VIÊM GAN DO THUỐC KHÁNG LAO

Do đó, điều trị lao cần sử dụng phối hợp các thuốc kháng sinh với nhau từ 3 loại thuốc chống lao có hiệu quả trở lên, tuyệt đối không dùng đơn trị để tránh vi khuẩn kháng thuốc chọn lọc

CHỦ ĐỀ CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ VIÊM GAN DO THUỐC KHÁNG LAO Nhóm lớp Y5D

1 Nguyễn Thị Bích Hồng

2 Phan Thị Huyền Nghi

Mục lục:

1 Đặt vấn đề

2 Vai trò của gan trong chuyển hóa thuốc

3 Cơ chế gây viêm gan do 3 thuốc điều trị lao thiết yếu:

Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid.

4 Các yếu tố nguy cơ viêm gan do thuốc điều trị lao

5 Chẩn đoán, chẩn đoán mức độ, chẩn đoán phân biệt viêm gan do thuốc điều trị lao

6 Xử trí viêm gan do thuốc điều trị lao và vấn đề điều trị lại các thuốc đã gây ra viêm gan

7 Phòng ngừa viêm gan do thuốc điều trị lao

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao là một bệnh nhiễm khuẩn, vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc Do đó, điều trị lao cần sử dụng phối hợp các thuốc kháng sinh với nhau ( từ 3 loại thuốc chống lao có hiệu quả trở lên), tuyệt đối không dùng đơn trị để tránh vi khuẩn kháng thuốc chọn lọc

Với phác đồ hóa trị liệu ngắn ngày hiện nay (6- 8 tháng), tác dụng phụ của thuốc còn gặp một tỷ lệ đáng kể Nguyên nhân là do các thuốc kháng lao phối hợp không có cộng lực tác dụng nên không thể giảm liều Hơn nữa, nhiều thuốc kháng lao có cùng tác dụng độc trên một cơ quan (R, H, P cùng độc lên gan hay S và R cùng độc lên thận) Thêm vào đó là trong các thuốc kháng lao phối hợp, thuốc này có tác dụng làm tăng độc tính của thuốc kia ( Rifampicin là chất gây cảm ứng mạnh Cytochrome P450 enzyme, làm tăng độc tính lên gan khi sử dụng phối hợp với Isoniazid)

Tuy nhiên, từ khi sử dụng phác đồ phối hợp các thuốc kháng lao thì hiệu quả điều trị tăng lên đáng

kể, đồng thời thì thuốc điều trị lao không nhiều để có các lựa chọn khác, phù hợp hơn, cho nên hiện nay vẫn phải phối hợp thuốc để đạt hiệu quả điều trị

Do đó việc phát hiện, chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời tác dụng phụ của thuốc kháng lao là vấn đề cần quan tâm của bác sĩ điều trị

Một trong các tác dụng phụ của thuốc kháng lao hay gặp và nếu không xử trí kịp thời sẽ để lại hậu quả nghiêm trọng đó là tác dụng phụ gây viêm gan do thuốc kháng lao

Thực tiễn, ba thuốc có khả năng gây viêm gan mạnh nhất trong nhóm thiết yếu là Isoniazid,

Rifampicin, Pyrazinamid Ba thuốc này lại thường dùng phối hợp với nhau trong phác đồ điều trị lao nên càng làm tăng độc tính, nhất là ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ

VAI TRÒ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC

Gan là nơi chứa hầu hết enzyme tham gia chuyển hóa thuốc Khi thuốc đến gan, xảy ra hiện tượng gọi là “first pass” Enzyme chuyển hóa vận chuyển thuốc qua 3 giai đoạn:

- Phase 1: phản ứng oxy hóa, thủy phân, khử nhờ enzyme cytochrome P450 Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn

- Phase 2: phản ứng glucuronyl hóa, sulfat hóa, acetyl hóa và glutathione liên hợp tạo thành phức hợp dễ bị thải trừ

- Phase 3: các protein vận chuyển làm dễ cho bài tiết hợp chất vào đường mật hay hệ tuần hoàn

Các chất vận chuyển và hoạt động enzyme bị ảnh hưởng bởi yếu tố nội sinh như: nhịp sinh học, hormone, cytokines, tiền sử bệnh, yếu tố di truyền, giới tính, dân tộc, tuổi, dinh dưỡng, thuốc hoặc các chất ngoại sinh

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

- Người cao tuổi, nữ giới

- Tiền sử bệnh gan mật, tổn thương gan do virus HBV, HCV, rượu

- Nhiễm HIV

- Nghiện rượu

- Suy dinh dưỡng

CƠ CHẾ GÂY VIÊM GAN DO THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO THIẾT YẾU

1 ISONIAZID

I đến gan, được chuyển hóa theo 2 con đường chủ yếu: acetyl hóa nhờ N-acetyl transferase 2 (NAT-2) và oxy hóa hệ thống men cytochrome P450 làm tế bào gan sản sinh ra acetyl hydrazine Ở người khử hoạt chậm sẽ tạo thành các chất chuyển hóa gắn với protein tế bào gan gây hoại tử tế bào gan

2 RIFAMPICIN

R được coi như một chất cảm ứng men làm tăng hoạt động men tế bào gan, tạo nhiều chất độc với tế bào gan Do đó, sử dụng phối hợp RH làm tăng hoạt động cytochrome P 450 tế bào gan làm tăng nguy cơ viêm gan R cạnh tranh với thải Bilirubin qua ống mật làm tăng Bilirubin trong máu gây ra triệu chứng viêm gan ứ mật

3 PYRAZINAMID

Cơ chế gây độc chưa được biết

(Pyrazinamid chuyển hóa thành acid pyrazinoid và được xanthine oxydase oxy hóa thành 5-

hydroxyl pyrazinoid)

CHẨN ĐOÁN, CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ NẶNG VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT VIÊM GAN

DO THUỐC

CHẨN ĐOÁN

Theo ATS (2006), tổn thương gan do thuốc (DILI: drug-induced liver injury ) là chẩn đoán loại trừ cuối cùng

a Lâm sàng:

- Bệnh sử, tiền sử:

+ BN có tiền sử bệnh gan mật trước đó?

+ BN có yếu tố nguy cơ?

+ BN có sử dụng thuốc kháng lao độc gan?

+ Trước khi điều trị BN có triệu chứng độc gan?

- Thời gian độc gan do thuốc kháng lao phần lớn các trường hợp xảy ra là 1-2 tuần, dao động từ <1

tuần đến 2 tháng Do đó tổn thương gan cấp tính xảy ra trong những tháng đầu điều trị lao

- Các triệu chứng lâm sàng của viêm gan do thuốc kháng lao thường gặp là: mệt mỏi, chán ăn, nôn

và buồn nôn, vàng mắt, vàng da, đau bụng vùng gan Theo nhiều tài liệu và những báo cáo trước đây cho thấy biểu hiện lâm sàng của viêm gan do thuốc kháng lao giống như viêm gan do siêu vi Những triệu chứng này không đặc hiệu để chẩn đoán chắc chắn rối loạn chức năng gan

b Cận lâm sàng:

Đa số độc gan do thuốc kháng lao chỉ có gia tăng transaminase không triệu chứng Sự tăng ALT (SGPT) thường đặc hiệu cho tổn thương tế bào gan hơn tăng AST , do AST cũng tăng trong các tổn thương cơ, tim, thận

KHI NÀO NÊN LÀM XÉT NGHIỆM MEN GAN?

Theo tập san hô hấp châu âu (ERS journal), khuyến cáo nên làm xét nghiệm chức năng gan trước

khi điều trị, mỗi 2 tuần trong 8 tuần điều trị đầu tiên và mỗi tháng sau đó Bởi vì Rifampicin và Isoniazid có thể phá hủy tế bào gan chỉ sau 10 ngày điều trị Không có bằng chứng nào cho thấy an toàn khi dừng kiểm tra chức năng gan trong quá trình điều trị lao Sự phá hủy gan có thể diễn ra 1 năm sau hóa trị liệu lao

GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN

Theo tạp chí ATS:

Các tiêu chí sau đây đã được sử dụng để xác định hướng đến chẩn đoán viêm gan do thuốc (DIH: drug-induced hepatotoxicity):

- Không sử dụng rượu hoặc lạm dụng các chất khác trước khi bắt đầu dùng thuốc chống lao

ít nhất 10 ngày

chuẩn, liều đơn hoặc phối hợp ít nhất là 5 ngày trước khi tăng men gan bất thường

thường ⩽ 40 IU / L) và / hoặc tăng bilirubin toàn phần đến> 1,5 mg / dl (bình thường < 1,5 mg / dl) Các giới hạn này được chọn dựa trên thực tiễn lâm sàng thường gặp và đề nghị của nhiều nghiên cứu được các chuyên gia giám sát chặt chẽ và xem xét ngưng dùng thuốc ở những bệnh nhân được điều trị chống lao mà nồng độ transaminase trên ba lần giá trị bình thường để làm giảm tỷ lệ tổn thương gan nặng

men gan bất thường

Theo nghiên cứu được cung cấp từ tạp chí Plos one:

Đánh giá lâm sàng và/hoặc dựa vào tiêu chuẩn sinh hóa (mức tăng men gan) để hướng đến chẩn đoán các thuốc chống lao gây ra viêm gan bao gồm 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- ALT và/ hoặc AST tăng >3 lần ULN

- Bất kỳ sự tăng men gan trên giá trị trước khi điều trị cùng với chán ăn, buồn nôn, nôn hoặc vàng da

- Sự bình thường hóa của men gan và sự chấm dứt các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm độc gan sau khi ngừng tất cả thuốc kháng lao

CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ NẶNG

Định nghĩa của WHO về mức độ độc hại của thuốc gây ra cho gan:

- Độ 1: ALT < 5 ULN (<250 U/L)

- Độ 2: ALT 5 – 10 ULN (251-500 U/L)

- Độ 3: ALT >10 ULN (>500U/L)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

- Viêm gan virus: tiền sử gia đình, bệnh nhân, test kháng thể cho từng loại virus.

- Rối loạn dạ dày ruột: ALT < 3 ULN, Bilirubin TP < 2 ULN

- Viêm gan do rượu: tiền sử uống rượu, thường AST/ALT>2, men gamma glutamyl

transferase tăng, sinh thiết gan có tăng sinh tế bào

- Suy gan: tỷ prothrombin giảm, albumin máu giảm