HỘI CHỨNG SUY tủy XƯƠNG ở TRẺ EM (NHI KHOA SLIDE)

TB đệm → cytokine kích thích/ức chế tạo máu Chất đệm gian bào → dẫn truyền điều hòa tạo máu Tủy xương TBGTM Vi môi trường TX... Thiếu hụt về số lượng và chất lượng của TBG• Thành công g

SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM

SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM

Tủy: giảm/không tạo máu

- 1 - 2 dòng

- 3 dòng/ toàn bộ (aplastic anemia)

Máu ngoại vi: giảm

- 1 - 2 thành phần(cytopenia)

- Toàn bộ (pancytopenia)

Thiếu máu, Xuất huyết Nhiễm trùng

Năm 1888: Paul Ehrlich lần đầu mô tả LS bệnh STX

Năm 1930, áp dụng chọc dò tủy xương và tủy đồ vào chẩn đoán STX

Gần đây, ứng dụng SHPT, virus học, kĩ thuật nuôi cấy TB, MD kháng thể đơn dòng… vào

nghiên cứu STX

(1854-1915)

Nam / nữ: 1 : 1

Hai đỉnh: 15-25 và > 60 tuổi

Việt Nam: chưa có thống kê về tần suất mắc bệnh

Châu Âu và Bắc Mỹ: 2/1.000.000Châu Á: 4-7/1.000.000

Phân loại theo tế bào học

Phân loại theo bệnh học

Phân loại theo nguyên nhân

► Theo số lượng dòng tế bào tủy:

- 1 dòng: HC, BC,TC

- 2 dòng: HC và BCH hoặc HC và TC

- 3 dòng/ ST toàn bộ / bất sản tủy (aplastic anemia)

► Theo chiều sâu:

- Rối loạn phóng thích

- Rối loạn trưởng thành

- Rối loạn sinh sản

► Theo vùng:

- ST toàn bộ đồng đều

- ST từng vùng

 TBTX < 25% hoặc

25-50 % với < 30% tế bào tạo máu VÀ

 Máu: 2/3 tiêu chuẩn sau:

- ST mắc phải (acquired bone marrow failure syndromes –ABMFs): 80%

- ST bẩm sinh và di truyền (inherited bone marrow failure syndromes – IBMFs): 20 %

 Do virus:EBV, Hepatitis, HIV

 Do nhiễm trùng: Q fever, bệnh Legionnaires, toxoplasmosis

 Tiền lơxêmi, Myelodysplasia

 Hypogammaglobulinemia, u tuyến ức, SLE

 Có thai, Chán ăn tâm thần….

65 – 70 %

 MÁU: 2/3 tiêu chuẩn sau:

BCĐNTT < 1,5 G/l TC < 50 G/l

Hb < 100 g/l

 TỦY ĐỒ: Số lượng tế bào tủy giảm < 30 G/l

Các dòng tế bào tủy đều giảm nặng

 SINH THIẾT TỦY: mỡ hóa

Cận lâm sàng

Hình 1A: Tiêu bản tủy xương bình thường Hình 1B: Tiêu bản tủy của bệnh nhân STX

- STX toàn bộ: LS (thiếu máu + xuất huyết + nhiễm trùng)

 Cơ chế bệnh sinh đã được nhiều tác giả đề cập đến: giả thuyết, chưa hoàn toàn hiểu rõ.

 Hiểu cơ chế bệnh sinh: quan trọng → điều trị, tiên lượng tiến triển

Sơ lược tạo máu

TB đệm → cytokine kích thích/ức chế tạo máu

Chất đệm gian bào → dẫn truyền điều hòa tạo máu

Tủy xương

TBGTM

Vi môi trường TX

( pluripotential stem cell)

 Yếu tố kích thích sinh máu (cytokine) GM-CSF, M-CSF, G-CSF, EPO, IL-7, IL-9…

 Yếu tố ức chế sinh máu

TGFβ, TNFα /β, Interferon α/β/γ …

Thiếu hụt về số lượng và chất lượng của TBG

• Thành công ghép TBG khôi phục tạo máu → thiếu hụt TBG

Quần thể CD34+ tăng khả năng chết theo chương trình

VD: Virus, độc tố, hóa chất, chiếu xạ → tổn thương trực tiếp TBGTM → giảm SL và CL

Tổn thương vi môi trường tạo máu và các yếu tố tăng trưởng

biệt hóa TBGTM

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

Bằng chứng:

bằng ƯCMD)

miễn dịch GVHD → giảm tạo máu

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

1 Trình diện tự KN bất thường bởi APC 2 Rối loạn điều hòa hoạt hóa tế bào T tự phản ứng

3.Tế bào T tăng sinh và biệt hóa

4.Cytokine gây chết theo chương trình và giảm chu kỳ tế bào dẫn đến STX

Hoạt hóa tế bào T

Điều hòa tế bào T

Tế bào T phản ứng

Kháng nguyên bất thường

Kháng nguyên bình thường

Rối loạn đáp ứng miễn dịch

do đã loại bỏ/giảm bớt lympho TCD8 gây bệnh

STX MẮC PHẢI

DI TRUYỀN

- KN phù hợp tổ chức đặc hiệu:

HLA-DR2 (người lớn) HLA-B14 (trẻ em)

- Đột biến gen gây thu ngắn telomere của STX di truyền:

.TERC, TERT (loạn sản sừng BS).SBDS (Shwachman-Diamond)

 Điều trị hỗ trợ

 Điều trị đặc hiệu

Duy trì > 30 G/l (khi điều trị ATG- không nên truyền cùng vì hoạt tính chống TC)

 KHC: đảm bảo Hb > 80 g/l

→ Chế phẩm máu nên được chiếu xạ: Ghép tủy, ƯCMD

 KBC hạt chiếu xạ: ± NK nặng giảm BCTT đe dọa tính mạng

 EPO không sử dụng thường qui

 G-CSF : liệu trình ngắn (NK nặng không đáp ứng KS và chống nấm), ngừng sau 1 tuần nếu không tăng BCTT.

 Dự phòng KS và chống nấm khi BCTT < 0.2 G/l

 Amphotericin TM cho sớm khi có sốt giảm BCH kéo dài mặc dù đã dùng KS phổ rộng

 Thải sắt: Ferritin > 1000 ng/l

Lưu ý:

 Điều trị NK và chảy máu được chỉ định đầu tiên trước khi ghépTBGTM / ƯCMD

 EPO, G- CSF không sử dụng cho BN mới chẩn đoán với ‘’nỗ lực” để điều trị.

 Corticoid không sử dụng bởi không hiệu quả mà tăng nguy cơ NK và nấm

Nguyên tắc điều trị:

dựa theo mức độ nặng của STX

 Suy tủy không nặng:

 Theo dõi sát với thể không phụ thuộc truyền máu

 Nếu phụ thuộc truyền máu hoặc tiến triển suy tủy nặng→ điều trị như suy tủy nặng

 Suy tủy nặng/ rất nặng

(sơ đồ sau)

ATG ngựa + CSA Ghép tủy phù hợp cùng huyết

thống Đáp ứng sau 6 tháng

Theo dõi Ghép tủy phù hợp không cùng huyết

thống (nếu có)

Không

Đáp ứng sau 6 tháng

Không Có

- Androgen, G-CSF+EPO, ƯCMD mới, eltrombobag….

- Ghép máu cuống rốn, ghép tủy không phù hợp không

cùng huyết thống, happloidentical…

Có

Nếu không có tủy phù hợp:

- ATG thỏ + CSA lần 2 hoặc

- Alemtuzumab, hoặc

- Cyclophosphamide

 Chúng ta phải đợi bao lâu trước khi quyết định điều trị?

 Hồi phục tự nhiên hiếm

 Xác định: mứcđộ bệnh rất nặng/ nặng/ không nặng phụ thuộc truyền máu

 BN ổn định lâm sàng: không nhiễm trùng/ chảy máu nặng

→ Điều trị đặc hiệu không nên trì hoãn qua thời gian này

-1969, Thomas E.D thực hiện ghép TBG đầu tiên

- Là lựa chọn hàng đầu

- Tỉ lệ đáp ứng: 95% (cùng huyết thống)

toàn, ngăn ngừa tiến triển cụm tế bào

 Ghép TBG ở trẻ em tốt hơn người lớn

Kết quả ghép cải thiện:

 Rút ngắn thời gian từ chẩn đoán – ghép: giảm truyền máu nhiều lần

 Truyền máu chiếu xạ, lc BC

 Phác đồ ĐK trước ghép: Cy + ATG, fludarabin, không tia xạ

Việt Nam: hạn chế ( đắt tiền, khó lựa chọn người cho)

 ATG (Antithymocyte globulin):

(2) CSA 10mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12h từ ngày 1 Duy trì nồng độ huyết thanh 100-150 ng/ml, dùng liên tục

ít nhất 12 tháng sau khi đáp ứng tối đa, sau đó giảm dần liều từ từ ( có thể là 25mg mỗi 3 tháng ) rồi ngừng để giảm nguy cơ tái phát.

10-15 mg/kg uống (× 3 lần/ngày), liều đầu trong ngày trước ATG 1 h, trong 5 ngày Tiếp tục Prednisolon uống ngày 6-14, giảm và ngưng trong 2 tuần

mg/kg/ngày, đến ngày 21

ATG:

 Sốt, rét run

 Tăng HA/ hạ HA, giữ dịch

 Bệnh huyết thanh: ngày 7-14, đau khớp, đau mỏi cơ, phát ban, sốt, protein niệu nhẹ và tăng tiêu

thụ TC

CSA:

Huyết áp, chức năng gan và thận, tăng cholesterol…

Không vẫn nặng xấu đi → nặng/rất nặng

Một phần không phụ thuộc truyền máu nữa Không phụ thuộc TM (nếu trước phụ thuộc TM)

Hoặc tăng gấp đôi hay đạt bình thường ít nhất một dòng tế bào

Hoặc tăng Hb cơ bản > 30 g/l (nếu trước <60 g/l) Hoặc tăng BCTT cơ bản > 0,5 G/l (nếu trước <0,5 G/l) Hoặc tăng TC cơ bản > 20 G/l (nếu trước < 20 G/l)

Hoàn toàn Hb bình thường so với tuổi

BCTT > 1,5 G/l TC > 150 G/l

Hb bình thường so với tuổi BCTT > 1,5 G/l

TC > 150 G/l

Nghiên cứu ƯCMD Năm

theo dõi

OR

6 tháng (60-70%)

OS

10 năm (80%)

Tái phát (10-30%)

Bệnh đơn dòng

Fuhrer

và cs (2005)

ATG , CSA, G-CSF

4,1 .CR 69 % VSAA

.CR 44% SAA

93 % VSAA 81% SAA

13 % VSAA 14% SAA

Không báo cáo

 Tái phát

 Chuyển biến cụm tế bào

MDS

AMLPNH

(MDS, AML, PNH)

Theo dõi lâu dài

Ghép tủy phù hợp không cùng huyết

thống (nếu có)

Không

Có

Lặp lại ƯCMD:

- CSA (thử 12 tuần) hoặc

- ATG thỏ + CSA hoặc

 Cyclophosphamid liều cao

 Yếu tố tăng trưởng tạo máu: G-CSF, EPO, IL-1, IL-3, SCF, c-kit, plt-3

Hồng cầu

Suy dòng HC đơn thuần Thiếu máu loạn sinh HC bẩm sinh Hội chứng Aase

Cả 3 dòng

- Thiếu máu Fanconi

- Loạn sừng bẩm sinh

- HC Shwachman – Diamond

- Thiếu máu bất sản gia đình

- Thiếu máu bất sản với bất thường cấu trúc NST

- HC không thuộc huyết học:

Down Dubowitz Seckel

RLCH (methylmalonic, propionic)

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Bất thường huyết học

Bất thường hình thể/ Dị tật bẩm sinh

Nguy cơ ung thư

Tiền sử gia đình

Các STX di truyền: trội, lặn nhiễm sắc thể thường hay liên kết X

 Fanconi: 16 gen (FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P, Q)

 DC: 8 gen (DKC1, TERC, TERT, TINF2, NOLA3, NOLA2, TCAB1, CTC1)

 Bệnh lý ribosome (Ribosomopathies)

 Sự không ổn định của hệ gen

(genome instability)

 Cơ chế khác

DBA: giảm sinh tổng hợp 40S và 60S

DC: giảm sinh tổng hợp RNA ribosome

SDS: giảm sự nối các tiểu đơn vị để tạo thành 80S

 Sự không ổn định của hệ gen:

protein M → phức hợp nhân → phức hợp ID → phức hợp BRCA (tái tổ hợp tương đồng)

Loạn sản sừng bẩm sinh

 Bệnh lý Ribosone

 Sự không ổn định của hệ gen: thu ngắn telomere

 Telomere: bảo vệ NST khỏi phá hủy

 Telomerase: sao chép DNA → duy trì độ dài

 Telomere ngắn: lãohóa

 Loạn sản sừng BS: Đôt biến gen thiếu hụt

telomerase → chiều dài telomere ngắn →

giới hạn khả năng tăng sinh của tế bào

trong đó có TBGTM → STX

CCBS khác:

- Liên quan bệnh lý ti lạp thể (Pearson, loạn phát triển tế bào võng)

- Thiếu hụt thụ thể thrombopoietin (CAMT, TAR);

- Rối loạn quá trình biệt hóa HC (CAD)

- Tăng hoạt hóa chết theo chương trình của các tế bào đầu dòng BCTT (SCN)

▪ Phổ biến nhất trong STXDT.

▪ 1927, Guido Fanconi, Thụy Sĩ

(1892-1979)

• 1960, tăng số lượng của các NST đứt gãy

• 1988, ghép TBG máu cuống rốn đồng loại

• Tất cả các chủng tộc, dân tộc trên thế giới

• 1-5 ca/1 triệu người

• Nam/nữ: 1,24 :1

• Tuổi biểu hiện bệnh: là tuổi bắt đầu có triệu chứng bất thường huyết học, trung vị là

7 tuổi (0-49)

• Máu ngoại vi giảm cả 3 thành phần tế bào máu

± không cùng lúc: TC → BC → HC

• Tủy đồ: Giảm sản 3 dòng tế bào

• Sinh thiết tủy xương: nghèo tế bào, nhiều mỡ, các đảo tạo máu thưa thớt.

Bất thường khuyết xương quay Tật ngón cái chẻ đôi

Các type bất thường ngón cái

A1 Mắt nhỏ A2 Ngón tay cái (P) cong

A3 X-quang bàn tay (P) với ngón tay cái cong

B1 Mặt và cằm nhỏ

B2 Ngón tay cái (P) cong và ngón tay cái (T) không xương

Bớt màu café và giảm sắc tố da ở bệnh nhân FA

Tầm vóc ngắn bệnh nhân thiếu máu Fanconi do thiếu hormone GH

 Rối loạn sinh tủy (MDS)

 Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) M4, M5

 Các khối u rắn: vùng hầu họng, thực quản, âm hộ/âm đạo…

 Điều trị hỗ trợ

 Truyền máu

 Thải sắt

 Nhiễm trùng

 Điều trị bất thường bẩm sinh : phẫu thuật, PHCN

 Điều trị đặc hiệu cho các bất thường huyết học

 Tùy mức độ suy tủy

 Phân độ suy tủy Fanconi:

(Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management 2014)

Tủy xương bình thường/

Suy tủy xương nhẹ

Suy tủy xương vừa

Sủy tủy xương nặng

MDS/AML

Theo dõi công thức máu và tủy xương Ghép TBGTM

Androgen Ghép TBGTM Androgen, yếu tố tăng trưởng tạo máu Ghép TBGTM

Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management 2014

Ghép TBGTM: phác đồ điều kiện giảm nhẹ, test đứt gãy NST của người cho cùng huyết thống

- Mô tả lần đầu 1964 (Shwachman, Bodian et al.)

- Đột biến gen lặn NST thường: gen SBDS 7q11

- Tuổi trung vị chẩn đoán: 7,5 tuổi (0 – 35)

 Tam chứng:

Suy tụy ngoại tiết

Giảm BCTT (đa số) – 3 dòng (10-25%): NK tái diễn Rối loạn phát triển hành xương (lùn, dáng đi)

Điều trị:

 Thức ăn bổ sung enzyme tụy, vit A, D, E, K

 G- CSF, điều trị kháng sinh và dự phòng nhiễm trùng do giảm BCTT

 Ghép TBGTM (sống 2 năm: 64%, không khác biệt người cho):

Chỉ định: suy tủy nặng, MDS, AML

Phác đồ điều kiện giảm nhẹ

Đột biến gen TERT, TERC

- Trung vị tuổi chẩn đoán: 15 tuổi

- Suy tủy toàn bộ

Điều trị:

 Ghép TBG (tỉ lệ sống 5 năm: 31%/68%): phác đồ điều kiện giảm nhẹ, telomere của

người cho cùng huyết thống

Biến chứng : xơ gan, phổi

Phối hợp Androgen + G- CSF → peliosis/ vỡ lách

 Theo dõi CTM, Tủy đồ, tầm soát ung thư gan

Diamond – Blackfan - Anemia

- 1938, báo cáo 4 BN thiếu máu suy dòng HC

- TM đơn thuần, sớm < 1 tuổi, nặng, kéo dài, phụ thuộc truyền máu

HC và HCL giảm nặng ở máu + tủy, MCV tăng

BC và TC bình thường

SLTB tủy bình thường, chỉ giảm các tế bào tiền thân dòng HC

- Dị tật/ bất thường hình thể

Điều trị:

 Corticoid: 2 mg/kg/ngày, đáp ứng → duy trì liều thấp nhất (Hb 8-10 g/dl)

 Truyền máu KHC, thải sắt

 Tự lui bệnh không cần điều trị (20-25%)

 Ghép TBG (sống 5 năm:70%, khác biệt người cho)

IL-3, CSA, metoclopromide, valproic acid, leucin

Suy tủy xuơng BMFS

Có nguyên nhân

Chưa rõ nguyên nhân 65 -

70%

- Ngày càng hiểu biết rõ hơn về CCBS

- Giả thuyết có lẽ sẽ còn được bổ sung tiếp tục trong tương lai

 Điều trị STX tùy theo nguyên nhân: mắc phải/di truyền

 Vấn đề điều trị STX di truyền liên quan đến nhiều lĩnh vực : huyết học, di truyền, ung thư…

 Ghép TBGTM là phương pháp hữu hiệu nhất đối với cả STX di truyền và mắc phải