, fibrinogen

Suy gan  XH dưới da, chảy máu

▲ Giảm khả năng phân hủy protid

● Protein từ OTH  máu  H/C màng não  hôn mê (suy gan)

● Dị ứng protein: nổi mẩn, ngứa

● Giảm (hấp thu và tân tạo) Protid và glucid  Dự trữ mỡ giảm

● Giảm lipoprotein và chất V/C mỡ, cholesterol tự do – este hóa

● Tăng cholesterol máu (cholesterol – mật bị giữ lại, ứ mật – dễ tan mỡ)

▲ CHU TRÌNH GAN – RUỘT

● Acid mật (do Cholestrol – Σ gan)  ứ mật  ức chế phản hồi QT Σ

 tăng cholesterol máu

 Khô mắt – thiếu vit A, chảy máu – thiếu vit K, còi xương – thiếu vit D

▲ Giảm Chuyển G (Tiêu hóa, thừa)  Glycogen

▲ Nghiệm pháp tăng glucose máu: tăng vọt  hạ xuống nhanh

● S – Δ đường b.diễn ĐH- suy gan > S – Δ ĐH – người bt

● Không chịu TD dịch tiêu hóa, không có ngưỡng thận

▲ Giảm khả năng dự trữ GLYCOGEN: hạ ĐH – xa bữa ăn

● Suy gan: ko sử dụng vitamin B1 – Coenz phospho hóa  KREBS

Nghiệm pháp galactose niệu: cho bệnh nhân uống 40 g Galactose và 200 ml nước vào

buổi sáng sớm sau khi đã đi hết nước tiểu Lấy nước tiểu sau khi uống 2h, 4h, 24h Bình

thường mẫu 1 có galactose, các mẫu còn lại không có Suy gan các mẫu đều có

galactose

+ Giảm hủy: ADH, Aldosteron – gữi muối nước

Đẩy nước ra khỏi lòng mạch

- Tiêm Bengali or BSP ↓ ↓

1 giờ 45 phút  Chất màu (++) máu

- Giảm KN cố định VK

↓ KN CH CHẤT ĐỘC

- Oxy hóa ● phenylbutazon ● Hexobarbital

- Khử Oxy ● Chloramphenicol

- Thủy phân ● Fethidin

- Acetyl hóa ● Sulphonamide

34

kích hoạt oxy hóa

Multidrug resistance-associated protein 2

Tích tụ độc chất trong tb và máu

35

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

RLCN – CẤU TẠO VÀ BÀI TIẾT MẬT

CH SẮC TỐ MẬT

Giáng hóa Hemoglobin

porphyrin  bilirubin tự do + a.uridin diphospho - glucoronic

↓ glucuronyl transferase

Bilirubin liên hợp

VK↓ khử oxy Urobilinogen, stercobilinogen

Stercobilin/phân

Vi khuẩn

38

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

RLCN – CẤU TẠO VÀ BÀI TIẾT MẬT

Bilirubin tự do ↑↑ (không- nước tiểu)  ↑ Bilirubin liên hợp

 ↑ (urobilinogen, stercobilinogen)  phân sẫm màu

● Dubin Johnson: ↑ hđ transferase

 ↑ Bil trực tiếp máu và nước tiểu

* Nhóm thứ ba:

● Do TT tb nhu mô gan và RL bài tiết mật  ↑ Bil tự do và kết hợp

 vàng da,phân nhạt màu ● NN: nh.độc (phospho, benzol, iodofoc)

NK (g.mai, Virus -VG, NT huyết

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

40

GILBERT

Hội chứng Gilbert : kết quả của sự đột biến xảy ra

trong vùng điều hòa của gen tổng hợp enzym UGT1A

(1 trong các enzym UGT – glucuronosyltransferases

cần thiết cho việc chuyển hóa bilirubin) Gen này nằm

trên NST số 2

* Hội chứng Gilbert xuất hiện lúc mới sinh

nhưng thường được phát hiện khi BN ở

tuổi 20-40, và thường gặp ở đàn ông hơn

phụ nữ Cứ 20 người lại có 1 người bị hội

chứng Gilbert, nhưng đa số BN không phát

hiện ra mình có hội chứng này

* Hội chứng này được đặt theo tên của BS

người Pháp Nicolas Gilbert, người đầu tiên

mô tả nó vào năm 1901

(15 February 1858 – 4 March 1927) was a French physician He was born in the town

of Buzancy, Ardennes , and died in Paris

Augustin Nicolas Gilbert

41

Hội chứng Dubin-Johnson : một tình trạng tăng

bilirubin máu di truyền đã được mô tả lần đầu tiên

vào năm 1954 bởi Dubin và Johnson, còn gọi là vàng

da mãn tính vô căn

Sinh lý bệnh

Hội chứng Dubin-Johnson (DJS) là một rối loạn NST

lặn gây ra bởi sự đột biến ở các gen quy định protein

vận chuyển anion hữu cơ qua các kênh chuyên biệt

kháng thuốc (MRP2)

Một khiếm khuyết protein MRP2 dẫn đến suy giảm vận

chuyển gan mật của các anion muối hữu cơ và chịu

trách nhiệm cho việc tăng bilirubin máu liên hợp và sự

tích tụ của các sắc tố tế bào gan

một rối loạn di truyền hiếm gặp trên nhiễm sắc thể

lặn gây rối loạn chuyển hóa bilirubin

Hội chứng Crigler-Najjar được phân thành 2 loại:

– Type 1: dược mô tả bởi Crigler và Najjar vào năm

sơ sinh sơ sinh và vàng da nhân

– Type 2: còn gọi là hội chứng Arias, được Arias phát

hiện vào năm 1962, type 2 mức bilirubin trong máu

thấp hơn và đáp ứng với điều trị phenobarbital

* Nguyên nhân từ sự thiếu hụt enzym uridine phosphate

glycosyltranferase (UGT), gây ra do sự thay đội trong trình

tự mã hóa enzym UGT, dẫn đến sự thiếu hụt hoàn toàn

enzym UGT hay sự xuất hiện của các ezym bất thường với

khả năng hoạt động bị suy yếu

* Nguyên nhân

+ Cơ học Sỏi OM, giun chui OM, u đầu tụy, hạch to + Viêm sẹo, dây chằng, RLTKTV(co cơ oddi)

* Đặc điểm

+ Vàng da, nước tiểu vàng, phân cò + XN: ↑ (bil trực tiếp, cholesterol, a.mật) + Lâu dài: hư hại nhu mô gan  giảm tạo Bil kết hợp (sau ↑ bil tự do)

44

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

ĐẶC ĐIỂM TUẦN HOÀN GAN

MÁU  GAN: 2 NGUỒN CUNG CẤP

80 – 90 lit O2/j

30 – 40% O2/ngày (30 -40 lít O2/ngày) 1/10 lượng O2 cơ thể

Không đủ nhu cầu gan

* TM MTTTR  ruột non, ½ P ruột già ………

* TM LÁCH  Lách, dạ dày

* TM MTTD  ½ T ruột già

X 4 ĐM GAN 1400-1600 lít/ngày - Gan

Σ 2000 lít ngày RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

45

46

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

ĐẶC ĐIỂM TUẦN HOÀN GAN

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

GIẢM LƯU LƯỢNG TUẦN HOÀN

NGUYÊN NHÂN

● Giảm tuần hoàn chung: sốc, trụy TM

● Giảm tuần hoàn cục bộ: co thắt ĐM gan, TM cửa

HẬU QUẢ

● Giảm tuần hoàn GAN  tuần hoàn chung

● Gan sản xuất: VDM – vaso dilatator material  Giãn mạch, hạ HA

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

48

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

Ứ MÁU TẠI GAN

NGUYÊN NHÂN

● NN cản trở máu về tim P  ứ máu gan

(suy tim P, viêm ngoại tâm mạc co thắt, bệnh phổi mạn tính,

tắc TMC dưới và TM gan – viêm or chèn ép)  RLCN Gan

HẬU QUẢ

● Tùy vào gian ứ máu: gan to – gan đàn xếp

● Ứ máu lâu ngày  thiếu oxy  hoại tử  tổ chức xơ phát triển

 thoái hóa mỡ, xơ hóa (gan to, bờ sắc)

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

49

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

● Do tăng pTM toàn thân

● Do hệ thống TM.cửa bị tắc: trước or sau xoang (xơ gan, u chèn ép)

● XOANG TM – mốc  RL huyết động và cấu tạo mao mạch gan

 chẩn đoán NN và pp điều trị

■ ↑ pTM lách  ↑ p máu trước xoang

■ ↑ p máu trên gan : ↑ p máu sau xoang

50

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

TĂNG ÁP LỰC TM.CỬA

HẬU QUẢ

● Trung tâm tiểu thùy gan thiếu dinh dưỡng  tổ chức xơ

● 1/3 máu gan P – theo tuần hoàn giữa

(TM gánh quanh tiểu thùy – nhánh TM trên gan)

 tổ chức gan được nuôi bởi ĐM GAN

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

51

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

TĂNG ÁP LỰC TM.CỬA

TUẦN HOÀN BÊN NGOÀI GAN PHẢI

● Nôn ra máu: ↑ p vòng nối thực quản

TM vành vị (TM cửa) – TM đơn (TM chủ trên)

● Trĩ: ↑ p vòng nối trực tràng

TM chủ trên (hệ cửa) – TM trĩ giữa , dưới (TM chủ dưới)

● Tuần hoàn bàng hệ: ↑ p vòng nối rốn

TM rốn và trên rốn (hệ cửa) – TM thượng vị, hạ vị (TM chủ dưới)

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

TM LÁCH

MT T.DƯỚI

MT T.TRÊN

53

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN TUẦN HOÀN GAN

TĂNG ÁP LỰC TM.CỬA

TUẦN HOÀN BÊN NGOÀI GAN

● 97%: ↑pTM cửa (không thay đổi áp lực hệ cửa)

● Russelot (1959): ĐK TM CỬA 2cm – Poiseuille – 400 TM bên 0,5 cm

đảm được dòng máu tương đương (không có?)

 pTM bên (giảm ko nhiều)  Giãn TM vòng nối - vòng nối TQ (I)

● Tăng áp lực TM CỬA  Giãn TM thực quản

● Thành TM cửa: sợi cơ trơn, mỏng

 dãn , không van khi bị tắc

 máu hệ cửa vào hệ chủ = vòng nối

BÁNG NƯỚC

● ↑ pthủy tĩnh- hệ cửa

● ↑ tăng tính thấm thành mạch (thiếu oxy và nhiễm độc mạn)

● ↓ pKeo HT: gan ↓ Σ protein

● Gan: không hủy hormon giữ muối nước - ADH

Tính chất

● nước (++), màu chanh, hơi sánh  chèn ép cơ quan ổ bụng, cơ hoành (khó thở)

● Dịch thấm: rivalta (-), [protein]= 1000 mg/l

● Chọc dò nhiều  thiếu protein chọc – từ từ và truyền trả lại

– vào dưới da (Calla 1916), tạo van Spitz-Holter  TM

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

55

56

57

động mạch gan

6- Nhánh của tĩnh mạch cửa

59

Tế bào gan tăng sinh; 2- Tế bào gan thoái hóa nước; 3- Tế bào gan thoái hóa mỡ;

4- Mô sợi; 5- Limphô bào; 6- Oáng mật giả

60

1- Tế bào gan tăng sinh; 2- Tế bào gan thoái hóa nước; 3- Tế bào gan thoái hóa mỡ

61

62

RL TUẦN HOÀN – CHỨC PHẬN TẠO MÁU

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TẠO MÁU

● Tổng hợp protein  tạo HC

● Hấp thu vitamin tan trong dầu (Mật)

● Dự trữ vitamin

+ Vitamin A: 80% dự trữ - este (retinol và acid panmitic)

+ Vitamin D: Ergocalciferol (OTH), cholecalciferol (da)

+ Vitamin E: ty lạp thể - tb gan

+ Vitaminh B12: rất cao  tủy xương  HC

+ Fe: apoferritin

+ Vitamin K: VK ruột  gan Cần cho yếu tố đông máu

● Sản xuất: yếu tố đông máu, yếu tố chống chảy máu A,B,C

Phức hợp protrombin, fibrinogen

● Bệnh GAN: thiếu protein, sắt, vitamin

CHẢY MÁU:

+ Thiếu yếu tố đông máu và chống chảy máu

+ Tăng áp lực TM cửa, giãn mạch (↑ tính thấm), lách xơ

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN

63

SUY GAN CẤP

SUY GAN

ĐỊNH NGHĨA

● Chưa có bệnh gan trước đó  SUY GAN  ảnh hưởng NÃO

● Nhu mô gan có khả năng bù và tái sinh mạnh (dù cắt 70 – 80%)

SUY GAN trên người không có bệnh mạn tính

NN  hoại tử phần lớn gan thời gian ngắn  Teo gan

(Fulminant hepatic failure)

64

SUY GAN CẤP

SUY GAN

PHÂN LOẠI

Hoại tử  hủy vách đường mật: mật  máu vàng da

TỐI CẤP ● 7 ngày: Vàng da  Não ( phù não – hôn mê)

TR/C: hạ Glucose máu, phù não, hôn mê nhanh

CẤP ● 1 – 4 tuần: Vàng da  Não ( nguy cơ phù não cao )

BÁN CẤP ● 5 – 26 tuần: Vàng da  Não (hiếm phù não và hôn mê)

65

SUY GAN CẤP

SUY GAN

NGUYÊN NHÂN

Tất cả Nguyên nhân  hủy nhu mô gan nhanh chóng

VIRUS ● Hôn mê: do viêm gan nặng và lan tỏa toàn bộ gan

40% suy gan cấp NHIỄM

● XH: dưới da, DD, ruột

● Sốt ↑ XÉT NGHIỆM

BỆNH ● Nhu mô: hoại tử toàn bộ or mối gặm

hoại tử cầu nối hoại tử trung tâm tiểu thùy

67

68 Uống cấp một liều 150mg/kg (khoảng 10g) hoặc uống

kéo dài mạn tính liều > 4g/ngày

● Chết: sau 5 – 6 ngày (suy gan tối cấp)

● Tùy theo nguyên nhân  ảnh hưởng lên cơ quan khác nhau

thận, tiêu hóa …  tiên lượng khác nhau