7 hội CHỨNG SUY tủy ppsx

Sinh thiết tủy xươngHình 1A: Tiêu bản tủy xương bình thường Hình 1B: Tiêu bản tủy của bệnh nhân STX... Tổn thương vi môi trường tạo máu và các yếu tố tăng trưởng  VMTTM tế bào đệm + c

GV: Nguyễn Thị Hương Mai

HỘI CHỨNG SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM

HỘI CHỨNG SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM

HỘI CHỨNG STX (bone marrow failure

syndromes)

Tủy: giảm/không tạo máu

- 1 - 2 dòng

- 3 dòng/ toàn bộ (aplastic anemia)

Máu ngoại vi: giảm

- 1 - 2 thành phần (cytopenia)

- Toàn bộ (pancytopenia)

Thiếu máu, Xuất huyết Nhiễm trùng

Lịch sử nghiên cứu

Năm 1888: Paul Ehrlich lần đầu mô tả LS bệnh STX

Năm 1930, áp dụng chọc dò tủy xương và tủy đồ vào

chẩn đoán STX

Gần đây, ứng dụng SHPT, virus học, kĩ thuật nuôi cấy

TB, MD kháng thể đơn dòng… vào nghiên cứu STX

(1854-1915)

Phân loại hội chứng STX

Phân loại theo tế bào học Phân loại theo bệnh học

Phân loại theo nguyên nhân

PHÂN LOẠI

Phân loại theo tế bào học

► Theo số lượng dòng tế bào tủy:

- Rối loạn trưởng thành

- Rối loạn sinh sản

► Theo vùng:

- ST toàn bộ đồng đều

- ST từng vùng

Phân loại theo bệnh học

Phân loại mức độ nặng

Camitta (1976) và Bacigalupo (1988)

 TBTX < 25% hoặc

25-50 % với < 30% tế

bào tạo máu VÀ

 Máu: 2/3 tiêu chuẩn

 Không đủ tiêu chuẩn nặng / rất nặng.

- Phụ thuộc TM

- Không phụ thuộc TM

Phân loại theo nguyên nhân Phân loại theo nguyên nhân

- ST mắc phải (acquired bone marrow

failure syndromes –ABMFs): 80%

- ST bẩm sinh và di truyền (inherited bone marrow failure syndromes –IBMFs): 20 %

 Do virus:EBV, Hepatitis, HIV

 Do nhiễm trùng: Q fever, bệnh Legionnaires, toxoplasmosis

 Tiền lơxêmi, Myelodysplasia

 Hypogammaglobulinemia, u tuyến ức, SLE

 Có thai, Chán ăn tâm thần….

STX MP có nguyên nhân

NGUYÊN NHÂN STX MẮC PHẢI

65 – 70 %

NGUYÊN NHÂN STX MẮC PHẢI (tiếp)

 Thiếu máu

 Xuất huyết

 Nhiễm trùng

 Công thức máu / Huyết đồ

CTM-Huyết đồ

 MÁU: 2/3 tiêu chuẩn sau:

BCĐNTT < 1,5 G/l TC < 50 G/l

Sinh thiết tủy xương

Hình 1A: Tiêu bản tủy xương

bình thường

Hình 1B: Tiêu bản tủy của

bệnh nhân STX

- STX toàn bộ: LS (thiếu máu + xuất huyết + nhiễm trùng) Tủy đồ

Sinh thiết tủy

 Cơ chế bệnh sinh đã được nhiều tác giả đề cập đến: giả thuyết, chưa hoàn toàn hiểu rõ.

 Hiểu cơ chế bệnh sinh: quan trọng → điều trị, tiên lượng tiến triển

CƠ CHẾ BỆNH SINH

CƠ CHẾ BỆNH SINH (tiếp)

Sơ lược tạo máu

TB đệm → cytokine kích thích/ức chế tạo máu

Chất đệm gian bào → dẫn truyền điều hòa tạo máu

 Yếu tố kích thích sinh máu (cytokine)

GM-CSF, M-CSF, G-CSF, EPO, IL-7, IL-9…

 Yếu tố ức chế sinh máu

TGFβ, TNFα /β, Interferon α/β/γ …

ĐIỀU HÒA SINH MÁU

Thiếu hụt về SL và CL của

TBG

Tổn thương vi môi trường

tạo máu và các yếu tố

Thiếu hụt về số lượng và chất lượng của TBG

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tổn thương vi môi trường tạo máu và các

yếu tố tăng trưởng

 VMTTM (tế bào đệm + chất đệm gian bào) – đất; TBGTM – hạt giống

 Thiếu các yếu tố kích thích GM-CSF, G-CSF, EPO, TPO, IL-3… → không tăng sinh, biệt hóa TBGTM

 VD: Tia phóng xạ gây tổn thương tế bào đệm

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

Bằng chứng:

 1970, Mathé G.: cải thiện huyết học mặc dù ca

ghép thất bại (phác đồ điều kiện hóa bằng ƯCMD)

 Một số BN khác: TX phục hồi sau điều trị chỉ bằng ƯCMD

 Gây ra STX thực nghiệm ở chuột: truyền tế bào LP không hòa hợp → phản ứng miễn dịch GVHD → giảm tạo máu

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

1 Trình diện tự KN bất thường bởi APC 2 Rối loạn điều hòa hoạt hóa tế bào T tự phản ứng

3.Tế bào T tăng sinh

và biệt hóa

4.Cytokine gây chết theo chương trình và giảm chu kỳ tế bào dẫn đến STX

Hoạt hóa tế bào T

Điều hòa tế bào T

Tế bào T phản ứng

Kháng nguyên bất thường

Kháng nguyên

bình thường

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

 Cơ chế ĐƯMD tự miễn qua trung gian tế bào

 Là cơ chế quan trọng nhất

 Cơ sở điều trị STX bằng ƯCMD, nhất là kháng thể kháng lympho/ tuyến ức (ATG) do đã loại bỏ/giảm bớt lympho TCD8 gây bệnh

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Thiếu hụt về SL và CL của

TBG

Tổn thương vi môi trường

tạo máu và các yếu tố tăng

STX MẮC PHẢI

DI TRUYỀN

- KN phù hợp tổ chức đặc hiệu:

HLA-DR2 (người lớn) HLA-B14 (trẻ em)

- Đột biến gen gây thu ngắn telomere của STX

di truyền:

.TERC, TERT (loạn sản sừng BS)

.SBDS Diamond)

DI TRUYỀN-CƠ CHẾ BỆNH SINH

CHUYỂN BIẾN CỤM TẾ BÀO

ĐIỀU TRỊ SUY TỦY XƯƠNG CHƯA RÕ

NGUYÊN NHÂN

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

 Điều trị hỗ trợ

 Điều trị đặc hiệu

→ Chế phẩm máu nên được chiếu xạ: Ghép tủy, ƯCMD

 KBC hạt chiếu xạ: ± NK nặng giảm BCTT đe dọa tính mạng

 EPO không sử dụng thường qui

 G-CSF : liệu trình ngắn (NK nặng không đáp ứng KS và chống nấm), ngừng sau 1 tuần nếu không tăng BCTT.

 Dự phòng KS và chống nấm khi BCTT < 0.2 G/l

 Amphotericin TM cho sớm khi có sốt giảm BCH kéo dài mặc dù đã dùng KS phổ rộng

 Thải sắt: Ferritin > 1000 ng/l

ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU

Nguyên tắc điều trị:

dựa theo mức độ nặng của STX

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

 Suy tủy không nặng:

 Theo dõi sát với thể không phụ thuộc truyền máu

 Nếu phụ thuộc truyền máu hoặc tiến triển suy tủy nặng→ điều trị như suy tủy nặng

 Suy tủy nặng/ rất nặng

(sơ đồ sau)

Anh em cho tủy phù hợp HLA

cùng huyết thống Đáp ứng sau 6 tháng

không cùng huyết thống (nếu có)

Có

Không

Đáp ứng sau 6 tháng

Không Có

- Androgen, G-CSF+EPO, ƯCMD

- Alemtuzumab, hoặc

- Cyclophosphamide

STX NẶNG/ RẤT NẶNG

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

 Chúng ta phải đợi bao lâu trước khi quyết định điều trị?

 Hồi phục tự nhiên hiếm

 Xác định: mứcđộ bệnh rất nặng/ nặng/ không nặng

phụ thuộc truyền máu

 BN ổn định lâm sàng: không nhiễm trùng/ chảy máu nặng

→ Điều trị đặc hiệu không nên trì hoãn qua thời gian này

 Ghép TBG ở trẻ em tốt hơn người lớn

Kết quả ghép cải thiện:

 Rút ngắn thời gian từ chẩn đoán – ghép: giảm truyền máu nhiều lần

 Truyền máu chiếu xạ, lc BC

 Phác đồ ĐK trước ghép: Cy + ATG, fludarabin, không tia xạ

Việt Nam: hạn chế ( đắt tiền, khó lựa chọn người cho)

ĐIỀU TRỊ ATG + CSA

 ATG (Antithymocyte globulin):

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ATG + CSA

(1) ATG (Thymogram) 40 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 5

ngày,liên tục 8 – 12 giờ/ngày.

(2) CSA 10mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12h từ ngày 1 Duy trì nồng độ huyết thanh 100-150 ng/ml, dùng liên tục ít nhất 12 tháng sau khi đáp ứng tối đa, sau đó giảm dần liều từ từ ( có thể là 25mg mỗi 3 tháng ) rồi ngừng để giảm nguy cơ tái phát.

(3) Pipolphen 0,5 – 1 mg/kg, TMC 30 phút (× 3 lần/ngày) +

Solumedrol 1-2 mg/kg, TM (× 2 lần/ngày) + Paracetamo l 10-15 mg/kg uống (× 3 lần/ngày), liều đầu trong ngày trước ATG 1 h, trong 5 ngày Tiếp tục Prednisolon uống ngày 6-14, giảm và

ngưng trong 2 tuần

(4) G-CSF 5µg/kg/ngày nếu BCTT < 0.5 G/l

(5) Biseptol cho liều 5 mg/kg/ngày trimethoprim, chia 2 lần, cách

nhật + Levofloxacin 500 mg/ngày + Fluconazol 3-5 mg/kg/ngày, đến ngày 21

 Tăng HA/ hạ HA, giữ dịch

 Bệnh huyết thanh: ngày 7-14, đau khớp, đau mỏi cơ, phát ban, sốt, protein niệu nhẹ và tăng tiêu thụ TC

CSA:

Huyết áp, chức năng gan và thận, tăng cholesterol…

ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ ATG + CSA

ĐÁP ỨNG STX NẶNG STX KHÔNG NẶNG

Không vẫn nặng xấu đi → nặng/rất nặng

Một phần không phụ thuộc

truyền máu nữa Không phụ thuộc TM (nếu trước phụ thuộc TM)

Hoặc tăng gấp đôi hay đạt bình thường ít nhất một dòng tế bào Hoặc tăng Hb cơ bản > 30 g/l (nếu trước <60 g/l)

Hoặc tăng BCTT cơ bản > 0,5 G/l (nếu trước <0,5 G/l)

Hoặc tăng TC cơ bản > 20 G/l (nếu trước < 20 G/l)

Hoàn toàn Hb bình thường

so với tuổi BCTT > 1,5 G/l TC > 150 G/l

Hb bình thường so với tuổi BCTT > 1,5 G/l

TC > 150 G/l

TIÊU CHUẨN ĐÁP ỨNG

Nghiên

cứu

theo dõi

Fuhrer

và cs

(2005)

ATG , CSA, G-CSF 4,1

.CR 69 % VSAA .CR 44% SAA

93 % VSAA 81% SAA

13 % VSAA 14% SAA

Không báo cáo

sirolimus

10 77 % 80 % 33 % 8 %

ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ ATG + CSA

Nghiên cứu Năm

theo dõi

THEO DÕI LÂU DÀI SAU ATG + CSA

 Tái phát

 Chuyển biến cụm tế bào

MDS

AMLPNH

THEO DÕI LÂU DÀI

Không

Có

Lặp lại ƯCMD:

- CSA (thử 12 tuần) hoặc

- ATG thỏ + CSA hoặc

 Cyclophosphamid liều cao

 Yếu tố tăng trưởng tạo máu: G-CSF, EPO, IL-1, IL-3, SCF, kit, plt-3

Dòng tế bào suy

Hồng cầu

Suy dòng HC đơn thuần Thiếu máu loạn sinh HC bẩm sinh Hội chứng Aase

- Thiếu máu bất sản gia đình

- Thiếu máu bất sản với bất thường cấu trúc NST

- HC không thuộc huyết học:

Down Dubowitz Seckel

RLCH (methylmalonic, propionic)

NGUYÊN NHÂN STX DI TRUYỀN (tiếp)

Các STX di truyền: trội, lặn nhiễm sắc thể thường hay liên kết X

 Fanconi: 16 gen (FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M,

DBA: giảm sinh tổng hợp 40S và 60S

DC: giảm sinh tổng hợp RNA ribosome

SDS: giảm sự nối các tiểu đơn vị để tạo thành 80S

BỆNH LÝ RIBOSOME

 Sự không ổn định của hệ gen:

protein M → phức hợp nhân → phức hợp ID → phức hợp BRCA (tái tổ hợp tương đồng)

CON ĐƯỜNG FANCONI

biến gen thiếu hụt

telomerase → chiều dài

telomere ngắn → giới

hạn khả năng tăng sinh

của tế bào trong đó có

TBGTM → STX

TELOMERE

- Rối loạn quá trình biệt hóa HC (CAD)

- Tăng hoạt hóa chết theo chương trình của các

tế bào đầu dòng BCTT (SCN)

CƠ CHẾ BỆNH SINH

MỘT SỐ HỘI CHỨNG STX DI

TRUYỀN THƯỜNG GẶP

▪ Phổ biến nhất trong STXDT.

▪ 1927, Guido Fanconi, Thụy Sĩ

(1892-1979)

FANCONI

• 1960, tăng số lượng của các NST đứt gãy

• 1988, ghép TBG máu cuống rốn đồng loại

• Tất cả các chủng tộc, dân tộc trên thế giới

• 1-5 ca/1 triệu người

• Nam/nữ: 1,24 :1

LỊCH SỬ- DỊCH TỄ FANCONI

Tên Gen Vị trí Tỉ lệ Acid amin Trọng lượng

• Tuổi biểu hiện bệnh: là tuổi bắt đầu có triệu

chứng bất thường huyết học, trung vị là 7 tuổi (0-49)

• Máu ngoại vi giảm cả 3 thành phần tế bào máu ± không cùng lúc: TC → BC → HC

• Tủy đồ: Giảm sản 3 dòng tế bào

• Sinh thiết tủy xương: nghèo tế bào, nhiều mỡ, các đảo tạo máu thưa thớt

BẤT THƯỜNG HUYẾT HỌC

Bất thường khuyết xương quay Tật ngón cái chẻ đôi

Các type bất thường ngón cái

BẤT THƯỜNG HÌNH THỂ

A1 Mắt nhỏ A2 Ngón tay cái (P) cong A3 X-quang bàn tay (P) với ngón tay cái cong

BẤT THƯỜNG HÌNH THỂ

B1 Mặt và cằm nhỏ

B2 Ngón tay cái (P) cong và ngón tay cái (T) không xương

BẤT THƯỜNG HÌNH THỂ

Bớt màu café và giảm sắc tố da ở bệnh nhân FA

BẤT THƯỜNG HÌNH THỂ

Tầm vóc ngắn bệnh nhân thiếu máu Fanconi do

thiếu hormone GH

BẤT THƯỜNG HÌNH THỂ

 Rối loạn sinh tủy (MDS)

 Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) M4, M5

 Các khối u rắn: vùng hầu họng, thực quản, âm hộ/âm đạo…

NGUY CƠ UNG THƯ

 Điều trị bất thường bẩm sinh : phẫu thuật, PHCN

 Điều trị đặc hiệu cho các bất thường huyết học

 Tùy mức độ suy tủy

 Phân độ suy tủy Fanconi:

(Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management 2014)

Tủy xương bình thường/

Suy tủy xương nhẹ

Suy tủy xương vừa

Sủy tủy xương nặng

MDS/AML

Theo dõi công thức máu và tủy xương Ghép TBGTM

Androgen Ghép TBGTM Androgen, yếu tố tăng trưởng tạo máu Ghép TBGTM

Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis

and Management 2014

ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU FANCONI

 Ghép TBGTM: phác đồ điều kiện giảm nhẹ, test đứt gãy NST của người cho cùng huyết thống

- Mô tả lần đầu 1964 (Shwachman, Bodian et al.)

- Đột biến gen lặn NST thường: gen SBDS 7q11

- Tuổi trung vị chẩn đoán: 7,5 tuổi (0 – 35)

 Tam chứng:

Suy tụy ngoại tiết

Giảm BCTT (đa số) – 3 dòng (10-25%): NK tái diễn Rối loạn phát triển hành xương (lùn, dáng đi)

SHWACHMAN DIAMOND

Chỉ định: suy tủy nặng, MDS, AML

Phác đồ điều kiện giảm nhẹ

SHWACHMAN DIAMOND

Đột biến gen TERT, TERC

- Trung vị tuổi chẩn đoán: 15 tuổi

LOẠN SẢN SỪNG BẨM SINH

LOẠN SẢN SỪNG BẨM SINH

- Suy tủy toàn bộ

- AML, MDS, u đặc

- XN đo chiều dài telomere ngắn so với tuổi

LOẠN SẢN SỪNG BẨM SINH

LOẠN SẢN SỪNG BẨM SINH

Điều trị:

 Ghép TBG (tỉ lệ sống 5 năm: 31%/68%): phác đồ điều kiện giảm nhẹ, telomere của người cho cùng huyết thống

Biến chứng : xơ gan, phổi

 Androgen

 G- CSF, EPO

Phối hợp Androgen + G- CSF → peliosis/ vỡ lách

 Theo dõi CTM, Tủy đồ, tầm soát ung thư gan

LOẠN SẢN SỪNG BẨM SINH

Diamond – Blackfan - Anemia

- 1938, báo cáo 4 BN thiếu máu suy dòng HC

GIẢM SINH DÒNG HC ĐƠN THUẦN

- TM đơn thuần, sớm < 1 tuổi, nặng, kéo dài, phụ thuộc truyền máu

HC và HCL giảm nặng ở máu + tủy, MCV tăng

BC và TC bình thường

SLTB tủy bình thường, chỉ giảm các tế bào tiền thân dòng HC

- Dị tật/ bất thường hình thể

GIẢM SINH DÒNG HC ĐƠN THUẦN

GIẢM SINH DÒNG HC ĐƠN THUẦN

Điều trị:

 Corticoid: 2 mg/kg/ngày, đáp ứng → duy trì liều thấp nhất (Hb 8-10 g/dl)

 Truyền máu KHC, thải sắt

 Tự lui bệnh không cần điều trị (20-25%)

 Ghép TBG (sống 5 năm:70%, khác biệt người cho)

 Phương pháp khác/ thử nghiệm: androgen, EPO,

IL-3, CSA, metoclopromide, valproic acid, leucin

DIAMOND BLACKFAN

- Ngày càng hiểu biết rõ hơn về CCBS

- Giả thuyết có lẽ sẽ còn được bổ sung tiếp tục trong tương lai

TÓM LẠI

 Điều trị STX tùy theo nguyên nhân: mắc phải/di truyền

 Vấn đề điều trị STX di truyền liên quan đến nhiều lĩnh vực : huyết học, di truyền, ung thư…

 Ghép TBGTM là phương pháp hữu hiệu nhất đối với cả STX di truyền và mắc phải

TÓM LẠI