Hormon và các chế phẩm của hormon (dược lý SLIDE)

Tác dụng không mong muốn :a Trên chuyển hóa glucid : G.C có tác dụng làm tăng đường huyết : + Thúc đẩy tạo glucose từ protid.. b Trên chuyển hóa protid : G.C làm tăng dị hóa, cơ thể mất

Hormon và các chế phẩm

của hormon

1.1.2 Dược động học : corticoid được

hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá hoặc đường tiêm Sau 1 - 2 giờ đạt nồng độ

tối đa trong máu ( trong huyết tương

gần 90 % gắn vào albumin tạo thành

kho dự trữ hormon ) Khử hoạt tính ở

gan, thải trừ qua thận Corticoid được

phân phối đều đến các tổ chức và gây

tác dụng sinh học.

1.1.3 Tác dụng chính và cơ chế :

* Tác dụng sinh lý : đọc phần sinh lý đã học.

* Tác dụng điều trị :

+ Tác dụng : chống viêm, chống dị ứng và ức chế

miễn dịch Đây là 3 tác dụng chính được áp dụng

trong điều trị Tác dụng chỉ đạt được khi nồng độ

Cortisol trong máu cao hơn nồng độ sinh lý Vì vậy, trong trường hợp có thể nên dùng tại chỗ để tránh

tác dụng toàn thân và nâng cao hiệu quả điều trị tối đa.

+ Cơ chế : rất phức tạp vì có nhiều tác dụng trên một

tế bào đích và lại có nhiều tế bào đích.

a) Tác dụng chống dị ứng :

Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hóa trên các receptor đặc hiệu ở tế bào mast dưới tác

dụng của dị nguyên Sự gắn đó hoạt hóa phospholipase

C Chất này tách phosphatidyl inositol diphosphat

thành diacylglycerol và inositoltriphosphat, 2 chất này đóng vai trò "chất truyền tin thứ hai" làm các hạt bào tương ở tế bào giải phóng các chất trung gian hóa học ( TGHH ) của phản ứng dị ứng : histamin, serotonin,

leucotrien

G.C đã phong tỏa sự giải phóng các chất TGHH của

phản ứng dị ứng bằng cách ức chế phospholipase C.

b) Tác dụng chống viêm :

Tất cả các phản ứng miễn dịch và dị

ứng đều kèm theo phản ứng viêm vì làm tăng sản xuất chất TGHH giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch, đặc biệt là prostaglandin ( PG ) E2 và leucotrien B

từ acid arachidonic.

G.C thông qua lipocortin ức chế

phospholipase A2 làm giảm tổng hợp acid

arachidonic và làm giảm tổng hợp cả PG và

leucotrien

Ngoài ra, tác dụng chống viêm của G.C còn là kết quả của một loạt tác dụng ức chế sản xuất kháng thể, ức chế khả năng di chuyển và tập trung của bạch cầu Tác dụng xuất hiện

nhanh, không bền vững Sau khi ngừng thuốc, bệnh dễ tái phát

trụy tim mạch khi choáng.

1.1.4 Tác dụng không mong muốn :

a) Trên chuyển hóa glucid : G.C có tác

dụng làm tăng đường huyết :

+ Thúc đẩy tạo glucose từ protid.

+ Cản trở quá trình oxy hóa glucose.

+ Tăng cường dự trữ glycogen ở gan và cơ đồng thời kích thích nhu mô gan tạo

glucose Do đó làm tăng đường huyết, gây ra những cơn bột phát trên cơ địa của những

người đái tháo đường thể tiềm tàng.

b) Trên chuyển hóa protid : G.C làm

tăng dị hóa, cơ thể mất nhiều protid

( ức chế tổng hợp protid và tăng phá

hủy protid trong cơ thể thành glucose) Dùng dài ngày làm teo cơ, tăng chuyển hóa calci, tăng thải calci gây ra xốp

xương, mềm xương, làm vết thương khó liền sẹo Kết quả : sút cân, gầy, xương

dễ bị gẫy.

c) Trên chuyển hóa lipid : G.C ức chế

tổng hợp acid béo, tăng vận chuyển

lipid, làm rối loạn phân bố mỡ gây ra

béo phì (hội chứng Cushing)

d) Trên chuyển hóa nước, điện giải :

liều cao G.C làm tăng giữ Na+, tăng

thải K+, thể tích máu tăng và tăng huyết

áp Gây mệt mỏi do mất K+ nếu dùng

dài ngày.

e) Trên các cơ quan, tổ chức :

+ Trên TKTƯ : gây kích thích khó ngủ.

+ Trên dạ dày ruột : làm tăng tiết dịch vị,

acid và pepsin, gây loét dạ dày Gây ức chế mucus ( tế bào bảo vệ niêm mạc dạ dày ) gây thủng.

+ Làm chậm liền sẹo vết thương do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế sự tạo tổ

chức hạt.

1.1.5 Chỉ định :

+ Suy thượng thận cấp và mạn tính ( bệnh Addison ).

+ Thiếu Corticoid bẩm sinh :

- Liều : thể mãn tính Cortison 25 mg và

DOCA 2 - 5 mg hoặc Cortison 25 mg và Aldosteron 0,1 - 0,2 mg Thể cấp tính : liều cao gấp 10 lần.

+ Các bệnh mà cơ chế bệnh sinh là phản

ứng miễn dịch, phản ứng viêm, phản ứng dị ứng :

1.1.6 Chống chỉ định :

+ Loét dạ dày, tá tràng.

Tăng huyết đ tháo đường, lao tiến triển.

1.1.7 Nguyên tắc sử dụng G.C :

+ Khi dùng G.C phải ăn nhạt nhất là corticoid

thiên nhiên ( Cortisol, Hydrocortison ).

+ Cho một lần duy nhất vào 8 giờ sáng.

+ Sau một đợt điều trị ( 1 tháng ), dùng ACTH 50

mg tiêm bắp 2 ngày liền để thúc đẩy tuyến

thượng thận tăng tiết hormon.

1.1.8 Phân loại các dẫn xuất của Cortison :

* Mọi Corticoid đang dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của Cortisol ( hormon thiên nhiên ) hay Hydrocortison.

- Liều tấn công : 200 - 300 mg/ngày.

- Liều duy trì : 50 mg/ngày

* Loại tổng hợp : tương tự corticoid tự nhiên, tác dụng mạnh hơn, ít tác dụng phụ.

+ Prednisolon hay Hydrocortancyl Viên 5 mg

Uống 20 - 30 mg/ngày ( liều trung bình ) tới 60 -

80 mg.

+ Prednison hay Cortancil Viên 5 mg Uống

20 - 30 mg/ngày ( liều trung bình )

+ Depersolon, ống 30 mg/2 ml Tiêm bắp thịt.+ Methylprednisolon, tác dụng 5 lần mạnh

hơn Hydrocortison Rất tốt, rất có hiệu lực theo đường uống Cách ngày uống một lần

+ Triamcinolon : là corticoid dùng ngoài da tốt nhất Thuốc mỡ 1 %

hoặc kết hợp với kháng sinh : Neomycin -

Synalar 0,025 % Corticoid + 0,5 %

Neomycin, mỡ nhũ tương điều trị nhiễm trùng

dị ứng

+ Dexamethason ( Decadron ) 5 - 6 lần mạnh hơn Cortancil Viên 0,5 mg, mỡ 1 %, dung dịch tiêm 1 ml = 4 mg

+ K-cort ống 40 - 80 mg Tác dụng kéo dài 2 -

3 tháng

1.1.9 Tương tác thuốc của Corticoid + Kết hợp với các thuốc gây cảm ứng enzym

chuyển hóa G.C : Phenobarbital,

Diphenylhydantoin, Rifampicin làm tăng thải Prednisolon, làm giảm tác dụng chống viêm của Prednisolon.

+ G.C dùng lâu tự gây cảm ứngchuyển hóa của chính mình,tự tăng thải.

+ Kết hợp với thuốc NSAIDs, làm tăng nguy

cơ gây viêm loét dạ dày.

1.2 Loại chuyển hóa muối nước

( mineralocorticoid ) :

1.2.1 Aldosteron :

+ Tác dụng : làm tăng tái hấp thu Na+

và thải trừ K+ ở ống lượn xa, làm tăng khối lượng tuần hoàn, tăng huyết áp.

+ Điều trị : suy tuyến thượng thận

( Bệnh Addison ) : tiêm bắp 0,25

mg/ngày.

1.2.2 Desoxycorticosteron(D.O.C.A)

( Syncortyl, Percoten ) hay dùng trong lâm sàng Tác dụng giữ Na+ và thải K+ yếu

hơn Aldosteron từ 30 - 100 lần.

+ Chỉ định : trong suy tuyến thượng thận

( Addison ) : dùng Cortison + 2 mg DOCA

hoặc 25 mg Aldosteron, dung dịch dầu, tiêm bắp 5 mg/ngày.

Cấy dưới da một viên 100 mg, cách nhau 1 -

2 tháng ống tiêm 2 ml = 5 mg.

2 Hormon giáp trạng và các thuốc

kháng giáp trạng

2.1 Chế phẩm hormon tuyến giáp :

2.1.1 Nguồn gốc : Các chế phẩm

hormon tuyến giáp được lấy từ tuyến

giáp của động vật : trâu, bò, lợn Bản chất là một polypeptid có chứa chủ yếu trong đó là hàm lượng iod ( 65 %

hormon ).

2.1.2 Dược động học : Quá trình tổng hợp hormon theo các giai đoạn

( nấc ) Tuyến giáp trạng có đặc điểm là được tưới nhiều máu và có khả năng

góp nhặt iod trong cơ thể, iod này cần thiết để tổng hợp hormon tuyến giáp

( Thyroxin ).

Thyroxin vào máu gây tác dụng sinh lý, sau

đó bị phân hủy ở gan Quá trình điều hòa tổng hợp thyroxin được thực hiện bằng 2 yếu tố :

+ Lượng thyroxin ở trong máu

+ Lượng iodid

Khi thiếu thyroxin trong máu sẽ có tác dụng kích thích tuyến yên sản xuất TSH và ngược lại theo cơ chế feedback )

2.1.3 Tác dụng của thyroxin và chỉ định điều trị :

a) Tác dụng chính của hormon tuyến giáp là

làm cơ thể tăng sử dụng oxy, tăng chuyển hóa ( oxy hóa ), năng lượng giải phóng không

được đồng hóa, khuyếch tán ra môi trường bên ngoài dưới thể nhiệt, nhiệt độ cơ thể tăng Khi thiếu thyroxin, gây thiểu năng tuyến

giáp( bệnh phù niêm dịch - myxoedem : trẻ em chậm phát triển, đần độn ) Khi quá thừa

thyroxin

cường chức năng tuyến giáp, gây ra bệnh

Basedow ( tăng quá trình oxy hóa, đốt cháy

cơ chất sinh năng lượng quá nhiều Quá trình phosphoryl hóa cho cơ thể ít, cơ thể sinh năng lượng vô ích, chuyển hóa cơ bản tăng, mạch nhanh, nhịp tim nhanh và rối loạn nhịp tim,

trạng thái thần kinh bị kích động, mất ngủ,

bệnh nhân gầy sút )

+ Bột tuyến giáp trạng khô của động vật

( thyreoidin ) có 0,25 % Iod Uống 100 - 200

chuyển iod vào tuyến.

+ Kaliperclorat ( B ), viên 0,25, uống 2 viên/lần, 2

lần/ngày

+ Có nhiều tác dụng phụ : mất bạch cầu hạt, dị ứng, đau mỏi nhức xương.

b) Thuốc ức chế trực tiếp sự tổng hợp thyroxin :

* Cơ chế : ức chế enzym như iodoperoxydase và các enzym oxy hóa khác, ngăn cản chuyển iodid thành iod nguyên tử, phân tử, tuyến không tổng hợp được mono- và diiodothyrozin, giảm tổng hợp thyroxin.

* Tai biến ít ( khi dùng dài ngày ) :

- Phản ứng dị ứng : nôn, nổi ban, đau nhức

xương.

- Giảm thyroxin, kích thích tuyến yên tăng tiết

TSH, làm kích thích

tuyến giáp, gây ra chứng phù niêm.

+ Propylthiouracil ( PTU ) viên 0,1 - 0,2

Ngược lại, khi lượng iod trong máu tăng,

làm giảm tác dụng của TSH trên AMPc, giảm giải phóng thyroxin ( bướu nhỏ )

+ Chỉ định : bệnh nhân trước mổ cắt tuyến,

giảm chảy máu

+ Chế phẩm : dung dịch Lugol ( iod 1 g,

kaliiodid 2 g, nước vừa đủ 20 ml ) Uống

3 Hormon tụy tạng, chế phẩm hormon tụy tạng và các thuốc chống đái tháo

đường uống :

3.1 Hormon và chế phẩm hormon tụy tạng ( insulin ) :

3.1.1 Nguồn gốc : từ tế bào  của tiểu đảo Langerhans của tụy tạng Cấu trúc

là 2 chuỗi đa peptid : 21 aa ( chuỗi A )

và 30 aa ( chuỗi B ), 2 chuỗi nối với

nhau bằng cầu nối disulfua, bị hủy bởi men protease nên phải tiêm mới có tác dụng Ngày nay đã tổng hợp được

insulin.

3.1.2 Tác dụng :

Tác dụng làm hạ đường máu do :

+ Làm tăng hoạt tính của men glycogen

synthetase, làm tăng tổng hợp glycogen từ

3.1.3 Cơ chế tác dụng :

* Insulin vào cơ thể, tác động lên receptor

màng tế bào ( làm hoạt hóa chất vận chuyển glucose ).

Receptor của insulin có 2 đơn vị ( phần, loại ) :

- Phần gắn với insulin.

- Phần gắn với enzym xúc tác( protease )

làm cho việc gắn insulin và receptor với men xúc tác làm cho insulin vào trong tế bào gây tác dụng sinh học.

Vì vậy, về cơ chế sinh bệnh của đái tháo đường có 2 nguyên nhân :

- Do tuyến tụy bị tổn thương, giảm

insulin : đái tháo đường ở người trẻ, gầy.

- Do giảm số lượng các receptor tổ chức của insulin, làm giảm phức hợp insulin- receptor ở màng tế bào ( đái tháo đường không phụ thuộc insulin )

* Giảm insulin trong cơ thể, nên sẽ giảm tính thấm của màng tế bào đối với

glucose ở tổ chức cơ và tổ chức mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hóa glucose

( giảm ht E hexokinase ) và oxy hóa

glucose, giảm tổng hợp glycogen trong gan, tăng tân tạo đường mới ) Tất cả

những rối loạn trên là nguyên nhân làm tăng đường huyết.

Trong điều kiện thiếu hụt insulin, các

hormon đối lập ( G.C, glucagon,

adrenalin ) chiếm ưu thế, làm hoạt hóa sự tổng hợp glucose từ các vật liệu không

phải glucid rời khỏi gan, càng làm cho

đường huyết tăng Kết quả làm xuất hiện đường trong nước tiểu Đó là kết quả của

sự rối loạn chuyển hóa vật chất, trước

tiên là chuyển hóa glucid.

Do chuyển hóa glucid và chuyển hóa lipid có liên quan chặt chẽ với nhau, một phần glucose biến thành acid béo và dự trữ ở kho mỡ

Trong kho này liên tục có sự phân hủy và

tổng hợp triglycerit Bình thường, tới 90 %

nguyên tử carbon trong glucose qua vòng acid béo Glucose trong quá trình chuyển hóa đảm bảo tái tổng hợp triglycerit từ các acid béo tự

do cần glyceryl-3-phosphat

Chỉ có chất này có khả năng liên kết các acid béo tự

do thành các lipoid ( Rối loạn quá trình này khi đái tháo đường có ý nghiã chủ yếu trong các rối loạn

chuyển hóa ) giảm tổng hợp lipoid Các acid béo tự

do vào máu, từ đó vào gan, ở đó một phần bị oxy hóa thành các thể ceton ( acid acetoacetic, acid oxybutiric ) Các chất này trở lại máu và bài tiết qua nước tiểu.

Sự tiến triển của các rối loạn kể trên dẫn đến tạo

nhanh các thể ceton, pH máu chuyển sang phía acid gây tổn thương TKTW nặng, hôn mê.

+ Insulin nhanh ( thường ): tác dụng sau tiêm

1/2 giờ và kéo dài 4 - 6 giờ sau khi tiêm Lọ 10

ml, 1 ml chứa 40 đơn vị, tiêm dưới da, bắp thịt, tĩnh mạch Liều tùy theo từng mức độ ( Dò liều thường đầu là 20 đơn vị ).

+ Insulin chậm, tác dụng sau tiêm 2 - 4 giờ, dài

12 giờ.

Protamin-kẽm-Insulin:1 ml chứa 10 đơn vị.

Histon-kẽm-Insulin1 ml chứa 40 đơn vị.

Chỉ cần tiêm 1 lần/ngày, tiêm bắp hoặc

dưới da ( vì dung dịch nước, treo ).

Protamin là một protein có phân tử lượng lớn, gắn với insulin thành phức hợp tác

dụng dần dần Kẽm có tác dụng ức chế

men insulinase, chậm chuyển hóa insulin ( theo dõi glucose/ngày ).

3.2 Các thuốc chống đái tháo đường

uống :

3.2.1 Đặc điểm tác dụng :

Nhiều loại thuốc về bản chất và cấu

trúc hoá học không giống và liên quan đến insulin nhưng lại có tác dụng làm giảm đường huyết.

* Acetohexamid : gây hạ đường máu nhanh gấp 2,5 lần Tolbutamid

Viên 0,25, uống 3 viên/ngày Tác dụng gây

hạ glucose máu 6 - 8 giờ.

* Tolazamid : tác dụng kéo dài 10 giờ.

Viên 0,5, uống 3 viên/ngày.

* Clopropamid : tác dụng xuất hiện sau 4 giờ,

tác dụng tối đa sau 10 giờ, kéo dài 60 giờ.

Viên 0,25 - 0,50 Liều trung bình 2 viên/ngày.

* Carbutamid ( Oramid, Bucarban ) : vừa làm

giảm đường huyết, vừa có tác dụng diệt khuẩn đường ruột Viên 0,5, uống 1 viên/lần x 3 lần/ngày Tác dụng tối đa sau 4 giờ, kéo dài 24 giờ.

* Glibenclamid ( Daonil ) : viên 0,005, uống một lần 2 viên vào buổi sáng Tác dụng sau 1 giờ, cao nhất sau 4 giờ, kéo dài 18 - 20 giờ

Hiệu lực tốt Thời gian điều trị : 10 - 14 đ

Tác dụng phụ : rối loạn tiêu hóa

c) Chỉ định chung : Chỉ dùng cho những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc vào insulin, khi chế độ ăn không còn khả

năng lập lại thăng bằng glucose máu, hay gặp

ở những người béo bệu và trên 40 tuổi Sau 4 tuần nếu không hiệu lực thì phải dùng insulin Bình thường hiệu lực điều trị tốt từ 60 - 75 %

d) Tương tác thuốc : các thuốc salicylat, Sulfonamid, Phenylbutazon, -

Methyldopa, Clofibrat, Cloramphenicol

có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác

dụng của sulfamid chống đái tháo

đường uống.

3.2.2.2 Nhóm Biguanid : dẫn chất của guanidin.

a) Cơ chế tác dụng : người ta cho rằng : khác với nhóm sulfamid chống đái tháo đường là không làm giảm glucose máu, không kích thích tụy sản xuất insulin

Tác dụng phụ thuộc vào liều lượng cao, Biguanid ức chế hô hấp tế bào, ức chế tạo glycogen ở gan và thận, làm tăng

chuyển hóa glucose.

b) Tác dụng :

+ Biguanid tác dụng chủ yếu ngoài tụy, không

kích thích tế bào  tiết insulin.

+ Làm tăng tính thấm màng tế bào đối với

glucose, tăng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi, chủ yếu là tổ chức cơ.

+ Giảm tân tạo glycogen ở trong gan, giảm hấp

thu glucose ở đường tiêu hóa.

+ ức chế sử dụng glucose ở tổ chức mỡ, ức chế

tổng hợp lipid, hoạt hóa quá trình phân hủy lipid, giảm cholesterol và giảm triglycerit trong

máu.

c) Tác dụng phụ và tai biến : toan hóa do

tăng acid lactic do tích lũy Biguanid, làm ức chế bài tiết H+ ở thận Nếu nặng, có thể hôn mê.

d) Chỉ định :

+ Đái tháo đường thể trung bình, béo

+ Đái tháo đường khi có hiện tượng kháng thuốc sulfunylure insulin.

+ Dùng phối hợp với insulin hoặc sulfamid.

e) Chống chỉ định :

+ Suy tim, suy gan thận.

+ Đái tháo đường nặng, tăng ceton máu, ceton niệu f) Chế phẩm và liều :

*Phenformin : viên 50 mg Uống 50 - 150 mg/ngày.

* Metformin : viên 0,5 Uống 1 - 2 - 5 g/ngày.

* Phối hợp Metformin 400 mg + Tolbutamid 125

4 Chế phẩm hormon sinh dục - thuốc ngừa thai :

4.1 Chế phẩm hormon sinh dục :

4.1.1 Androgen ( Testosteron : hormon sinh dục nam ) :