Nghiên cứu sản xuất thuốc tân dược

Nghiên cứu sản xuất thuốc tân dược.

TỔNG CÔNG TY DƯỢC VIỆT NAM

XÍ NGHIỆP DƯỢC PHẨM TW-5

BÁO CÁO KHOA HỌC

ĐỀ TÀI :

NGHIÊN CỨU SẢNW XUẤT THUỐC TÂN DƯỢC ĐANAPHA-

1 Cơ quan chủ trì : Xí nghiệp dược phẩm Trung ương 5

2 Chủ nhiệm để tài : DSĐH Phùng Chất

3 Các thành viên trong ban chủ nhiệm :

e© DSĐH Trà Phước Quang

e© DSTH Đỗ Minh Hiếu

4, Cán bộ phối hợp nghiên cứu :

2 Cơ sở khoa học và phương pháp nghiên cứu :

3 nguyên liệu và trang thiết bị dùng trong nghiên cứu :

3.2 Trang thiết bị dùng trong nghiên cứu 17

CHƯƠNG II : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nghiên cứu tiền thiết kế việc lựa chọn hoạt chất nghiên cứu “19 2.2 Nghiên cứu thiết kế và tối ưu hoá công thức 22

2.4 Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất _ 33

2.4.2 Đặc điểm nguyên phụ liệu

2.4.3 Danh mục trang thiết bị sản xuất

2.4.4 Sơ đồ giai đoan sản xuất

2.4.5 Mô tả các giai đoạn sản xuất

2.4.6 Kỹ thuật an toàn lao động

2.4.7 Phương pháp kiểm soát kiểm nghiệm

2.4.8 Dư phẩm — Phế phẩm

2.4.9 Nhận xét chung

2.5 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở sản phẩm

2.5.1 Phương pháp tiến hành

2.5.2 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp thử

2.5.3 Đánh giá qui trình phân tích

2.6.Nghiên cứu dự đoán tuổi thọ cuả sản phẩm bằng phương

pháp Lão hoá cấp tốc -

2.6.1 Phương pháp tiến hành

2.6.2 Kết quả nghiên cứu

2.6.3 Nhận xét

2.7 Sản xuất thử và hiệu chỉnh qui trình sẵn xuất

2.7.1.Danh mục nguyên vật liệu dùng trong sản xuất

2.8 Báo cáo quá trình sẵn xuất sản phẩm nghiên cứu theo

qui trình hoàn thiện

CHUONG II : ĐÁNH GIÁ CHUNG KẾT QÚA TRIỂN KHAI ĐỀ TÀI

3.1 Về phương pháp tiến hành nghiên cứu

3.2 Về qui mô để tài

3.3 Về quá trình nghiên cứu

GIẢI THÍCH MỘT SỐ TỪ VIẾT TÁC, CÁC KÝ HIỆU VÀ NHỮNG TỪ '

TIẾNG ANH SỬ DỤNG TRONG ĐỀ TÀI

- Agonist Maintenace Treatment

- Narcotic Antagonist Treatment

- Outpatient Drug-free Treatment

- Control of withdrawal symptoms

- Agonist Opioid

- Antagonist Opioid

: Hàm lượng nguyên trang : Hàm lượng trung bình : Độ lệch chuẩn

: Hệ số phân tán ( hay sai số tương đối) : Trung bình

: Giá trị trung bình của mẫu thử : Tính tuyến tính

; Điều trị duy trì bằng các chất đồng vận : Điều trị đối kháng các chất gây nghiện : Liệu pháp thể chế

: Kiểm soát hội chứng cai thuốc

: Chất đồng vận với chất dang thuốc phiện : Chất đối vận với chất đạng thuốc phiện.

ĐẶT VẤN ĐỀ :

Nghiện ma túy hiện nay được xem là một căn bệnh xã hội rất đáng lo ngại,

vì nó gây ra những tác hại rất nghiêm trọng cho không chỉ cá nhân người bị nghiện mà còn cho toàn xã hội

Theo số liệu thống kê của ủy ban phòng chống các tệ nạn xã hội quốc gia, Nước ta hiện nay có hơn 142 000 người nghiện ma túy đang được điều trị tại các trung tâm trong cả nước Điều trị cai nghiện và phòng tái nghiện chọ các đối tượng nghiện để đưa họ về lại với cuộc sống đời thường là một việc làm rất cấp bách hiện nay mà Đảng và Nhà nước ta đang rất quan tâm

Trên thế giới từ lâu đã áp dụng nhiều phương pháp cai nghiện ma túy như : Liệu pháp châm cứu, bấm huyệt; Liệu pháp điều trị cắt cơn và điều trị duy trì bằng thuốc ( Lofexidine, Buprenorphin, LAAM, Methadone, Naltrexon) Hiệu qua cia điều trị cai nghiện phụ thuộc chủ yếu vào động cơ từ bỏ ma túy của cá nhân người bị nghiện và thuốc chỉ đóng vai trò hỗ trợ :

Naltrexon là một chất đối kháng với các chất dạng thuốc phién ( Opioid ), khi vào hệ thần kinh trung ương tìm đến các thụ thể của các chất dạng thuốc phiện, cạnh tranh với chất dạng thuốc phiện chủ vận ở đấy, đẩy các chất này ra ngoài hay triệt tiêu tác đụng của chúng ngay tại thụ thể

Naltrexon đã được sử dụng từ hơn 30 năm qua tại các nước phát triển ( Mỹ, Anh, Canada, Australia ) Tuy nhiên ở Việt Nam được xem như là một thuốc mới đưa vào sử dụng hỗ trợ cai nghiện và phòng tái nghiện

Trong năm 2003, Xí nghiệp Dược TW-5 được UBNDTP Đà Nắng giao thực hiện đề tài '“ Nghiên cứu thuốc tân được Danapha- Natrex 50 hỗ trợ điều trị cai nghiện ma túy ” với mục đích chính là nghiên cứu sản xuất thuốc hỗ trợ cai nghiện phục vụ cho chủ trương Thành phố “Năm không”, trong đó không có người nghiện ma túy mà Thành ủy và Ủy ban nhân dân Thành phố đã đặt ra

Trên tỉnh thần đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài với các mục tiêu như sau :

® Mục tiêu tổng quát :

~ Nghiên cứu sản xuất thuốc tân được hỗ trợ cai nghiện ma túy.

e Mục tiêu cụ thể :

- Nghiên cứu lựa chọn hoạt chất nghiên cứu, dạng bào chế, liều lượng và qui cách

trình bày cho sản phẩm

- Nghiên cứu xây dựng qui trình san xuất

- Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm nghiệm:

~- Nghiên cứu dự đoán tuổi thọ sản phẩm

- Lập thủ tục xin cấp giấy phép lưu hành để đưa sản phẩm vào sử dụng

- San xuất 10.000 viên sản phẩm nghiên cứu trên qui trình sản xuất hoàn thiện để

phục vụ nhu cầu điều trị cho các đối tượng tại Trung tâm 06 của thành phố.

CHUONG I : TONG QUAN - CƠ SỞ KHOA HỌC VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU - TRANG THIẾT BỊ DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU

1 Tổng quan về nghiện ma túy, thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện ma túy :

1.1 Tổng quan về nghiện ma túy :

Nghiện ma tuý là trạng thái lệ thuộc mãnh liệt về mặt tâm thần và cơ thể của các đối tượng khi đã sử dụng các chất ma túy, nó được xem là một bệnh nguyên phát, mãn tính ( hay tái nghiện mãn tính), có mức độ tiến triển nhanh và khả năng gây tử vong rất cao do hành vi sử dụng chất này gây ra hơn là do độc tính của nó Tuy nhiên, đây là căn bệnh hoàn toàn có thể chữa được và mức độ thành công tùy thuộc rất nhiều vào nghị lực và động cơ từ bỏ ma túy của đối tượng

Để xác định nghiện ma túy, chúng ta có thể tham khảo Bảng phân loại

bệnh quốc tế ICD — 10 ( Từ F10 - F19), khi những đối tượng có ít nhất 3 trong 6 triệu chứng dưới đây thì được xem là nghiện chất ma túy :

+ Thèm muốn mãnh liệt dùng chất ma túy

+ Mất khả năng kiểm soát việc dùng chất ma túy

+ Ngừng sử dụng chất ma túy sẽ xuất hiện hội chứng cai

+ Liều ma túy sử dụng ngày càng tăng

+ Luôn tìm kiếm kỳ được chất ma túy, sao nhãng nhiệm vụ và sở.thích + Biết tác hại nặng nề mà vẫn tiếp tục sử dụng chất ma túy

Việc chuẩn đoán xác định là có nghiện ma túy hay không có tầm quan trọng đặc biệt, nhất là khi cần quyết định áp dụng chế độ điều trị bắt buộc ( hay thôi điều trị bắt buộc ) đối với các đối tượng nghiện ma túy theo luật chống ma

Nếu chuẩn đoán lâm sàng chưa xác định chắc chắn, cần làm xét nghiệm tìm chất dạng thuốc phiện trong nước tiểu của bệnh nhân hoặc làm nghiệm pháp Naloxone

1.2.Tổng quan về thuốc hỗ trợ cai nghiện ma túy :

Thuếc hỗ trợ điều trị cai nghiện ma túy có thể chia thành 03 nhóm tùy theo

cơ chế tác dụng như sau :

+ Nhóm các thuốc điều trị triệu chứng cắt cơn ( Control of withdrawal symptoms) : Lofexidine, Clonidine Chỉ dùng diéu tri cắt cơn, không sử dụng trong điều trị duy trì

+ Nhóm các thuốc dùng thay thế : Methadone, LAAM ( Levo- Anpha- Acetyl- Methadol ), Buprenorphine, Buprenorphine + Naloxone Các thuốc này thuộc nhóm chủ vận opioid ( agonist opioid), có tính gây nghiện giống Morphin.Vừa dùng điều trị cắt cơn và điều trị duy trì, tuy nhiên chỉ có tác dụng giảm hại chứ không phòng chống tái nghiện được

+ Nhóm các thuốc đối kháng opioid ( Narcotic antagonist ) : Naloxon và Naltrexone trong đó Naltrexone có hoạt lực đối kháng Opioid mạnh nhất ( Mạnh hơn Naloxon từ 2 - 7 lần) Vừa có thể dùng điều trị hỗ trợc cai nghiện và phòng tái nghiện

1.3 Tổng quan về điều trị cai nghiện ma túy trên thế giới :

- Điều trị cai nghiện ma túy thường gồm 02 giai đọan như sau :

+ Điều trị triệu chứng cai thuốc ( Detoxification treatment ) : Điều trị các triệu chứng xuất hiện trong thời gian đầu của quá trình cai thuốc

+Ðiều trị duy trì ( Maintenance treatment) : Liệu trình này được áp dụng tiếp ngay sau quá trình điều trị triệu chứng cai thuốc, thời gian điều trị tùy thuộc vào từng đối tượng nghiện và loại thuốc sử dụng ( Methadone, LAAM, Buprenorphin + Naloxon, Naltrexon)

- Một số liệu pháp đang được sử dụng trên thế giới:

+ Liệu pháp thay thế bằng các chất đồng vận (Agonist Maintenance Treatment): Methadone; Buprenorphine, LAAM Một trong những liệu pháp phổ biến thuộc nhóm này là liệu pháp Methadone, hiện đang được khuyến khích áp dụng tại một số quốc gia như : Trung quốc, Hoa Kỳ, Australia, Hong Kong, Hà Lan, Thụy sĩ Do mang lại những kết quả rất đáng khích lệ trong việc làm giảm đáng kể tỷ lệ lây nhiễm HIV/AIDS qua tiêm chích ma túy trong cộng đồng người nghiện

Liệu pháp này có những ưu điểm như : Giảm tác hại do những người

nghiện ma túy gây ra cho bản thân, gia đình và xã hội; Chỉ phí thấp, hiệu quả cao

so với mô hình điều trị tập trung

10

Tuy nhiên, đây cũng chỉ là giải pháp tình thế với mục tiêu giảm hại chứ chưa phải là chữa khỏi hẳn nghiện ma tuý; Ngoài ra, do đặc tính dung nạp chéo nên bệnh nhân uống methadone vẫn có thể sử dụng đồng thời các chất dạng thuốc phiện, điều này có thể gây ra nhiễm độc tâm thần cấp hoặc tai biến quá liều gây

tử vong

+ Liệu pháp chống tái nghiện dùng chất đối kháng Opioid ( Narcotic Antagonist Treatment ) : Trong đó chủ yếu là liệu pháp chống tái nghiện bằng chất đối kháng Naltrexon ra đời 1973 Hiện nay ở một số quốc gia đã đưa liệu pháp này vào chương trình quốc gia phòng chống ma tuý ( Malaysia, Singapore,

Australia )

Liệu pháp này có nhiều ưu điểm hơn liệu pháp Methadone như : Hiệu quả chống tái nghiện cao, Kha nang phục hồi nhanh chức năng tâm lý xã hội và chức năng lao động, Hiệu quả giảm hại mạnh hơn Methadone, Phí tổn điều trị thấp hơn, hiệu quả điều trị cao hơn so với điều trị tập trung tại các trung tâm cai

Tuy nhiên, vì là liệu pháp đối kháng nên khi sử đụng sẽ gây trạng thái cai chất dạng thuốc phiện cấp với cảm giác rất khó chịu và nhiều rối loạn cơ thể khác nhau Do vậy, liệu pháp này ít hấp dẫn với nhiều đối tượng nghiện chất dạng thuốc phiện và bệnh nhân dễ bỏ cuộc do không thích thú, nhất là những người có động cơ điều trị yếu Ngoài ra, có thể xây ra nguy cơ tử vong đo tai biến quá liều chất đạng thuốc phiện với những bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp Naltrexon mà đồng thời tái sử dụng chất dạng thuốc phiện hoặc bỏ điều trị Naltrexon đùng lại chất dạng thuốc phiện ( do mất dung nạp đối với chất đạng thuốc phiện )

+ Liéu phap thé ché ( Outpatient Drug- free Treatment) : Khong sử dụng thuốc, liệu pháp này áp dung cho những bệnh nhân ngọai trú đang làm việc hoặc những đối tượng được sự hỗ trợ mạnh mẽ từ phía cộng đồng Ngoài ra, còn thích hợp cho những đối tượng vì lý đo sức khoẻ mà không thể dùng thuốc được

Hiện nay, xu hướng điều trị cai nghiện ma túy không sử dụng đơn thuần một liệu pháp mà théo phương pháp lồng ghép nhiều liệu pháp với nhau nhằm tăng hiệu quả điều trị (Ví dụ: Lồng ghép liệu pháp đối kháng chống tái nghiện bằng Naltrexon với các liệu pháp tam lý, liệu pháp thể chế, giáo dục cộng đồng )

11

1.4 Tổng quan về tình hình điều trị cai nghiện ma túy tại Việt Nam :

Từ 1990, nhiều phương pháp điều trị cắt cơn và điều trị chống tái nghiện

ma tuý đã được áp dụng : thuốc hướng thần, các bài thuốc dân tộc cổ truyền, châm cứu v.v Các phương pháp trên đã hỗ trợ phần nào cho điều trị cắt cơn nghiện Nhưng chưa mang lại hiệu quả cho điều trị chống tái nghiện Bằng chứng

là theo báo cáo của Ủy ban quốc gia phòng chống ma tuý năm 2002, tỷ lệ tái nghiện trên 90%

_ Từ 1996, Viện Sức Khoẻ Tam Thần Trung Ương ( Bệnh Viện Bạch mai )

đã bắt đầu nghiên cứu áp dụng liệu pháp thay thế bằng methadon Sau đó liệu pháp cũng được triển khai nghiên cứu ở Bệnh viện tâm thần Hải phòng và Trung tâm sức khoẻ tâm thần tỉnh Tiền Giang, kết quả bước đầu rất đáng khích lệ, đã

được Viện sức khoẻ tâm thần tổng kết , đánh giá và báo cáo Bộ Y tế năm 2003

Từ 2002 đến nay, Viện Sức Khoẻ Tam Thần nghiên cứu áp dụng liệu pháp đối kháng Naltrexon Nghiên cứu này cũng cho kết quả tốt và đã được nghiên cứu ấp dụng ở một số địa phương ( Trung tâm Xanh thành phố Hồ Chí Minh, Trung tâm sức khoẻ Tâm thần tỉnh Tiền Giang v.v ) Kết quả bước đầu đã được báo cáo tại một hội thảo ở Hà Nội ( 2003 ) và tại hai hội thảo ở thành phố Hồ Chí

Minh ( 2003, 2004 )

1.5 Tổng quan về Naltrexon :

Naltrexon được tổng hợp vào năm 1965 và được đưa vào thử nghiệm lâm

sàng cuối thập niên 70, đầu những năm 80, đến 1984 thì được đưa vào sử dụng rộng rãi trong điều trị cai nghiện và phòng chống tái nghiện các chất đạng thuốc phién

Naltrexon là một chất đối kháng Opioid rất mạnh do liên kết chặt chẽ với Receptor của Opioid trên vỏ não, làm mất dần tác động của Opioid và tăng cường khả năng từ bỏ hoàn toàn các chất này

12

Công thức I : Công thứcphân tử và công thức cấu tao ca Naltrexon

Bước 1 : Lựa chọn bệnh nhân có động cơ từ bỏ ma túy cao

Bước 2 : Đã cắt cơn thành công và không sử dụng lại ma túy cho đến trước khi bắt đầu liệu trình điều trị với Naltrexon

Bước 3 : Duy trì quá trình điều trị và tuân thủ tốt các chế độ dùng thuốc Naltrexon

Naltrexone được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường uống Sau 1 giờ đạt nồng độ tối đa trong huyết tương Khoảng 21% lượng Naltrexone hấp thu gắn với protein huyết tương rồi chuyển hoá dần nên tác dụng của Naltrexone có thể kéo đài đến 72 giờ Thuỷ phân ở gan chủ yếu thành 6B- Naltrexone, có tác dụng giống Naltrexone nhưng kéo đài hơn Thuốc được đào thải chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán huỷ 4 giờ đối với Naltrexone, 12 giờ đối với 6B- Nalirexone

Thực tế lâm sàng đã chứng minh rằng liệu pháp Naltrexon đem lại hiệu quả cao hơn khi được phối hợp cùng với những liệu pháp điều trị không thuốc khác như : Phối hợp với liệu pháp tâm lý thích hợp, đặc biệt là liệu pháp nhận thức hành vi, liệu pháp thể chế và liệu pháp gia đình

13

2 Cơ sở khoa học và phương pháp nghiên cứu :

2.1 Cơ sở khoa học :

Đề tài này được nghiên cứu dựa trên những cơ sở khoa học sau : ˆ

- Đặc tính đối kháng các chất dạng thuốc phiện (Opioid ) rất mạnh của Naltrexon

và khả năng điều trị chống tái nghiện

- Kinh nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc Naltrexon trong điều trị hỗ trợ cai nghiện

và phòng chống tái nghiện các chất dạng thuốc phiện trên thế giới từ hơn 30 năm qua

- Nhu cầu sử dụng thuốc : Tình hình nghiện má túy trong nước ngày càng gia tăng

và việc tìm một thuốc hỗ trợ quá trình cai nghiện và đặc biệt là phòng chống tái nghiện có hiệu qủa là một việc làm bức thiết,

- Tiêu chuẩn sản phẩm : Tiêu chuẩn nguyên liệu và thành phẩm Naltrexon đã có

trong Dược điển Mỹ ( USP 24, 27 )

2.2 Phương pháp nghiên cứu :

Phương pháp nghiên cứu kết hợp giỡa phi thực nghiệm và thực nghiệm

e Phương pháp nghiên cứu phi thực nghiệm ( Nghiên cứu tài liệu }: Phân tích và tổng hợp tài các liệu khoa học liên quan về hoạt chất Naltrexon để làm sáng tỏ sự lựa chọn họat chất này để đưa vào nghiên cứu sản xuất thuốc cai nghiện mà túy

© Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm -Tiến hành theo phương pháp qui hoạch thực nghiệm để lựa chọn và tìm các thông số hoặc điều kiện phù hợp trong phạm

vi của từng chuyên để cụ thể Bao gồm :

- Nghiên cứu thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế : Tiến hành 09 thực nghiệm khảo sát để xác lập mối liên quan theo mô hình nhân - quả làm đữ liệu cho hệ thống tối ưu hóa CAD/CHEM

- Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất : Tiến hành O1 thực nghiệm dựa trên các thông số tạm thời được xác lập bằng kinh nghiệm, sau đó tiến hành đánh giá tính phù hợp của các thông số này bằng thuật toán thống kê

- Nghiên cứu xây đựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm nghiệm cho sản phẩm: Xây đựng các chỉ tiêu chất lượng và phương pháp phân tích dựa trên Dược điển Việt Nam II, Dược điển Mỹ ( USP 27 ) và Dược điển Anh ( BP 2000) Tiến hành thực nghiệm đánh giá độ đúng, độ chính xác, độ lặp lại và tính tuyến tính của các phương pháp thử nghiệm trong tiêu chuẩn chất lượng

14

- Nghiên cứu dự đoán tuổi thọ sản phẩm bằng phương pháp lão hóa cấp tốc : Thực nghiệm đánh giá trên 03 lô nghiên cứu theo một chương trình lập sắn, lấy mẫu

kiểm tra ở 03 thời điểm (Ban đầu t = 0, t = 3 tháng và t = 6 tháng) kết quả kiểm

tra làm đữ liệu đầu vào cho phần mền dự đoán tuổi thọ PHARMASOFT TT 1.0

- Sản xuất thử và hoàn thiện qui trình sản xuất : Tiến hành thực nghiệm sản xuất thử theo qui trình tạm thời, từng thông số sẽ được kiểm chứng lại tính phù hợp và hoàn chỉnh qui trình ( Thuật toán thống kê trong phân tích, đánh giá)

e Xử lý các kết gủa : Bằng thuật toán thống kê trong phân tích, đánh giá ( Thường dùng trong chuyên ngành dược).Ngoài ra, có sự kết hợp 02 công cụ hỗ trợ là :

® Phần mềm tối ưu hoá công thức; qui trình CAD/CHEM MODELING OPTIMIZATION SYSTEM - Phiên bản 2001

Là phần mền chuyên dung do Al Ware, Inc ( Cleveland, USA) sản xuất dựa trên

sự kết hợp 03 công cụ là Thuật toán di truyền, Mạng thần kinh và Logic mờ để dự đoán vùng tối ưu của công thức hay qui trình theo quy luật quan hệ Nhân — quả Hình! : Giới thiệu phần mền tối ưu hoá CADICHEM phiên bản 2001

‘Thnk You far ahessing te evatuate

‘WARE‘s CAD/Chem v4.6 This is a

Yersion of

® Phần mềm dự đoán tuổi thọ của thuốc PHARMASOFT TT 1.0 :

Là phần mền chuyên dụng được viết trên nền ngôn ngữ Visual basic 6.0, thuật toán sữ dụng là biểu thức của các phương trình Arrhenius, Van't Hoff và Q¡„

15

Trong khuôn khổ của đề tài này, chúng tôi sử dụng phương pháp ngắn hạn để ước tính tuổi thọ của sản phẩm theo phương trình Van"t Hoff như sau :

tyo(t,) = ktyg(t,) + to (2)

Trong đó :

tog(tạ) : tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản tạ : Nhiệt độ bảo quản

too(t,) : tuổi thọ ở nhiệt độ lão hoá =0,1053/K t¡ : Nhiệt độ lão hoá

- 2,303 log (C/Ca) K: giá trị trung binh cud K, = At

Với C và Cạ : hàm lượng của thuốc ở thời điểm trước (tạ) và sau (t)

Át : Khoảng thời gian = tạ — t

k : hé s6 van’t Hoff = gan,

3 nguyên liệu và trang thiết bị dùng trong nghiên cứu :

STT Tên nguyên liệu _ Nguồn gốc | Tiêu chuẩn đạt

1 | Naltrexone hydroclorid Mỹ Đạt USP 24

3 | Magnesi stearat Trung quốc | Đạt CP 2000

5 | Tinh bột mì | Pháp Đạt BP 2000

8 | Sodium starch glycollat Pháp - | Dat BP 2000

9 | Di -tab (Calcium hydrogen phosphate) } Đức Dat BP 2000

11 | Talc Trung quốc: | Đạt DĐVN HI

12 | Titan đioxyd Pháp Đạt CP 2000

13 | Polyethylen glycol 6000 Mỹ Đạt IP 1996

14 | Màu sunset yellow Đức Dat TC FD&C

15 | Màng nhôm Việt Nam Đạt C003.1-QC

15/UG

2 ) Can dién tir 1,2kg Max 1,2kg, d= 0,1g Cân nguyên liệu, tá được

3 |Máy ERWEKA Kneader Type LK 5 Nhào trộn, tạo hạt

4_ | Máy ERWEKA Wet Granulator Type FGS | Xát và sửa hạt

5 ‡ Tủ sấy tĩnh E.U 25 BA M Sấy hạt cốm

7 Trộn bột kép & trộn dập viên

17

9 | May dap vién ZP 21 Dap vién

11 | Máy xay sinh tố Làm mịn hỗn dịch bao phim

12 | Máy ERWEKA Coating Pan Type DK Bao phim

13 | Nhiệt kế đầu dò: Dụng cụ kiểm soát nhiệt độ

1S | To vi khi hau Lão hoá cấp tốc

16 | Máy phân tích cỡ hạt Đo kích cỡ hạt

17 | Máy đo độ lưu chảy của bột Đo độ lưu biến của hạt

© Thiết bị kiểm nghiệm :

Bảng 3 - Danh mục thiết bị kiểm nghiệm

1 | Máy đo độ rã PHARMATEST 14-QC | Đo độ rã

2 | May do dé mai mon PHARMATEST 25-QC_ | Do d6 mai mon

3 | Máy đo độ cứng Đo độ cứng viên

4 | May do d6 hoa tan Đo độ hoà tan

5_ | Máy đo phé UV -VIS Shimadzu UV- 32-QC | Dinh lugng

1601PC

6 | May do d6 4m Sartorius 26-QC {Do him ẩm

7 | Cân phân tích AB 204S Mettler 01-QC | Cân mẫu

18

CHƯƠNG II : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU

2.1 Nghiên cứu tiền thiết kế và lý do lưa chọn họat chất nghiên cứu, dạng bào chế, liều lượng và qui cách đóng gói

2.1.1 Ly do chon Naltrexone lam hoạt chất nghiên cứu :

Những cơ sở khoa học của việc lựa chọn :

ø Dựa và lịch sử dùng Naltrexon :

- Naltrexone đã được sử dụng từ hơn 30 năm tại những nước có nền kinh tế phát triển ( Mỹ, Anh, Canada, Australia ), là một thuốc hỗ trợ cai nghiện và phòng chống tái nghiện các chất dạng thuốc phiện

ø Dựa vào các đặc tính về được lực, dược động hoc cia Naltrexone:

- Đặc điểm dược lực : Tính đối kháng mạnh và kéo đài đối với các chất dạng thuốc phiện Điều trị duy trì lâu đài ( 6 tháng hoặc lâu hơn ) Naltrexon có thể loại trừ trạng thái sảng khoái và trạng thái phụ thuộc opioid của cơ thể

- Đặc điểm được động : Naltrexone được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường

uống Sau 1 giờ, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương, tác đụng của Naltrexone có thể kéo dài đến 72 giờ

øe Dựa vào dữ liệu an toàn tiền lâm sàng ( Độc tính và LD 50 ) :

Naltrexone cé LD 50 = 1450 mg/kg, liều uống/chuột cống trắng

Methadone cé LD 50 = 30 mg/kg, liéu udng/chudt cong tring

Như vậy, Naltrexone có độc tính thấp hơn rất nhiều lần so với Methadone

e Dựa vào những đánh giá về tác dụng phụ và déc tinh :

Các nghiên cứu lâm sàng về thuốc Naltrexone trong điều trị chống tái nghiện đã chứng tỏ rằng thuốc Naltrexone có rất ít tác dụng phụ ( phần lớn nhẹ, nhất thời,

dễ phục hồi) và hầu như không còn xuất hiện sau 04 tháng điều trị Trong khi đó, Methadone gây ra các tác dụng phụ và độc tính tương tự như Opioid tuy nhiên ở mức độ nhẹ hơn

Kết quả nghiên cứu cho thấy độc tính của Naltrexon trên chức năng gan cũng rất thấp ( chức năng gan bình thường sau 06 tháng điều trị) Mặt khác, với liều uống

800 mg/ngày liên tục trong 7 ngày không gây ngộ độc

e Dựa vào cơ chế tác dụng của thuốc :

- Liệu pháp đối kháng: Chống tái nghiện

19

- Liệu pháp thay thế : Không có khả năng chống tái nghiện, chỉ giảm hại

© Dựa vào các kết quả nghiên cứu đánh giá về lâm sàng thuốc Naltrexone :

Có rất nhiều công trình nghiên cứu về thuốc Naltrexone trong điều trị chống tái nghiện các chất dạng thuốc phiện đã được thực hiện trong và ngoài nước Trong

đó, hai trong số những ưu điểm nổi bật của thuốc Naltrexone đã được chứng tỏ :

- Về hiệu quả điều trị chống tái nghiện : Có hiệu quả cao, nhất là đối với những đối tượng có động cơ từ bỏ ma túy mạnh mẽ Đặc biệt là khả năng phục hồi chức năng tâm lý và chức năng lao động cho các đối tượng nghiện sau thời gian điều trị

06 tháng ( Khả năng phục hồi nhanh hơn và rõ rệt hơn liệu pháp Methadone) Điều trị bằng Naltrexon trong thời gian từ 3- 6 tháng giúp bệnh nhân loại trừ trạng thái sảng khái và cảm giác thèm chất ma túy

- Về tác dụng phủ và độc tính : Không đáng kể ( Nhẹ, nhất thời, phục hồi nhanh)

và sau 04 tháng điều trị, hầu như không còn nữa ( Trong khi Methadone có nhiều tác dụng phụ và độc tính cao hơn nhiều lần )

e Dựa vào hiệu quả kinh tế đem lại từ liệu pháp Naltrexone :

Theo kết quả nghiên cứu để tài “ Điều trị chống tái nghiện các chất dạng thuốc phiện bằng Abermil” thực hiện tại Viện sức khoẻ tâm thần trung ương thì :

- Liệu trình điều trị duy trì ngấn bơn Methadone ( ít nhất 03 lần) nên tổng mức

2.1.2 Lý do chọn dạng bào chế, qui cách đóng gói, liều lượng :

Những cơ sở cho sự lựa chọn :

e Dựa trên các nghiên cứu của Thế giới về họat chất Naltrexon, gồm :

- Các kết quả nghiên cứu lâm sàng trong và ngoài nước : Theo một nghiên cứu của S Guo, Z Jiang, Y Wu, Hong Kong J Psychiatry 2001 thi liêu tối ưu của Naltrexone hydrocloride trong điều trị phòng tái nghiện các chất dang thuốc phiện 1a 50 mgingày

- Đặc tính được động học của Naltrexon : Hấp thu gần 100% qua đường uống,

- Đặc tính lý hóa của Naltrexon : Hoạt chất có tính ổn định, tương đối bền vững

về mặt hóa lý, rất phù hợp với công nghệ bào chế thuốc viên

e Dựa trên đặc điểm tiện lợi của dạng thuốc viên : Dễ sử dụng, bệnh nhân tự uống

ø Dựa trên ưu điểm của dạng viên bao phím : So với các dạng viên khác về đặc

điểm bảo quản cũng như tính thẩm mỹ thì dạng viên bao phim là tiện lợi hơn khi

sử dụng, ngoài ra còn tăng tính thẩm mỹ, khả năng bảo vệ hoạt chất cho sản phẩm

® Dựa vào tính tiện lợi của dạng vĩ so với dạng đóng lọ : Dễ mang theo để sử dụng

2.1.3 Nhận xét :

Qua các dữ liệu trên cho thấy rằng việc lựa chọn họat chất Naltrexon để nghiên cứu, dạng bào chế thuốc viên bao phim với qui cách trình bày dạng vỉ 10 viên, liều lượng mỗi viên 50 mg là hoàn toàn có cơ sở khoa học rõ ràng Trong đó

đã nêu bật được những ưu điểm của Naltrexon như : Khả năng phòng tái nghiện

và phục hồi các chức năng tâm lý, chức năng lao động; Độc tính thấp, ít tác dụng phụ; Liệu trình điều trị đễ nhớ, quản lý chương trình điều trị đơn giản hơn so với liệu trình methadone Vì vậy, sự chọn lựa Naltrexon để làm họat chất nghiên cứu là hoàn toàn hợp lý

2.2 Nghiên cứu thiết kế và tối ưu hoá công thức :

2.2.1 Phương pháp tiến hành:

e Thiết kế công thức :

Chúng tôi đã tiến hành 09 thực nghiệm với sự thay đổi hầm lượng Avicel lần lượt (27 mg ; 30,6 mg; 37,8 mg) va Povidon ( 1,8 mg; 3,6 mg; 5,4 mg ), Di-tab được thêm cho vừa đủ 180 mg/viên theo công thức sau đây:

Bảng 4: Phân bố các giá trị của Avicel, Povidone và Di-tab trong 09 thực

© Bao ché va kiém nghiệm:

Bằng phương pháp thực nghiệm, chúng tôi sơ bộ thăm dò được công thức và quá trình bào chế viên Naltrexon 50 mg theo phương pháp xát hạt ướt, quá trình bào chế thực hiện theo sơ đồ sau :

Sơ đồ ï: Sơ đồ qui trình sản xuất viên Naltrexone 50 mg

L 2 3 6 4.5.7.8

Ray 0,25mm trôn 15 phút

Kiểm nghiệm

Ỷ

Ỷ

Sản phẩm viên

+ Độ cứng của viên (N) : Trung bình của 20 viên

+ Độ rã ( phút) : Trung bình của 18 viên

+ Độ mài mòn (%) : : Trung bình của 60 viên

- Riêng chỉ tiêu về độ hoà tan được đánh giá theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP

27 ( Chuyên luận viên nén Naltrexone hydrochlorid ) : Phải đạt > 80% hoạt chất

so với hàm lượng trên nhãn được hoà tan sau 60 phút `

©_ Phân tích và tối tru hoá :

- Biến độc lập : Hàm lượng phần trăm của Avicel ( XI: %) và Povidon ( X2 : %)

- Biến phụ thuộc : Độ cứng ( Y1: Kg); Độ rã ( Y2 : Phút ); Độ hoà tan sau 60 phút (Y3: %)

~- Các điều kiện ràng buộc :

15% < XI < 21% ; 1%< X2< 3%

29,3kg< Y1 < 303kg ; 12phút < Y2 < 14phút ; 98%< Y3< 100.3%

e© Kiểm chứng lại công thức tối ưu :

Tiến hành thực nghiệm theo số liệu thu được từ kết quả tối ưu hoá ở trên, kiểm nghiệm sản phẩm Sử dụng phép phân tích phương sai 02 yếu tố để so sánh kết quả thực nghiệm với lý thuyết cho bởi CAD/CHEM —> Công thức tối ưu hợp lý hay chưa?

24

2.2.2 Kết quả nghiên cứu :

e Chuẩn bị đữ liệu đầu vào cho CAD/CHEM : Kết quả đánh giá theo một số chỉ tiêu của 09 thực nghiệm thu được như sau :

Bảng 5 : Giá trị trung bình các thông số thu được từ 09 thực nghiệm đánh giá

STT Các chỉ tiêu kiểm nghiệm

( Công thức ) | Khối lượng Độ cứng Độ rã Độ hoà tan

Y1=F,( X1,X2); Y2 =F, X1,X2); Y3=F,( X1,X2)

Hình 3: Sự liên quan giữa hàm lượng Avicel( X1) và Povidone ( X2) với độ cứng

( Y1), độ rã (Y2) và độ hoà tan ( Y3)

Do hoa tan (%)

Do đó, các biến độc lập gồm XI ( Hàm lượng Avicel), X2 ( Hàm lượng Povidon)

và các biến phụ thuộc Y1 ( Độ cứng viên), Y2 ( Độ rã ) và Y3 ( Độ hoà tan) đã được làm đầu vào cho chương trình CAD/ Chem ( Bảng 6 ) để xác định công thức tối ưu như sau :

Bảng 6 : Bảng dữ liệu đầu vào CADICHEM của 09 thực nghiệm

Hinh 4 : Dit liéu ddu vao cho CADICHEM

ot Ea hen co cm Bes 200) ware Les PUSISISNSHIS

e Kết quả phân tích tối ưu từ hệ thống trí tuệ nhân tạo CAD/ CHEM là :

Hàm lượng Avicel (XI )=21% ; Hàm lượng Povidon (X2) = 1,70 %

Các giá trị liên quan thu được là : Độ cứng (Y L) = 29,7 kg; Độ rã (Y2) = 12,04 phút; Độ hoà tan (Y3 ) = 99,95%

Vì vậy, công thức tối ưu tìm được là :

Bảng 7: Kết quả công thức tối ưu tìm được

e© Kiểm chứng công thức tối ưu tìm được :

Tiến hành bào chế thử viên Nahrexone 50mg có khối lượng 180 mg + 7,5% với thành phần công thức như bảng 7 Lấy mẫu viên kiểm tra các chỉ tiêu như độ cứng, độ rã, độ hoà tan và so sánh với kết quả được cho từ CAD/CHEM

Kết quả thực nghiệm các chỉ tiêu được cho trong bảng 5

Bảng 8: Kết quả kiểm nghiệm thực tế của sẵn phẩm từ công thức tối tru

( Bảng 7 ) Các giá trị thực nghiệm thu được từ công thức tối ưu so với lý thuyết là khác nhau không có ý nghĩa ( F < Fạo;), điều này cho phép kết luận công thức tối

ưu là chính xác

2.3 Nghiên cứu thăm dò, tìm các thông số của qui trình sản xuất :

2.3.1.Phương pháp tiến hành thực nghiệm:

e Chúng tôi đã tiến hành bào chế viên Naltrexone 50 mg với công thức tối ưu hóa vừa tìm được ( Bảng 7, trang 21) theo phương pháp xát hạt ướt để tạo hạt cốm, sau

đó trộn và đập viên với tá được gây rã viên ( Avicel pH 101), tá được độn ( Di- tab), tá được làm trơn và chống dính ( Magnesi stearat, Aerosil), sau đó đem bao

film theo sơ đồ tổng quát sau :

Sơ đổ2 : Sơ đả qui trình bào chế viên Naltrexon 50 mẹ

Xát hạt Luéi 2mm

28

Kiểm nghiệm III

- Đồng đều khối lượng viên Viên nén

Lưu ý : Thành phần 6 được dùng dưới dang dung dich 10%/cồn

se Mô tả sơ đồ : Gồm các giai đoạn sau

- Trộn bôt kép : Cân các thành phần 1-3, rây qua rây 0.25mm, cho vào nồi trộn ERWEKA Cube Mixers Type KB 15/UG va tiến hành trộn đều trong thời gian {

( phú?) lấy mẫu kiểm nghiệm I ( kiểm tra độ đồng đều hoạt chất của quá trình

trộn)

- Nhào trộn, tạo hạt : Bột kép sau khi trộn đều được cho vào máy nhào ERWEKA Kneader Type LK 5 Bật máy chạy, đồng thời thêm từ từ tá dược dính ( Dung dich Povidon 10%/ cén 90° ) vào cho đến hết Tiến hành nhào trộn trong

thời gian t;( phút) để tạo thành khối bột ẩm

- Xát bạt : Khối bột ẩm được xát thành hạt bằng máy ERWEKA Wet Granulator - Type FGS, lưới 2mm để tạo các bạt có kích cỡ < 2mm

- Sdy hat : Hat được trải thành lớp mỏng đày 1 - 1,5 cm trong khây inox, sấy trong tủ sấy tĩnh E.U 25 BAM ở nhiệt độ 60 ° C, hạt được sửa qua lưới 0.75mm trên máy ERWEKA Wet Granulator Type FGS

Lấy mẫu kiểm tra hàm ẩm hạt ( HA ), đo ở nhiệt độ 105°C, trên máy Sartorius

+ Cân Avicel, Sodium starch glycoilat và Ditab theo công thức, rây qua lưới 0,4mm rồi cho vào nồi trộn chứa cốm, trộn trong 5 phút

+ Cân tá dược trơn ( Magnesi stearat + Aerosil = 3 :1) theo công thức, rây qua rây 0,25mm Cho vào nổi trộn chứa cốm ở trên , đậy nắp máy và tiến hành trộn thêm thời gian t; ( phút) rồi lấy mẫu kiểm nghiệm II

- Bao phim : Viên đạt yêu cầu được đem bao lớp phim mông để tăng khả năng bảo vệ hoạt chất và tạo vẻ đẹp cho sản phẩm

2.3.2- Thử nghiệm thăm đò thông số :

e Dé tai chi giới hạn trong 0! kg nguyên liệu ( Tương đương 20.000 viên) là rất ít

so với nội dung nghiên cứu Do vậy, để tiết kiệm nguyên liệu phục vụ cho các nội dung còn lại của đề tài Chúng tôi đã áp dụng phương pháp thăm đồ thông số, dựa trên kinh nghiệm trong lĩnh vực bào chế thuốc viên trong gần 10 năm và các đặc tính lý hóa, đặc biệt là thông tin về độ ổn định của nguyên liệu Naltrexone ( Bền vững trong đều kiện bảo quản thông thường) Các thông số của qui trình sản xuất Naltrexone 50 mg được khảo sát thăm đò bao gồm :

+ Thời gian trộn bột : !,= 15 phút, + Thời gian nhào trộn t; = 15 phút

+ Độ ẩm hạt HA = 4- 5% ( Đo ở 1059 C) + Trộn trước dập viên t; = L5 phút

e Để đánh giá tính phù hợp của từng thông số, chúng tôi dùng phương pháp phân tích thống kê để xử lý các kết quả kiểm nghiệm ( Kiểm nghiệm I, II, II)

2 3.3 Kiểm nghiệm đánh giá :

Dựa vào giá trị CV % để đánh giá kết quả

e Kiểm nghiệm II:

Mục đích để đánh giá các tính chất của hạt

30

- Hàm lượng hoạt chất : Xác định theo USP 24

- Đo góc nghĩ bằng phương pháp đo thực nghiệm

- Xác định phân bố kích cỡ hạt và độ lưu chảy : Trên máy ERWEKA

- Xác định hệ số nén và tỉ trọng khối : Bằng phương pháp thể tích

e Kiểm nghiệm III:

Đánh giá các tính chất của viên

- Xác định độ đồng đều khối lượng viên : Phương pháp cân

- Đo độ cứng, độ rã, độ hoà tan : Trên máy ERWEKA

- Xác định độ mài mòn : Trên máy PHARMATEST

Kết quả được so sánh với tiêu chuẩn qui định của USP 24

Kết quả phân tích thống kê từng kết quả kiểm nghiệm thu được như sau :

e Kiểm nghiệm Ï :

X Trong đó ;

SD ( Standard Deviation) : La d6 léch chudn cha cdc két qua thir

X : Giá trị trung bình mẫu thử

31

Khi giá trị CV% càng nhỏ thì kết quả đánh giá càng có tính chính chính xác ( Đối với qui trình phân tích, kiểm nghiệm ) hoặc tính đồng nhất càng cao ( Đối với hỗn hợp bột) Thông thường, giá trị CV% được chấp nhận khi < 2%

- Nhận xét :

Giá trị CV % = 0,35 % ——> Thời gian trộn bột kép t¡ = 15 phút đạt yêu cầu về

độ phân tán đồng đều của hoạt chất trong bột

e Kiểm nghiệm II :

- Kết quả :

Bảng 10 : Kết quả kiểm nghiệm tính chất hạt

Giá trị góc nghĩ = 20,3 cho thấy hạt có tính trơn chảy rất tốt

Kích thước hạt tương đối đều nhau, trong đó cỡ hạt từ 0/2 mm - 0,4mm chiếm đại

đa số ( gần 90% ), vì vậy sẽ làm gia tăng tốc độ và mức độ hòa tan được chất ra

Hệ số nén của hạt ( Cp ) là 21,6% , cho thấy khả năng chịu nén của hạt rất tốt

e Kiểm nghiệm III :

Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất/ viên 27,70% 0.37%

Độ hoà tan sau 60 phút 100,26% 0,60 %

- Nhận xét : 3 chỉ tiêu quan trọng ( độ đồng đều khối lượng viên, độ đồng đều

hàm lượng hoạt chất trong viên và độ hoà tan sau 60 phút ) đều cho kết quả tốt ( CV% < 1% ) Trong đó, độ hoà tan là rất tốt ( Đạt xấp xỉ 100% hoạt chất giải phóng sau 60 phút) Kết quả trên cho thấy quá trình dập viên khá ổn định, các thông số của viên đều đạt yêu cầu qui định theo USP 24 Điều này cũng được phản ảnh qua kết quả kiểm nghiệm tính chất hạt ( Hạt có kích thước khá đồng

đều, khả năng trơn chảy tốt )

2.3.4 Nhận xét chung :

Các thông số chủ yếu của qui trình sản xuất viên nén Naltrexon 50 mg được đưa

ra thăm đò đều đạt yêu cầu về mặt kỹ thuật và sản phẩm tạo thành đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 24 Điều này cho thấy các thông số thăm dò hoàn toàn phù hợp thực tế:

2.4 Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất :

Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu thu được Chúng tôi xây đựng qui trình sản xuất sản phẩm thuốc viên Danapha — Natrex 50 như sau :

Quy trình sản xuất thuốc viên bao phim DANAPHA — NATREX 50

2.4.1 Đặc điểm thành phẩm:

e Công thức : Cho 1 viên

Bảng 12 : Công thức gốc sản phẩm Danapha - Natrex 50

- Naltrexone hydrochlorid | : 50,00 mg | - Sodium starch glycollat | : 3,60 mg

- Lactose monohydrat :50,00mg |- Di-tab : 3,56 mg

- Tỉnh bột mì : 30,00 mg | - Hypromellose : 2,70 mg

- Magnesi stearat : 150mg |- Talc : 4,05 mg

- Aerosil : 0,50mg_ | - Titan dioxyd : 0,54 mg

- Povidone ( K 30) : 3,06mg | - Polyethylen glycol6000 | : 0,81 mg

- Avicel : 37,80 mg_ | - Mau Sunset yellow : 0,05 mg

33

® Tính chất :

- Tính chất : Viên bao phim hình con nhộng, dễ bẻ đôi, màu vàng cam, mặt viên nhắn bóng Cạnh và thành viên lành lặn

~ Tiêu chuẩn thành phẩm : Thành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở 0511 Z5 - 09 - 04

© Chỉ định : Để cùng cố đợt cai nghiện các chất đạng thuốc phiện ( Opioid)

© Liêu lượng và cách dùng : Theo liều chỉ định của thầy thuốc Hoặc liều trung bình : Liều khởi đầu 1/2 viên, sau 1 giờ, uống tiếp 1/2 nữa Các ngày tiếp theo, uống l1 viên /ngày

- Hoặc dùng 03 lần/ tuần : thứ hai và tư, uống 2 viên/ngày Thứ sau uống 3 viên/ngày

e Chống chỉ định :

- Quá mẫn với Naltrexone

- Suy tế bào gan nặng

- Bệnh nhân đang sử dụng chất dẫn thuốc phiện ( Nguy cơ hội chứng cai cấp, nặng và kéo dài )

- Người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú

® Bảo quản và hạn dùng :

- Ep trong vi bam 10 viên, hộp 05 vỉ, có kèm theo tờ hướng dẫn sử dụng

- Bảo quản nơi khô, thoáng, tránh ánh sáng DE XA TAM TAY TRE EM

- Han ding dự kiến : 24 tháng kể từ khi xuất xưởng

2.4.2 Đặc điểm nguyên phụ liệu : Theo bảng 1 ( Trang 17)

2.4.3 Danh mục trang thiết bị sản xuất : Theo bảng 2 — 3 ( Trang 17- 18)

2.4.4 Sơ đô giai đoạn sản xuất : :

Sơ đô3: Sơ đồ tổng quát mô tả qui trình sẵn xuất tạm thời

Ỷ

Xat ( Lưới 2mm)

Say

( 60%, 30 phút)

Sửa hạt ( Lưới 0,75mm )

by ( 60°C, 150 phút

Cho 1 mẻ pha chế 10.000 viên

- Naltrexone HCI : 500,0 gam

- Lactose monohydrat : 300,0 gam

- Magnesi stearat : 15,0 gam

- Sodium starch glycollat : 36,0 gam

- Di-tab: : 35,6 gam

- Hypromellose : 27,0 gam

- Titan dioxyd : 5,4 gam

- Polyethylen glycol 6000 : 8,1 gam

- Mau Sunset yellow : 0,5 gam

- Nước cất : 158,5 gam

- Cồn 909 : 360,0 gam

®© Quá trình sản xuát:

# Chuẩn bị nguyên phụ liệu:

- Tất cả nguyên phụ liệu trước khi đưa vào sản xuất đều phải có phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng theo yêu cầu ,

- Dung dịch PVP 10%/ côn phải được chuẩn bị từ trước đủ số lượng theo công thức

- Phòng, máy móc, dụng cụ cân, đong pha chế phải khô, sạch, không lẫn mùi lạ

- Người pha chế phải theo đúng qui chế về vệ sinh và an toàn lao động

+ Cân Povidone theo công thức

+ Cho vào cốc thủy tinh 500 ml da can bì, bổ sung cồn 90? cho vừa đủ

+ Dùng đũa thuỷ tĩnh khuấy kỹ cho hoà tan hoàn toàn

* Pha chế:

- Công thức :

+ Naltrexon HCI : 500 gam

+ Lactose monohydrat : 500 gam

3ô

+ Cho từ từ tá được dính vào, đậy nắp và nhào khoảng 15 phút

+ Xái hạt qua rây 2 mm trên máy ERWEKA Wet Granulator Type FGS

+ Trải thành lớp mỏng I - 1,5 cm trong khây inox Sấy trong khoảng 30 phút ở nhiệt độ sấy 60°C bằng tủ sấy tĩnh E.U 25 BA M

+ Stra hat qua ray 0,75 mm trén may sita hat ERWEKA Wet Granulator Type

FGS

+ Cho lại vào tủ sấy và sấy tiếp ở nhiệt độ như trên trong khoảng 150 phút-nữa + Lấy mẫu hạt kiểm tra hàm ẩm trên máy Sartorius Hàm ẩm yêu cầu 4,0 - 5,0 % + Cho cốm vào thùng chứa có lót túi Nylon đã cân bì, để nguội và buộc kín + Cân lượng hạt cốm thu được (1.330,4 gam )

+ Chuyển sang phòng biệt trữ chờ trộn tá được trơn

* Trộn dập viên:

- Công thức -

+ Hạt cốm Naltrexone đạt hàm ẩm : 1.330,4 gam

+ Avicel pH 101 : 378,0 gam

+ Sodium starch glycollat : 36,0 gam

+ Magnesi stearat : 15,0 gam

+ Cho hỗn hợp bột trên vào nồi trộn chứa hạt cốm Đậy nắp và tiến hành trộn trong 5 phút

+ Cân lượng Magnesi stearat, Talc và Aerosil theo công thức, rây qua rây 0,25

mm

+ Cho Magnesi stearat, TaÌlc và Aerosil vào trong nồi trộn

+ Đậy nắp và tiến hành nhào trộn thêm trong 10 - 15 phút nữa

+ Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm cốm chờ đập viên

+ Cho cốm ra thùng chứa có lót túi nylon đã cân bì, buộc kín

+ Cân khối lượng cốm thu được ( 1.800 gam )

* Dập viên:

+ Cho cốm đã được làm trơn vào phếu tiếp liệu của máy ZP 2! đã được lắp đúng chày cối

+ Chỉnh máy, tiến hành đập thử viên và lấy mẫu kiểm tra thông số theo bảng sau:

Bảng !3 : Các thông số yêu cầu của viên

Khối lượng viên theo kết quả định lượng |: KLVTB + 7,5%

Thời gian rã (viên nhân) : <20 phút

+ Tiến hành dập viên sau khi kiểm tra các thông số đạt yêu cầu

+ Cho viên vào thùng chứa lót nylon, buộc chat

+ Dán nhãn, cân khối lượng thu được ( 1.800 gam )

+ Chuyển sang phòng biệt trữ chờ bao phim

Titan dioxyd : 5,4 gam

Polyethylen glycol 6000 : 8,1 gam

38

Mau Sunset yellow : 0,5 gam

- Tiến hành pha dịch bao :

+ Hoa tan mau sunset yellow trong 50 gam nước cất ( dung dich mau)

+ Cân các thành phần Hypromellose, Polyethylen glycol 6000, cồn 902 và nước cất còn lại cho vào cốc thủy tỉnh 1000 ml Dùng đũa thuỷ tỉnh khuấy kỹ cho tan hoàn toàn ( dung dịch polymer)

+ Cho lần lượt vào máy xay sinh tố : Dung dịch polymer, dung dịch màu, Talc và Titan đioxyd vào máy xay sinh tố Bạt máy xay trong 5 phút

+ Cho hỗn dịch tạo thành ra đồ chứa để chuẩn bị bao phim

- Tiến hành bao phim :

+ Cho viên vào máy ERWEKA Coating Pan Type DK

+ Sấy viên nóng lên khoảng 40C

+ Phun liên tục và đều đặn hỗn dịch bao lên phần trên của viên đang quay tròn trong nồi cho đến khi hết dịch

+ Sấy viên trong nổi khoảng 15 phút, sau đó đổ viên ra khay có lót giấy để tiếp tục sấy ở 40°C trong 3 giờ

* Đóng góc:

Thuốc ép trong vỉ bấm 10 viên, hộp O5 vỉ, có kèm tờ hướng dẫn sử dụng '

Nhãn đúng qui cách, ghi rõ SĐK, SKS, hạn dùng cho từng lô mẻ

2.4.6 Kỹ thuật an toàn lao động :

s Yêu cầu chấp hành đầy đủ quy phạm, phương pháp sản xuất

e Nắm vững và thực hiện đúng nội qui vận hành máy

e Bảo đảm nguyên tắc phòng chống, cháy nổ

39

2.4.7 Phương pháp kiểm soát - kiểm nghiệm:

Bảng14 : Kiểm soát trong quá trình sản xuất

II | Quá trình SX

1 | Pha tá dược dính Đúng tỷ lệ Quan sát IPC

2 | Cân Đúng, đủ công Quan sat IPC

thức

3 | Trộn bột kép Đúng phương Quan sát IPC

.4 | Nhao tron Du ẩm, tơi xốp Quan sát IPC

5 |Sấy Đúng nhiệt độ, đạt | Do hàm ẩm IPC

hàm ẩm qui định

6 | Sản phẩm trung gian | 0511 Z5 - 09-04 | 0511 Z5 - 09-04 | Phòng QC

7 | Dap vién Đúng trọng lượng | Cân IPC

8 | Bao phim Bóng, đều mau Quan sắt IPC

II | Thành phẩm 05112Z5-09-04 !051125-09-04 | Phong QC

2.4.8.Dư phẩm và phế phẩm: Những viên không đạt yêu cầu

- Nếu là viên nhân: Tập trung xay lại trộn chung vào cốm dập ngay

- Nếu là viên bao: Tập trung chờ xử lý theo quy định

- Bụi mịn và phế phẩm phải tập trung lại và xử lý đúng nơi quy định

2.4.9, Nhận xét chung :

Qui trình sản xuất được xây dựng đựa trên các thông số từ thực nghiệm khảo sát ở trên Do vậy cần phải được kiểm chứng lại bằng thực tế sản xuất để chứng minh tính phù hợp ( hoặc không phù hợp) của các thông số Qua đó, hoàn thiện qui trình ( nếu chưa hoàn thiện) trước khi đưa vào sản xuất thực tế,

40

2.5 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở sản phẩm:

2.5.1 Phương pháp tiến hành : Chúng tôi đã tiến hành xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho chế phẩm dựa theo các yêu cầu kỹ thuật chung trong chuyên luận viên bao phim của Dược điển Việt Nam II, Dược điển

Mỹ ( USP 24,27); Dược điển Anh BP 2000

Để đánh giá sự phù hợp của tiêu chuẩn cũng như khẳng định độ đúng, độ chính xác và độ lặp lại của phương pháp thử, chúng tôi đã sử dụng phương pháp phân tích thống kê để xử lý các kết quả kiểm nghiệm

2.5.2 Xây dựng tiêu chuẩn và phương pháp thử:

Các phép thử đã đưa ra một số thông số kỹ thưật cho viên nén bao phim Danapha

— Natrex 50 dựa trên các tiêu chuẩn vật lý của Dược điển Việt Nam III vẻ độ tan

rã, độ đồng đều khối lượng Riêng chỉ tiêu độ hoà tan ( hay còn gọi là khả năng phóng thích hoạt chất ra khỏi dạng bào chế) của chế phẩm dựa trên Dược điển Mỹ USP 27 —- Chuyên luận Naltrexone hydrochloride tablet

Các kết quả được thể ;hiện ở phần “ Chất lượng thành phẩm” và “ Phương pháp thử "dưới đây :

2.5.2.1 Chất lượng thành phẩm:

e Hình thức: Viên nén bao phim dễ bẻ, hình con nhộng, màu vàng cam, một mặt

có vạch ngang, một mặt nhắn Cạnh và thành viên lành lặn

e© Độ đồng đều khối lượng : Khối lượng trung bình viên + 7,5%

© Dé hoa tan : Khong thấp hơn 80% hoạt chất Naltrexon hydroclorid được hoà tan sau 60 phút

e Định tính : Chế phẩm phải thể hiện phản ứng thử định tính của hoạt chất Naltrexon hydrochloride

e Định lượng: Chế phẩm phải chứa từ 90,0% đến 110, 0% Naltrexone hydrochloride ( C,,H,,;NO,-HCl) so véi ham lượng ghi trên nhãn, tính theo khối lượng viên

2.5.2.2 Phương pháp thử :

e Hình thức : Thử bằng cảm quan, thuốc phải đạt các yêu cầu nêu trên

«e Độ đồng đều khối lượng :

41