ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ CHUNG Hoạt động thể lực- Chế độ ăn: - Tránh lao động thể lực nặng - Trong đợt cấp, hạn chế vận động, nên nghỉ ngơi tại giường - Không được uống rượu
Trang 1ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ CHUNG
Hoạt động thể lực- Chế độ ăn:
- Tránh lao động thể lực nặng
- Trong đợt cấp, hạn chế vận động, nên nghỉ ngơi tại giường
- Không được uống rượu
- Ăn các thức ăn dễ tiêu hóa tăng cường đạm đường, đủ vitamin và muối khoáng
- Tránh các chất độc với gan và thuốc lá
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MAN
Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tự nhiên 8 – 15%
Mục tiêu điều trị:
- Đưa men gan về mức bình thường
- Âm tính hoá HBeAg cũng như giảm HBV DNA < 105/ ml
- Loại bỏ sự hoạt động trên mô bệnh học, tránh xơ hoá
- Với mục tiêu điều trị trên sẽ mang lại chất lượng cuộc sống tốt hơn, tiên lượng được cải thiện đáng kể nếu điều trị đạt được HBeAg(-) Sự đào thải HBsAg bằng interferon chỉ đạt được từ 10 – 20%
Chỉ định điều trị:
- VG mạn tính hoạt động , để tránh xơ gan và ung thư gan
- VG mạn tính có xơ gan để tránh mất bù và ung thư gan
- Men gan và nồng độ HBV DNA là yếu tố quan trọng để chỉ định điều trị
Điều trị interferon:
- Interferon là glycoprotein có đặc tính kháng virus, chống lại sự nhân lên và điều hoà miễn dịch Các loại interferon và dạng khác: lymphoblastoid interferon , concensus interferon ), đường tiêm dưới da Hoạt tính đỉnh huyết thanh loại interferon
2a từ 6 – 8h với t/2 là 5h, interferon hoạt tính sau 3 – 12h và t/2 là 3h Hoạt tính sinh học 90%, đào thải qua thận
+ Một số dấu hiệu chỉ điểm đáp ứng điều trị tốt hay kém:
GPT cao > 100UI/l
HBV DNA thấp < 105/ ml
Nhiễm ở người lớn
Thời gian nhiễm ngắn < 5 năm
Không có đồng nhiễm, không có mắc bệnh gan rượu, thuốc
Genotyp A
+ Đáp ứng kém
GPT thấp < 100UI/ l
HBV DNA cao > 105/ ml
Nhiễm khuẩn từ bào thai hoặc khi nhỏ tuổi
Quá trình nhiễm kéo dài > 5 năm
Đồng nhiễm HDC, HCV, HIC
Phối hợp bệnh gan rượu, thuốc
Genotyp C, D
- Interferon 5 – 6 triệu đơn vị/ ngày, hoặc interferon a 9 – 10 triệu đơn vị x 3 lần/ tuần, thường dùng vào buổi chiều, x 3 – 6 tháng
- Chuyển đổi huyết thanh HBeAg(+) -> antiHBe(+) đạt được 35 – 40% (so với 8 – 13%
tự phát) Điều trị interferon gây đáp ứng sustained Kéo dài thời gian điều trị (> 6 tháng) không hiệu quả hơn và điều trị ít thời gian hơn < 4 tháng thì kém hiệu quả hơn Điều trị hàng ngày thì thích hợp hơn so với liều 3 lần/ tuần vì thời gian bán huỷ
- Chống chỉ định interferon:
Trang 2+ Xơ gan mất bù Child C
+ Trầm cảm, ý tưởng tự sát, động kinh
+ Có thai và cho con bú
+ Ức chế miễn dịch
+ Nghiện chích
+ Bệnh ngoài gan nặng:
Thiếu máu mạch vành
Dysthyreosis
Mạch nhanh
Giảm tiểu cầu < 50.000/ l
Suy thận
Suy tim NYHA 3 – 4
Giảm bạch cầu < 2000/ l
Nhiễm khuẩn
- Theo rõi đều cứ 2 tuần, sau đó hàng tháng tình trạng lâm sàng, công thức máu, men gan Sau 3 – 6 tháng, theo rõi HBeAg, antiHBe, HBV DNA cũng như là các xét nghiệm chức năng tuyến giáp TSH, Tab và Calci
- Điều trị thành công khi giảm nồng độ HBV DNA khoảng 50% trong 3 – 5 tháng, men gan thường tăng đột ngột (bùng phát) sau 8 – 10 tuần Điều này do phá huỷ các tế bào gan
có sự nhân lên của virus, do đó quá trình nhân lên bị tiêu diệt Khi đó, vẫn tiếp tục điều trị Nếu quá trình điều trị bệnh duy trì được sự thành công, sẽ có sự chuyển đổi sang pha nhân lên ít với sự mất HBeAg (nếu HBsAg(+) nghĩa là đáp ứng không hoàn toàn) và mất HBV DNA cũng như là men gan về bình thường sau 10 – 14 tuần Cần phải mất vài năm để HBsAg biến mất hoàn toàn, khoảng 20% HBsAg(-) sau 12 tháng và 65% sau 5 năm (HBsAg(-) nghĩa là đáp ứng hoàn toàn) Khi đó, HBV xem như đã được loại bỏ
- Ở những người đáp ứng không hoàn toàn (đáp ứng 1 phần) vẫn có sự tăng nhẹ men gan nhưng HBeAg và HBV DNA âm tính Tuy nhiên, antiHBe có thể phát hiện được ở những bệnh nhân này sau vài năm Phải theo rõi cẩn thận do nguy cơ của tái hoạt động
- Nhìn chung, genotyp A hoặc B đáp ứng điều trị interferon tốt hơn typ D và C, với chuyển đổi huyết thanh tự phát sớm hơn
- Bệnh nhân HBeAg(-) có đột biến tiền nhân, chúng cho thấy tỷ lệ đáp ứng tới 90% và không có dấu hiệu của sự bùng phát Mục tiêu điều trị là bình thường hoá men gan và mất HBV DNA sau > 12 tháng Sau khi dừng interferon, tái hoạt thường xuất hiện, thậm chí sau vài năm Chỉ 15 – 20% đạt được đáp ứng lâu dài Vì thế interferon kéo dài 12 – 24 tháng được khuyến cáo Bệnh nhân xơ gan dung nạp điều trị interferon cũng có kết quả tương tự bệnh nhân không xơ gan
- Tác dụng phụ:
+ Tác dụng phụ sớm: sốt, hội chứng giả cúm (thường hết khi dùng paracetamol)
+ Tác dụng phụ muộn: phụ thuộc vào từng cá thể và liều, chúng bị ảnh hưởng bới các bệnh đồng nhiễm (đái tháo đường) hoặc tình trạng tâm lý
Mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, chán ăn, ỉa chảy, sút cân, rụng tóc, đau khớp, mỏi cơ, đau đầu
Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu
Kích thích, co giật, trầm cảm, tự tử, mất ham muốn tình dục, thay đổi điện não đồ
Nhiễm khuẩn (hô hấp, tiết niệu)
Suy giảm chức năng tuyến giáp, giảm calci máu, kháng insulin
Tăng huyết áp, giảm huyết áp, rối loạn nhịp, suy tim
Protein niệu, viêm thận
Tự kháng thể kháng interferon, bệnh lý tự miễn, viêm mạch, tràn dịch màng phổi, viêm màng ngoài tim, sarcoidosis
Trang 3 Xuất huyết võng mạc, rối loạn thị trường, viêm kết mạc
Hoại tử dưới da, ngứa
Viêm ruột bạch cầu ái toan, bệnh coeliac, viêm tuỵ
- Tái hoạt thường liên quan đến hiện diện typ HBV hoang dại (80 – 85%) và xuất hiện đột biến tiền nhân Tái hoạt động (tăng men gan, bằng chứng sự nhân lên virus như HBeAg
và HBV DNA, anti HBC IgM(+)) tiến triển ở 1 5 – 20% các trường hợp 1 – 3 năm sau dừng interferon Trong trường hợp này, lamivudine được dùng khi unfavourable constellation hoặc có chống chỉ định interferon hoặc bệnh nhân từ chối interferon
Lamivudin:
- Là chất tương tự nucleoside, hoạt động như là chất ức chế sao chép ngược của HBV HNA polimerase và gây ra sự phá vỡ các chuỗi phân tử ADN Thuốc dùng đường uống, hấp thu tốt, t/2 = 5 – 7h, đào thải không đổi qua thận, vì thế phải giảm liều ở bệnh nhân suy thận Liều thông thường là 100mg/ ngày, dung nạp tốt và không có tác dụng phụ
- Nhiễm HIV phải được loại trừ trước khi điều trị (vì nguy cơ HIV kháng thuốc) Kết hợp với ribavirin phải tránh vì nguy cơ toan lactic hoặc tránh kết hợp với trimethoprim vì giảm mức lọc cầu thận của lamivudin
- Ở bệnh nhân HBeAg(+), không được dừng thuốc đột ngột vì nguy cơ bùng phát hoặc suy gan cấp
- Khuyến cáo điều trị dài hạn > 1 năm Nếu chuyển đổi huyết thanh HBeAg(+) thành antiHBe(+)ở bất kỳ thời điểm nào, điều trị tiếp tục khoảng 6 tháng để làm cải thiện hiệu quả chung Yếu tố dự báo cho đáp ứng tốt là giá trị men gan cao hơn bình thường 5 lần
- Ở bệnh nhân HBeAg(+), khoảng 90% đào thải HBV DNA sau 1 năm điều trị, nhưng chỉ 15 – 20% đạt được HBV DNA(-) kéo dài Khi đó, thấy men gan bình thường (70%) và
ức chế quá trình xơ hoá Sau khi có chuyển đổi huyết thanh sau 12 tháng điều trị, lamivudin nên tiếp tục dùng thêm 6 tháng để giảm nguy cơ thất bại
- Ở bệnh nhân HBeAg(-), trong trường hợp này sẽ không thấy được sự chuyển đổi huyết thanh, vì thế điều trị nên kéo dài 2 năm Nhìn chung, có lý do để tiếp tục điều trị dài hạn cho tới khi vi rút kháng thuốc tiến triển
- Đột biến virus: khi thời gian điều trị lamivudin tăng lên, số lượng đột biến tăng, đặc biệt những đột biến do đột biến YMDD polymerase Đột biến virus gặp 20% sau 1 năm, 35 – 40% sau 2 năm và 60 – 70% sau 4 năm Lâm sàng, kháng lamivudin phát hiện khi tăng men gan, tái xuất hiện virus máu Yếu tố nguy cơ gồm GPT cao, tăng nồng độ HBV DNA
và chỉ số khối cơ thể bệnh lý
- Trong trường hợp kháng, khuyến cáo dùng adefovir bởi vì nucleoside này cũng có tác dụng chống HBV đột biến
Adefovir dipivoxil:
- Là chất tương tự nucleoside, gây ra sự phá vỡ chuỗi phân tử DNA HBV mới tổng hợp
- Là tiền thuốc, nó được chuyển thành adefovir hoạt động ở ruột non, t/2 = 7 – 8 giờ, đào thải qua thận, vì thể phải giảm liều ở bệnh nhân suy thận Lưu ý rằng nguy cơ tổn thương thận tăng lên khi sử dụng đồng thơi aminoglycoside, vancomycin và thuốc điều trị khớp
- Liều 10mg/ ngày, đường uống, thời gian 48 tuần Hiệu quả điều trị của adefovir không
bị giảm bởi khối lượng lớn virus, ở bệnh nhân HBeAg(+),đào thải HBV DNA khoảng 20 – 25%, chuyển đổi huyết thanh 15 – 20% và men gan bình thường 45 – 50%
- Ở bệnh nhân HBeAg(-), adefovir cho mất HBV DNA khoảng 50%, men gan về bình thường 70 – 75% và đạt được sự cải thiện đáng kể mô bệnh học
- Virus kháng (do đột biến) thấy < 3% sau 3 năm
- Adefovir có thể dùng ở xơ gan mất bù, thuốc dung nạp tốt Tương tự lamivudin, dừng thuốc đột ngột có thể gây đợt vượng bệnh cấp
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN
Đại cương:
Trang 4- VG C mạn gặp ở 60 – 80% các BN nhiễm và tiến triển hoạt động 70 – 80% các trường hợp, trong số này 20 –30% tiến triển xơ gan và 4 – 5% thành HCC
- Nguy cơ cao xơ gan gặp ở BN có nồng độ HCV RNA cao, với xơ hoá cầu và khoảng cửa kèm theo viêm hoại tử hoạt động và tăng dai dẳng transaminase
Chỉ định điều trị: Điều trị kháng virus dựa trên tiêu chuẩn sau:
- Giai đoạn có triệu chứng (chủ quan, tăng men gan, các biểu hiện ngoài gan)
- Viêm hoại tử hoạt động tiến triển xơ hoá dẫn đến xơ gan
- Nguy cơ nhiễm khuẩn regarding contact persons
- Thậm chí trong TH xơ gan (Child A, thậm chí B), nên điều trị chống vi rút để cải thiện
mô bệnh học, giảm tần xuất HCC
- Một nửa số BN với transaminase bình thường có tăng điểm hoạt động trên mô bệnh học Vì thế cần phải kiểm tra lại chỉ định cho những BN này
Lựa chọn điều trị
- Trước khi tiến hành điều trị, genotyp và nồng độ HCV RNA phải được xác định
+ HCV genotyp: tỷ lệ đáp ứng với interferon phụ thuộc vào genotyp Typ 1 và 4 (cũng có thể 5,6) đáp ứng kém hơn với IFN so với typ 2, 3 Genotyp không có mối liên quan với nồng độ HCV DNA và mô bệnh học
+ Ở BN genotyp 1 và 4, chỉ định sinh thiết gan là cần thiết trước khi điều trị, trong khi đối với typ 2 và 3 thì không cần Các dấu hiệu quan trọng trên sinh thiết gan:
- Xác định mức độ viêm hoại tử và tiến triển xơ
Đánh giá tiên lượng và sự cần thiết phải điều trị
- Dự đoán kết quả điều trị
- So sánh các dấu hiệu lúc đầu và theo rõi sau đó
- Đánh giá kết quả điều trị
- Loại trừ các bệnh gan đồng nhiễm
- Các yếu tố phối hợp:
+ Đồng nhiễm HAV và HBV cũng như các virus khác sẽ cho tiên lượng kém hơn
+ Rượu ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng miễn dịch và gây tổn thương TB gan
+ Tuổi và giới có vai trò quan trọng Tuổi cao hơn thì tiên lượng nặng hơn Nữ < 40T đám ứng IFN hơn nữ > 40 tuổi và sự đào thải HCV ở nữ tốt hơn nam
+ Nồng độ HCV RNA < 2.000.000 copies/ ml tiên lượng tốt, và nồng độ virus lúc đầu cao có tiên lượng đáp ứng kém
Kết hợp điều trị:
- Điều trị chuẩn cho nhiễm HCV mạn tính là kết hợp pegylated IFNa với ribavirin
- IFN: liều 180microgam 1 lần/ tuần
- Ribavirin: CCĐ khi mức lọc cầu thận < 50ml/ phút, thuốc ức chế sự nhân lên của virus DNA và RNA Liều phụ thuộc cân nặng, chức năng thận và kiểu gen HCV Nên tránh có thai nên tránh trước và trong khi sử dụng thuốc và ít nhất 6 tháng sau điều trị Thuốc chống chỉ định khi cho con bú
- Kết hợp điều trị cho sự cải thiện đáng kể so với từng điều trị riêng Thời gian điều trị đối với genotyp 1, 4 là 48 tuần, genotyp 2, 3 là 24 tuần Liều dùng: Peg IFN alpha 2a 180mcg 1 lần/ tuần; ribavirin: > 75kg 600mg x 2 lần/ ngày, < 75mg 500mg x 2 lần/ ngày
Tiên lượng: BN lý tưởng với đáp ứng tốt là:
- Chẩn đoán chính xác
- Không có chống chỉ định
- Đáp ứng tốt ở BN
+ Genotyp 2, 3
+ HCV RNA < 2 triệu copy
+ Viêm và xơ nhẹ
+ Mức sắt gan bình thường
+ Tuổi < 50 ( nữ < 40)
Trang 5+ Tăng GPT > 6 tháng
+ Loại trừ xơ gan
+ Nhiễm HCV sporadic
+ Không có đồng nhiễm, không rượu
+ Không đái đường, không thừa cân
+ Thời gian nhiễm ngắn < 10 năm
Theo rõi: cứ 3 tháng/ lần HCV RNA, TSH., creatinin và Ca.
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN TỰ MIỄN
Tấn công:
- Điều trị đơn prednisolon: liều 40 – 60mg/ ngày, giảm liều xuống 15 – 20mg/ ngày trong 4 – 6 tháng
- Điều trị kết hợp: Prednisolon 20 – 30mg/ ngày, dần hoặc ngừng sau 1 – 3 tháng và Azathioprine 0,5 – 1mg/ kg hàng ngày, tăng dần liều 1 – 2mg’kg hàng ngày
Điều trị duy trì:
- Điều trị đơn prednisolon: liều 15 – 20mg/ ngày
- Điều trị kết hợp: prednisolon 0 – 10mg hàng ngày và azathioprine 1 – 2mg/ kg hàng ngày