Một đề tài hay về xử trí nhiễm độc gan do sử dụng thuốc kháng lao. Đề tài trích dẫn Endnote đầy đủ tiện cho tham khảo. Kết quả cho thấy: 1. Đặc điểm của các trường hợp lao có nhiễm độc gan do thuốc kháng lao Tỷ lệ nam có NĐG cao hơn so với nữ (71,43% so với 28,57%). Các trường hợp NĐGDTKL thường tập trung ở nhóm tuổi cao (35,24% ở nhóm tuổi 4160 và 29,52% ở nhóm tuổi > 60). Đa số bệnh nhân là người Kinh (97,14%). Có đến 50,48% bệnh nhân trong tình trạng thiếu cân, 39,05% có thể trạng bình thường và chỉ có 10,47% dư cân hoặc béo phì. Chỉ số albumin của các đối tượng là 34,66 ± 24,78 gL cũng cho thấy tình trạng thiếu cân ở bệnh nhân. Có 72,38% bệnh nhân HTL và 71,43% nghiện rượu bia. Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh mạn tính khá thấp (ĐTĐ: 6,67%; tim mạch: 4,76%; xương khớp: 2,86%). 81,9% các đối tượng là các ca lao mới và vì vậy phác đồ sử dụng phổ biến là HRZESHRZ. Hai triệu chứng NĐG phổ biến nhất ở bệnh nhân là chán ăn (55,24%), vàng da,vàng mắt (52,38%). Hầu hết (86,67%) các bệnh nhân đều khởi phát triệu chứng NĐG ngay trong giai đoạn điều trị tấn công. Bệnh nhân NĐG có số lượng hồng cầu (4,21 ± 0,99 x 1012l), bạch cầu (10,73 ± 6,96 x 109L), tiểu cầu (247,7 ± 123,08 x 109L) và Hemoglobin (11,52 ± 2,19 gdl) đều ở mức bình thường. Bệnh nhân có các chỉ số men gan đều tăng cao so với ngưỡng bình thường (AST: 269,07 ± 356,7 UL, ALT: 233,04 ± 301,28 UL và Bilirubin: 136,81 ± 142,44 µmoll). Hầu hết các bệnh nhân có tình trạng NĐG từ nhẹ đến vừa (34,29% và 32,38%) và chỉ có 19,05% có NĐG nặng và 14,29% có NĐG rất nặng. Tỷ lệ nhiễm HIV của bệnh nhân là 13,33% và tỷ lệ nhiễm viêm gan chung là 23,81%. 78% bệnh nhân có lao phổi đơn thuần, 51,43% có soi đàm âm tính, 40% tổn thương ở cả hai phổi. Bệnh nhân có tổn thương mức độ 2 nhiều nhất (37,14%) nhưng chỉ có 20,95% bệnh nhân có hang lao trên phim Xquang phổi. 2. Mối liên quan giữa độ nặng nhiễm độc gan và các đặc điểm của bệnh nhân Bệnh nhân có độ tuổi ≤ 40 có khả năng mắc NĐG nặngrất nặng cao hơn so với bệnh nhân có độ tuổi > 40. Bệnh nhân nhiễm viêm gan có khả năng mắc NĐG nặngrất nặng cao gấp 1,28 lần so với người không nhiễm viêm gan (p=0,03; OR=1,28; 95%CI: 0,554,24). Bệnh nhân có vị trí tổn thương cả phổi có khả năng mắc NĐG nặngrất nặng bằng 0,52 so với những bệnh nhân có vị trí tổn thương 12 phổi (p= 0,03; OR= 0,52; 95%CI: 0,30,99). Bệnh nhân có NĐG do E gây ra lại có khả năng gây NĐG nặngrất nặng cao gấp 8 lần so với R ( p < 0,001; OR=8; 95%CI: 2,723,1). Bệnh nhân có NĐG do S có khả năng mắc NĐG nặngrất nặng cao gấp 4 lần so với những bệnh nhân có NĐG do R. Bệnh nhân có NĐG do ≥ 2 loại thuốc kháng lao có khả năng mắc NĐG nặngrất nặng gấp 3,4 lần so với R (p= 0,03; OR=3,4; 95%CI: 1,1110,5). 3. Hướng xử trí khi có nhiễm độc gan Tất cả các bệnh nhân đều được ngừng thuốc kháng lao khi có triệu chứng nhiễm độc gan. Có 100% bệnh nhân được sử dụng thuốc trợ gan, 67,62% được sử dụng thuốc kháng histamin, 15,24% bệnh nhân được sử dụng thuốc corticoid và 7,62% bệnh nhân được tiêm glucose 5% tĩnh mạch và 12,38% được tiêm vitamin C. Thời gian từ khi ngừng thuốc cho đến khi bệnh nhân hết triệu chứng là 9,46 ± 6,25 ngày. Nồng độ bilirubin trung bình sau khi ngừng thuốc là 54,11 ± 80,18 µmoll, nồng độ AST trung bình là 47,31 ± 26,16 UL và nồng độ ALT trung bình là 35,06 ± 36,05 UL. Z là thuốc kháng lao được phát hiện gây NĐG phổ biến nhất (28,57%), kế đến là R với tỷ lệ 22,86%, S với tỷ lệ 7,62% và E với tỷ lệ 0,95%.
Trang 1Tp Hồ Chí Minh-2014
Trang 2Hướng dẫn khoa học: TS BS Ngô Thanh Bình
Tp Hồ Chí Minh-2014
Trang 3Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi
Tất cả dữ liệu và sự kiện trong nghiên cứu này là trung thực và chưa từng được công bố trong các nghiên cứu khác.
Tác giả
TRẦN QUANG NGHĨA
Trang 4MỤC LỤC
Trang LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ DỊCH THUẬT
Trang 5DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ DỊCH THUẬT
Tiếng Việt
NĐGDT : Nhiễm độc gan Do Thuốc
NĐGDTKL : Nhiễm độc gan Do Thuốc Kháng Lao
Tiếng Anh
AcHz : Acetyl hydrazine
ALP : Alkaline phosphatase
ALT : Alanine Aminotransferase (SGPT)
AST : Aspartate transaminase (SGOT)
ATS : American Thoracic Society (Hiệp Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ)BTS : Bristish Thoracic Society (Hiệp Hội Lồng Ngực Anh)
DOTS : Directly Observed Treatment, Short-course (Chiến lược điều trị
lao ngắn ngày quan sát trực tiếp)
HIV : Human Immunodeficiency Virus (Virus gây suy giảm miễn
dịch ở người)MAH : Mono-acetyl hydrazine
NAT-2 : N-acetyl Tranferase
Trang 6ULN : Upper Limit Normal (Ngưỡng giới hạn trên bình thường)WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
Trang 7DANH MỤC BẢNG
Trang
Trang 8DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Trang 9ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là một bệnh truyền nhiễm có lịch sử nghiên cứu lâu đời và cho đếnnay, mặc dù số mắc và tử vong do lao trên toàn thế giới có xu hướng giảm dần,lao vẫn là một dịch bệnh gây ra gánh nặng bệnh tật to lớn trên toàn cầu Theoước tính năm 2011 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có khoảng 8,7 triệu ca laomắc mới trên toàn cầu tương đương 125 ca/100.000 dân Số hiện mắc lao trêntoàn thế giới vẫn ở mức cao khoảng 12 triệu ca tương đương 170 ca/100.000dân Số tử vong mặc dù có giảm nhưng hằng năm vẫn có đến 1,4 triệu ca lao tửvong tương đương 20 ca/100.000 dân [123] Tại Việt Nam tình hình lao cũng có
xu hướng giảm tương tự như trên thế giới, nhưng Việt Nam vẫn xếp vào nhóm
22 quốc gia có gánh nặng bệnh tật do lao cao Năm 2011, số ca mắc mới lao tạiViệt Nam là 180.000 ca, số ca hiện mắc lao là 290.000 ca và số ca tử vong là30.000 ca Các con số này cho thấy lao vẫn còn là một vấn đề y tế công cộngquan trọng cần phải giải quyết trên phạm vi toàn cầu [123]
Hiện nay, việc điều trị lao đã có nhiều bước tiến đáng kể Sự ra đời củanăm thuốc kháng lao (TKL) hàng thứ nhất là isoniazid (H), pyrazinamide (Z),rifampicin (R), ethambutol (E), và streptomycin (S) cùng với chiến lược điều trị
“quan sát trực tiếp ngắn ngày” (DOTS) do WHO đề xuất đã mang lại hiệu quảcao trong việc phòng ngừa và loại trừ bệnh lao trên phạm vi toàn thế giới [53].Tuy nhiên, các TKL hàng thứ nhất có một nhược điểm là có khả năng gây ra cácphản ứng có hại trên bệnh nhân lao, đặc biệt nguy hiểm nhất chính là tình trạngnhiễm độc gan (NĐG) do sử dụng TKL [35, 37] Các nghiên cứu quốc tế chothấy tỷ lệ NĐG do TKL hàng thứ nhất dao động từ 3 – 39% tùy thuộc vào quốc
Trang 10gia Các quốc gia đang phát triển là những nơi có tỷ lệ NĐG do TKL cao hơn sovới các quốc gia phát triển [108] Riêng tại Việt Nam, cho đến thời điểm khảo sátnghiên cứu này, chưa có một số liệu thống kê chung trên toàn quốc về tỷ lệ NĐG
do TKL hàng thứ nhất
NĐG do TKL hàng thứ nhất xảy ra không chỉ do dược tính của các TKL
mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ khác Nhiều nghiên cứu trên thế giới
đã chỉ ra rằng một số yếu tố như tuổi cao, giới tính nữ, tình trạng nhiễmHIV/AIDS, mắc các bệnh lý đi kèm, nhiễm viêm gan B hoặc C đều là những yếu
tố nguy cơ góp phần làm tăng nguy cơ mắc NĐG trên bệnh nhân điều trị lao.Việc xác định các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân điều trị TKL hàng thứ nhất làhết sức quan trọng vì qua đó nhân viên y tế có thể giải thích phần nào biểu hiệnlâm sàng NĐG đồng thời định hướng xử trí phù hợp với tình trạng NĐG trênbệnh nhân Mặc dù có vai trò quan trọng như vậy, nhưng những thông tin liênquan đến các yếu tố nguy cơ này thường ít được quan tâm trong quá trình điều trịbệnh nhân tại các cơ sở y tế cũng như trong nhiều nghiên cứu liên quan đến TKLhàng thứ nhất
Nghiên cứu này được triển khai với mục đích tìm hiểu tỷ lệ NĐG do TKLhàng thứ nhất, các yếu tố nguy cơ dẫn đến tình trạng này đồng thời các hướng xửtrí khi bệnh nhân có biểu hiện NĐG do TKL hàng thứ nhất gây ra Nghiên cứuđược tiến hành tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, một bệnh viện chuyên ngành lao
và bệnh phổi hàng đầu tại thành phố Hồ Chí Minh nói riêng và cả nước nóichung và cũng là nơi có số bệnh nhân lao đến khám và điều trị khá cao Bệnhnhân lao đến khám tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch sinh sống tại nhiều tỉnhthành trong cả nước và có thể đã được điều trị lao tại cơ sở y tế tuyến dưới trướckhi đến khám và điều trị tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Với đặc điểm như trên,
Trang 11việc khảo sát tình trạng NĐG do sử dụng TKL hàng thứ nhất trên bệnh nhân tạibệnh viện Phạm Ngọc Thạch sẽ mang tính khái quát, kết quả nghiên cứu cónhiều khả năng áp dụng được cho cộng đồng và vì vậy có giá trị thực tiễn cao
Trang 12MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến mức độ NĐG trong nghiên cứu
3.Phân tích hướng xử trí tình trạng NĐG do thuốc kháng lao hàng thứ nhất
Trang 13CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Dịch tễ học bệnh lao
1.1.1 Dịch tễ học bệnh lao trên thế giới
Nhìn chung, tình hình mắc và tử vong bệnh lao trên phạm vi toàn thế giới
có xu hướng giảm dần theo thời gian Vào giữa những năm 1990, tỷ suất lao mắcmới tăng lên khoảng 1,5% nhưng đến giai đoạn 2003 - 2004 thì tỷ suất lao mắcmới lại giảm xuống còn 1% Đến năm 2005 tỷ suất này giữ nguyên và thậm chígiảm xuống tại một số khu vực trên thế giới [30]
Mặc dù tỷ suất lao mắc mới có giảm xuống nhưng số ca mắc mới lại tănglên với tốc độ khá chậm Năm 2005, số lao mắc mới toàn cầu ước khoảng 8,8triệu ca và theo ước tính của WHO đến năm 2015 sẽ có khoảng 10 triệu ca laomắc mới [30] Đến năm 2007, số ca lao mắc mới đã là 9,27 triệu ca với 1,75 triệu
ca tử vong và 5% trong số này là các ca lao kháng thuốc [121]
Số liệu thống kê mới nhất trong báo cáo lao của WHO năm 2012 cho biếttrong năm 2011, ước lượng có khoảng 8,7 triệu ca lao mắc mới trên toàn cầutương đương 125 ca/100.000 dân Trong số 8,7 triệu ca mắc mới này, ước tính có0,5 triệu ca là trẻ em và 2,9 triệu ca là phụ nữ và 1,1 triệu ca xảy ra ở ngườinhiễm HIV [123] Các quốc gia có số mắc mới nhiều nhất phải kể đến là Ấn Độ(2 – 2,5 triệu ca), Trung Quốc (0,9 – 1,1 triệu ca), Nam Phi (0,4 – 0,6 triệu ca),Indonesia (0,4 – 0,5 triệu ca) và Pakistan (0,3 – 0,5 triệu ca) trong đó chỉ riêngTrung Quốc và Ấn Độ đã chiếm đến 26% và 12% tổng số ca lao mắc mới toàncầu Hầu hết các ca lao mắc mới đều xảy ra Châu Á (59%) và Châu Phi, chỉ một
tỷ lệ nhỏ xảy ra tại khu vực Đông Địa Trung Hải (7,7%), khu vực Châu Âu(4,3%) và khu vực Châu Mỹ (3%)
Trang 14Tương tự như số mắc mới lao, tỷ suất mắc mới lao cũng giảm dần theothời gian Theo ước tính của WHO, từ 2010 đến 2011 tỷ suất mắc mới lao tại cáckhu vực giảm dần trong đó khu vực Đông Địa Trung Hải giảm 0,5%, khu vựcĐông Nam Á là 2%, khu vực Tây Thái Bình Dương là 2,3%/năm, khu vực ChâuPhi là 3,1%/năm, khu vực Châu Mỹ là 3,8%/năm và khu vực châu âu là8,5%/năm
Đối với số hiện mắc lao, năm 2011 WHO ước tính có khoảng 12 triệu cahiện mắc lao, tương đương 170 ca/100.000 dân Từ năm 1990 tỷ suất hiện mắclao trên thế giới giảm xuống còn 36% Từ đó, WHO đã đề ra mục tiêu là giảmmột nửa tỷ suất hiện mắc lao tại tất cả các khu vực trên toàn thế giới vào năm
2015 Tuy nhiên căn cứ vào tình hình thực tế, chỉ có khu vực Châu Mỹ hiện đãhoàn thành mục tiêu này Khu vực Châu Âu và Tây Thái Bình Dương có thểhoàn thành mục tiêu trong khoảng thời gian sắp tới, riêng khu vực Châu Phi vàĐông Địa Trung Hải khó có thể hoàn thành mục tiêu trước năm 2015 [123]
Hiện nay số ca tử vong do lao trên toàn thế giới giảm dần chỉ còn khoảng1,4 triệu ca lao tử vong do lao (bao gồm cả bệnh nhân lao nhiễm HIV) tươngđương 20 ca/100.000 dân Tỷ suất tử vong trên toàn thế giới từ năm 1990 đãgiảm xuống còn 41%, và mục tiêu của WHO đặt ra là giảm một nửa tỷ suất nàyvào năm 2015 Căn cứ vào tình hình thực tế tại 6 khu vực trên thế giới, mục tiêunày hoàn toàn có thể đạt được trong đó khu vực Châu Mỹ và khu vực Tây TháiBình Dương có lẽ là hai khu vực đạt được mục tiêu sớm nhất, kế đến là khu vựcĐông Nam Á
Trang 151.1.2 Dịch tễ học lao tại Việt Nam
Tình hình dịch tễ học lao tại Việt Nam cũng có xu hướng tương tự như thếgiới Theo kết quả điều tra tình hình nhiễm và mắc lao toàn quốc VINCOTB năm
2006 – 2007 tỷ suất lao mắc mới tại các khu vực trong nước là 145 ca/ 100.000dân và tỷ lệ hiện mắc lao phổi là 114 ca/100.000 dân [3]
Theo số liệu thống kê của WHO năm 2011, số ca mắc mới lao là 180.000
ca, số ca hiện mắc lao là 290.000 ca và số ca tử vong là 30.000 ca Tỷ suất mắcmới lao ước tính vào khoảng 199 ca/100.000 dân, tỷ suất hiện mắc lao là vàokhoảng 323 ca/100.000 dân và tỷ suất tử vong do lao là 33 ca/100.000 dân Theotính toán của WHO, Việt Nam xếp hạng 12 trong tổng số 22 quốc gia đượcWHO xếp vào nhóm gánh nặng bệnh tật do lao so với các quốc gia khác trêntoàn thế giới [123]
Bảng 1.1 Tình hình lao tại Việt Nam theo thống kê WHO năm 2011
Thứ hạng trong các nước gánh nặng bệnh tật lao cao 12
Tỷ suất lao hiện mắc các thể (ca /100.000 dân) 323
Tỷ suất lao mới mắc các thể (ca /100.000 dân) 199
Tỷ suất lao/HIV dương tính mới mắc (ca /100.000 dân) 14
Tỷ suất lao kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%) 2.7
Tỷ suất kháng đa thuốc trong bệnh nhân điều trị lại (%) 19
Tỷ lệ % HIV dương tính trong số bệnh nhân lao được xét nghiệm
HIV
8
Trang 161.2 Điều trị bệnh lao
Hiện nay, chiến lược DOTS do WHO khởi xướng là chiến lược được sửdụng hầu như tại tất cả các quốc gia trên toàn thế giới DOTS là một phươngpháp đảm bảo mọi bệnh nhân khi bắt đầu điều trị lao đều có cơ hội được chữalành Bệnh nhân được cho uống thuốc lao hằng ngày dưới sự quan sát trực tiếpcủa nhân viên y tế hoặc người chịu trách nhiệm chăm sóc bệnh nhân Liệu trìnhđiều trị thường kéo dài từ 6 – 8 tháng bao gồm 2 giai đoạn là giai đoạn tấn công
và duy trì Giai đoạn tấn công kéo dài 2 - 3 tháng với mục đích làm giảm nhanh
số vi trùng lao có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn đột biến kháng thuốc.Giai đoạn duy trì kéo dài 4 - 6 tháng với mục đích tiêu diệt toàn bộ các vi trùnglao trong tổn thương để tránh tái phát Giai đoạn này không cần dùng nhiều loạithuốc nhưng ít nhất phải có một loại thuốc có tính diệt khuẩn và đòi hỏi phảidùng đủ thời gian quy định
Đối với TKL, WHO quy định 6 thuốc chống lao thiết yếu là Isoniazid (H),Rifampicin (R), Pyrazinamide (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E) vàThiacetazon (T hay TBI) H và R là 2 loại thuốc diệt khuẩn chính Z và S làthuốc diệt khuẩn hỗ trợ cần thiết E và T là 2 loại thuốc kìm khuẩn thường dùngkết hợp với thuốc diệt khuẩn chính để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc Tuynhiên do tác dụng phụ của T nên tại Việt Nam không sử dụng T trong Chươngtrình Chống lao Quốc gia
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh lao” của Bộ Y tế năm
2009 [2], có ba phác đồ điều trị lao được sử dụng rộng rãi trên toàn quốc baogồm:
Trang 171. Phác đồ I: 2S(E)HRZ/6HE hoặc 2 S(E)HRZ/4RH được dùng cho các trườnghợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao
nhưng dưới 1 tháng) Theo phác đồ này:
− Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E cóthể thay thế cho S
− Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngàyhoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày
2. Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3 (hoặc 5HRE) được dùng cho cáctrường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị,một số thể lao nặng và phân loại khác Theo phác đồ này:
− Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chốnglao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc(HRZE) dùng hàng ngày
− Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần mộttuần hoặc 3 loại thuốc H, R, E dùng hằng ngày
3. Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR được dùng cho tất cả các thể laotrẻ em Trong trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể cân nhắc dùng phối hợpvới S Theo phác đồ này:
− Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loạithuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em Giai đoạnduy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng hàng ngày
Trang 181.3 Khái niệm chung về phản ứng có hại của thuốc
Khi một loại thuốc muốn được cấp phép sử dụng trên thị trường, thuốc đóphải trải qua một loạt các thử nghiệm lâm sàng, thử nghiệm trên cộng đồng đểđánh giá hiệu quả lâm sàng và quan trọng nhất chính là đánh giá phản ứng có hạicủa thuốc trên bệnh nhân Theo định nghĩa của WHO “phản ứng có hại của thuốc
là một phản ứng độc hại, không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng chongười để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc hỗ trợ chức năng thểchất” [118] Các phản ứng có hại của thuốc rất đa dạng từ ngứa ngáy, phát ban,nhức đầu, chóng mặt cho đến tổn thương hoặc làm suy chức năng một số cơquan như gan, thận, tim v.v Một số thuốc còn có thể gây ra các phản ứng có hạinghiêm trọng dẫn đến hậu quả tồi tệ như tử vong, đe dọa tính mạng, nhập việnhoặc kéo dài thời gian nằm viện, để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn, gây dịtật bấm sinh ở thai nhi
Phản ứng có hại của thuốc được phân thành sáu loại chính là A, B, C, D,
E, F Phản ứng loại A (phản ứng đáp ứng-liều lượng) là loại phản ứng thường gặpnhất chiếm đến 80% các trường hợp phản ứng có hại, xảy ra tùy thuộc vào liềulượng của thuốc Vì liên quan đến liều lượng nên phản ứng loại A dễ tiên lượng
và thường có hậu quả nhẹ, ít nguy hiểm tính mạng bệnh nhân Loại B (đặc ứng)
ít phổ biến và không tùy thuộc vào liều lượng thuốc vì vậy không thể tiên lượng,
tỷ lệ tử vong cao Loại C (phản ứng mạn tính) và loại D (phản ứng chậm) thuộcloại phản ứng liên quan đến tích lũy thuốc hoặc phơi nhiễm với hóa chất trongthời gian dài, cả hai loại này đều ít xảy ra trên bệnh nhân Loại E (phản ứngngưng sử dụng thuốc hoặc cai thuốc) thường gặp ở bệnh nhân phải ngừng sửdụng thuốc trong một khoảng thời gian và cũng ít gặp trên bệnh nhân Riêng loại
Trang 19F (phản ứng thất bại trong điều trị) khá phổ biến, liên quan đến liều lượng thuốc
và có nguyên nhân từ tương tác thuốc trong điều trị[8]
1.4 Tổng quan về nhiễm độc gan do sử dụng thuốc
Trong các loại phản ứng có hại do thuốc, nhiễm độc gan do thuốc(NĐGDT) hay còn gọi là tổn thương gan do thuốc có thể được xem như là phảnứng có mức độ nguy hiểm cao nhất và chiếm đến 10% tổng số các trường hợpphản ứng có hại do thuốc [92] Một số loại thuốc điều trị khi sử dụng quá liềuhoặc đôi khi trong ngưỡng điều trị vẫn có thể gây NĐGDT Các hóa chất khácchẳng hạn các hóa chất dùng trong xét nghiệm, công nghiệp và tự nhiên và cácloại thảo dược cũng có thể gây ra NĐGDT Hóa chất gây nhiễm độc gan gọi làđộc chất gây nhiễm độc gan
1.4.1 Dịch tễ học nhiễm độc gan do thuốc
Tỷ lệ mắc mới hằng năm của NĐGDT dao động tùy thuộc vào từng khuvực địa lý khác nhau Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc mới NĐGDT tại Mỹ là3%, tại Anh là 4%, Đức là 11%, Argentina là 9,9%, Hong Kong là 13%, Nhật là36%, Đài Loan là 26%, và Ấn Độ là từ 8 – 36% [61, 113] Có thể thấy tỷ lệNĐGDT tại khu vực Châu Á có cao hơn so với các khu vực khác Điều này cóthể liên quan đến tính cảm nhiễm về chủng tộc, đặc trưng di truyền về cơ chếchuyển hóa thuốc và/hoặc có sự hiện diện của cá yếu tố nguy cơ khác chẳng hạnnhư nhiễm HIV hoặc suy dinh dưỡng Đối với thống kê về tỷ lệ tử vong doNĐGDT, các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong do NĐGDT sau khi bệnh nhân bịvàng da thay đổi từ 4 – 12% cũng tùy vào khu vực địa lý và tình trạng chăm sóc
y tế của từng cơ sở y tế
Hiện nay, NĐGDT chiếm đến 50% số trường hợp vàng da ở bệnh viện vàkhoảng 30% số trường hợp suy thận cấp [61] NĐGDT đang trở thành nguyên
Trang 20nhân gây suy thận cấp phổ biến đứng hàng thứ nhất rồi mới đến viêm gan dovirus [83] Mặc dù không rõ nguyên nhân nhưng các nhà khoa học nhận thấyrằng phụ nữ nhìn chung có tỷ lệ mắc NĐGDT cao hơn so với đàn ông Một ví dụ
cụ thể là trong một nghiên cứu kết quả cho thấy phụ nữ chiếm đến 79% sốtrường hợp phản ứng có hại do sử dụng acetaminophen và 73% số trường hợpphản ứng có hại do thuốc loại B (loại đặc ứng) [83]
1.4.2 Cơ chế gây nhiễm độc gan do thuốc
NĐGDT có thể do chính khả năng gây độc của phân tử thuốc gốc, hoặc domột chất chuyển hóa hoặc do phản ứng trung gian miễn dịch tác động đến tế bàogan, tế bào biểu mô ống mật và/hoặc hệ mạch máu của gan Trong nhiều trườnghợp cơ chế chính xác gây NĐG không thể giải thích rõ ràng Có những trườnghợp NĐGDT có thể tiên đoán trước, và những trường hợp này chủ yếu đượcquan sát trên mô hình động vật thí nghiệm Ngoài ra, hầu hết các trường hợpNĐGDT đều không thể tiên đoán trước Những trường hợp này thường là cácphản ứng quá mẫn hoặc phản ứng chuyển hóa xảy ra theo đáp ứng liều lượng và
có thể dẫn đến tổn thương tế bào gan hoặc ứ mật Hoại tử tế bào gan thường diễn
ra ở toàn bộ thùy gan thay vì chỉ một vùng Trong các trường hợp quá mẫn, cácthuốc miễn dịch hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tự do hoặc đồng gắn kếtvới các protein gan tạo thành các hapten hoặc các kháng nguyên mới
1.4.3 Các dạng tổn thương gan trong nhiễm độc gan do sử dụng thuốc
NĐGDT có thể gây ra nhiều mức độ tổn thương gan khác nhau tùy thuộcvào nhiều yếu tố như loại thuốc, yếu tố miễn dịch cơ thể Biểu hiện lâm sàngcủa tổn thương gan do NĐGDT cũng rất đa dạng từ không triệu chứng, có triệuchứng giống như viêm gan do virus như suy nhược, vàng da kết hợp với tăng
Trang 21nồng độ alanine aminotransferase (ALT) cho đến xơ gan hoặc thậm chí suy gancấp Một số dạng tổn thương gan do NĐGDT có thể liệt kê như sau:
Tổn thương gan dưới lâm sàng hay còn gọi là phản ứng thích nghi ở gan
Thông thường dạng lâm sàng này của NĐGDT chỉ làm tăng ALT < 3 lầnngưỡng trên bình thường (ULN), do đó thường không có biểu hiện lâm sànghoặc có nhưng nhẹ và không đáng kể Nồng độ ALT sẽ trở lại bình thường ngaykhi bệnh nhân ngừng uống thuốc
Cơ chế lý giải của dạng lâm sàng này có thể xuất phát từ việc cơ thể bệnhnhân khi tiếp xúc với một số loại thuốc có thể tạo ra các đáp ứng thích nghi vật
lý tại gan Các đáp ứng này có thể kích thích việc tăng sinh các tế bào gan và làmtăng khả năng bảo vệ của chúng trước sự tấn công của các hóa chất chứa trongthuốc gây ra Việc tăng không triệu chứng và tạm thời nồng độ ALT chính là biểuhiện lâm sàng phản ánh mức độ tổn thương nhẹ, không tiến triển đối với ty thể tếbào gan, màng tế bào hoặc các cấu trúc khác Những tổn thương này ít khi nàodẫn đến viêm nhiễm, chết tế bào hoặc biến đổi mô bệnh học đáng kể[114]
Tổn thương tế bào gan cấp hoặc viêm gan cấp
Biểu hiện lâm sàng của thể này có thể là không triệu chứng hoặc một sốtriệu chứng cảnh báo viêm gan như sốt, vàng da, buồn nôn, ói, chán ăn và hôn
mê Ngoài ra bệnh nhân còn có thể gặp phải một số biểu hiện ngoài gan nhưphản ứng quá mẫn, phát ban, tăng bạch cầu ái toan ngoại biên
Có nhiều loại thuốc có thể dẫn đến dạng tổn thương gan này Bệnh nhân bịdạng tổn thương này có nguy cơ cao bị suy gan cấp tính Hyman Zimmerman đã
đề ra “nguyên tắc Hy” trong đó tiên đoán xác suất trung bình tử vong hoặc cấyghép gan ở bệnh nhân vàng da do tổn thương tế bào gan do ngộ độc thuốc là10% [131]
Trang 22Tổn thương tế bào gan mạn tính hay viêm gan mạn tính
Nồng độ ALT tăng trong thể này cũng khó xác định ngưỡng, tuy nhiênviệc tăng nồng độ ALT thường kéo dài trong vòng 3 – 6 tháng Biểu hiện lâmsàng của thể này tương tự như các bệnh gan mạn tính khác, nhưng khi bệnh nhânngừng thuốc thì các biểu hiện lâm sàng cũng mất dần và sau cùng bệnh nhân cóthể hồi phục tình trạng sức khỏe ban đầu Mặc dù vậy vẫn có khoảng 5-10%trường hợp tổn thương gan vẫn tiếp tục tiến triển dần dẫn đến xơ gan và thậm chísuy gan (thường nhất là dạng ứ mật hoặc phối hợp)
Thể lâm sàng này bao gồm các dạng là viêm gan mạn tính, gan nhiễm mỡmạn tính, xơ hóa và xơ gan, nhiễm phospholipids
Tổn thương ứ mật cấp tính
Được phân thành hai dạng là ứ tiểu quản mật (hoặc ứ mật nhẹ đơn thuần)
và ứ mật cấp tính (hoặc viêm tiểu quản mật-gan) Bệnh nhân ứ tiểu quản mậtthường có biểu hiện vàng da và ngứa da Các bệnh nhân này thường tăng cao chỉ
số bilirubin, ALP và γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT) nhưng lại suy giảm nồng
độ transaminases hầu như rất ít Sinh thiết gan có thể phát hiện ứ mật và giãn tiểuquản mật với mật bị ứ động nhưng ít phát hiện viêm và hoại tử Các loại thuốcsteroid tổng hợp và steroid tránh thai thường gây ra dạng tổn thương ứ tiểu quảnmật
Biểu hiện lâm sàng của dạng tổn thương tiểu quản mật-gan bao gồm đaubụng và sốt và các triệu chứng giống với nghẽn mật cấp tính Sinh thiết gan cóthể phát hiện một số biến đổi dạng viêm và hoại tử tế bào gan đi kèm với ứ mậtxảy ra phổ biến tại vùng thùy trung tâm Các loại thuốc thường gây ra dạng tổnthương này bao gồm amoxicillin-clavulanate, nhóm thuốc macrolide antibiotics
và phenothiazine
Trang 23Tổn thương ứ mật mạn tính
Thể lâm sàng này bao gồm các dạng sau:
− Ứ mật trong gan mạn: thường do ứ mật cấp do thuốc tiến triển thành Saungưng thuốc thường bệnh giảm, nhưng ứ mật có thể kéo dài > 3 tháng
− Hội chứng mất ống mật: hủy hoại ống mật lâu dài dẫn đến mất ống mật vàgiảm ống mật rõ ràng Đây là dạng hiếm khi xảy ra, nhưng một khi xảy ra cóthể dẫn đến xơ gan, suy gan
− Xơ hóa đường mật: Thường gặp sau hóa trị ung thư qua đường động mạchvới 5FU hay với floxuridine Hình ảnh đường mật khi chẩn đoán hình ảnhhọc và mô học giống xơ hóa đường mật nguyên phát Biểu hiện lâm sàng củadạng này là đau hạ sườn phải, chán ăn, sụt cân, vàng da
Tổn thương mạch máu
Thể lâm sàng này bao gồm các dạng:
− Huyết khối tĩnh mạch gan (hội chứng Budd-Chiari): bệnh thường gặp do rốiloạn tăng sinh tủy hay rối loạn đông máu Một số thuốc ngừa thai có thể gây
Viêm gan u hạt
Thường gặp nhất trong bệnh cảnh nhiễm trùng, sarcoidosis và xơ gan ứmật nguyên phát Các phản ứng tăng nhạy cảm đối với một số thuốc nhưallopurinol, quinidine, sulfonamides, và pyrazinamide là các nguyên nhân phổ
Trang 24biến gây ra loại tổn thương này Bệnh nhân có thể có sốt, hôn mê, suy nhược,phát ban, sưng hạch bạch huyết, viêm lách gan
1.4.3 Chẩn đoán tổn thương gan do nhiễm độc gan do thuốc
Chẩn đoán mô bệnh học gan có thể được xem như là chẩn đoán vàng trongviệc xác định kiểu NĐG Tuy nhiên trong lâm sàng việc sinh thiết gan chẩn đoánNĐGDT ít phổ biến, do đó việc phân loại NĐGDT phải dựa vào các xét nghiệmcận lâm sàng khác Có 3 chỉ số chức năng gan được sử dụng trong chẩn đoánNĐGDT bao gồm nồng độ alanine aminotransferase huyết thanh (ALT), alkalinephosphatase (ALP) và tỷ số ALT/ALP [17] Mặc dù việc phân loại NĐGDT dựatrên các chỉ số này vẫn chưa thể bao quát toàn bộ tất cả các dạng tổng thươnggan do thuốc gây ra (không phân loại được tổn thương mạch máu và viêm gan uhạt) nhưng hệ thống phân loại này vẫn có giá trị tiên đoán tương đối cao Dựatrên các chỉ số này có thể chẩn đoán các NĐGDT như sau:
− Tổn thương tế bào gan cấp tính: được xác định là khi nồng độ ALT > 2 lầnngưỡng trên bình thường (ULN) hoặc ALT/ALP ≥ 5 ULN [17]
− Tổn thương ứ mật cấp tính: được xác định khi ALP > 2 ULN hoặc ALT/ALP
≤ 2 ULN
− Tổn thương dạng hỗn hợp (ứ mật + tổn thương tế bào gan): được xác định khiALT/ALP tăng từ 2–5 lần ULN
1.5 Nhiễm độc gan do sử dụng thuốc kháng lao hàng thứ nhất
Trong vòng 61 năm kể từ lần đầu tiên phát hiện ra thuốc kháng laoisoniazid vào năm 1952, các TKL hàng thứ nhất bao gồm isoniazid,pyrazinamide, ethambutol, streptomycin đóng vai trò hết sức to lớn trong côngcuộc phòng chống lao trên toàn thế giới Năm loại thuốc này cùng với phác đồDOTS do WHO đề xướng ngày càng phát huy tác dụng làm giảm số ca hiện mắc
Trang 25cũng như mới mắc trên phạm vi toàn thế giới Mặc dù có hiệu quả điều trị cao,nhưng các TKL hàng thứ nhất lại gây ra phản ứng có hại do thuốc nghiêm trọngnhất chính là nhiễm độc gan hay tổn thương gan Các TKL hàng thứ nhất có thểgây tổn thương gan với mức độ khác nhau từ tăng ALT đơn thuần không triệuchứng cho đến suy gan cấp tính dẫn đến tử vong cho bệnh nhân
Tỷ lệ NĐG do TKL hàng thứ nhất thay đổi tùy thuộc vào từng quốc gia.Theo thống kê hiện nay, tỷ lệ NĐG do TKL hàng thứ nhất tại các nước đang pháttriển là 8 – 39% trong khi tại các nước phát triển chỉ từ 3- 4%, bất kể là có sửdụng cùng phác đồ điều trị hay không [108] Tại Mỹ tỷ lệ NĐG do thuốc khánglao là 3% [81], tại Anh là 4% [81], tại Đức là 11% [36], tại Agentina là 9,9%[36], tại Hồng Kong là 13% [62], tại Nhật là 36% [33], tại Đài Loan là 26%[33]và từ 8-36% tại Ấn Độ [85] Tỷ lệ mắc NĐG tại các quốc gia Châu Á caohơn so với các quốc gia khác có thể là do tính cảm nhiễm của dân tộc, đặc trưng
di truyền về chuyển hóa thuốc, và/hoặc có sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ
đã biết như nhiễm HIV hoặc suy dinh dưỡng Tương tự, thiếu sự nhất quá trongđịnh nghĩa NĐGDTKL cũng như trong việc sử dụng các phác đồ điều trị khácnhau trong các nghiên cứu có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt này Tỷ lệ
tử vong do NĐGDTKL sau khi bệnh nhân mắc vàng da dao động từ 4-12% [97]
Việc nghiên cứu tác động lên gan của phác đồ đơn trị liệu hoặc song trịliệu TKL hàng thứ nhất đã làm sáng tỏ phần nào cơ chế gây tổn thương gan củacác loại thuốc này Tuy nhiên việc tìm hiểu NĐG do TKL trong các phác đồ phốihợp hiện nay vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết như loại thuốc nào đóng vaitrò chính gây NĐG, cơ chế tương tác của các TKL như thế nào v.v Một sốnghiên cứu đã tìm hiểu các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, yếu tố môi trườnghoặc các yếu tố di truyền chẳng hạn như gen HLA [93], cytochrome P450 2E120
Trang 26hoặc tình trạng acetylator [36]và thấy rằng các yếu tố này có thể là yếu tố nguy
cơ dẫn đến NĐGDTKL trên bệnh nhân
1.5.1 Nhiễm độc gan do đơn trị liệu với isoniazid
Đơn trị liệu với H thường được sử dụng trong điều trị dự phòng lao.Thường thì đơn trị liệu với H không gây phản ứng phụ trên bệnh nhân, ngoại trừcác trường hợp đã có bệnh thận hoặc suy thận trước đó [19] Trước đây các nhàkhoa học cho rằng có khoảng 10-20% bệnh nhân đơn trị liệu với H sẽ bị NĐG.Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị NĐG do H thấp hơnnhiều Một nghiên cứu phân tích dữ liệu của 6 nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnhnhân mắc viêm gan do đơn trị liệu H chỉ có 0,6% [16] Tuy nhiên nguy cơ mắcNĐG do đơn trị liệu H tăng dần theo độ tuổi NĐG do H hiếm gặp ở bệnh nhânlao < 20 tuổi nhưng ở bệnh nhân có độ tuổi 50-64 tỷ lệ mắc viêm gan lên đến2% Tỷ lệ NĐG cũng tăng lên ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, bệnh nhân uốngrượu hằng ngày hoặc nghiện rượu, và phụ nữ trong giai đoạn hậu sản [43] Viêmgan gây tử vong cực kỳ hiếm gặp, chỉ xảy ra với tỷ lệ 0,023% số trường hợp[77]
NĐG do H không phải gây ra bởi sự hiện diện H với nồng độ cao tronghuyết thanh mà là do sự đáp ứng đặc hiệu với isoniazid Tại gan, H được chuyểnhóa thành acetylisoniazid nhờ men N-acetyltransferase 2 (NAT2) và sau đó là bịthủy phân thành acetylhydrazine Acetylhydrazine sẽ được oxi hóa bởicytochrome P4502E1 (CYP2E1) tạo thành các chất trung gian [117] Các chấttrung gian này bình thường không gây độc cho gan và được đào thải ra ngoài quamật hoặc đường tiêu hóa Tuy nhiên dưới tác dụng của H, các chất trung gian bịthay đổi cấu trúc, đặc biệt là mất đi các gốc tự do từ đó gây tổn hại cho tế bàogan [14] Các chất trung gian có thể phá hủy tế bào gan bằng cách ngăn cản quá
Trang 27trình dị hóa hoặc bằng cách kích hoạt các phản ứng miễn dịch trong đó các chấttrung gian sẽ gắn kết với các protein huyết tương của tế bào gan và hoạt độngnhư là các hapten [64] Một cơ chế chuyển hóa khác cũng tạo ra các chất trunggian gây độ gan chính là thủy phân trực tiếp H thành hydrazine, một chất gâyđộc gan rất mạnh.
Biểu hiện lâm sàng của NĐG do isoniazid rất đa dạng Một số bệnh nhân
có thể vô triệu chứng, trong khi số khác có thể có triệu chứng phản ánh việc tăngALT so với ngưỡng bình thường Các triệu chứng thực thể có thể xảy ra rất sớmtrong các trường hợp nhiễm độc gan nặng và có thể kéo dài từ vài ngày đến vàituần bao gồm buồn nôn, ói, và đau vùng bụng (xảy ra ở 50 – 75% bệnh nhân),sốt (10% bệnh nhân) và phát ban (5% bệnh nhân) Vàng da nặng, nước tiểu sậm,
và phân màu đất sét là những dấu hiệu chứng tỏ tình trạng lâm sàng của bệnhnhân trở nặng Bệnh nhân xuất hiện đông máu, hạ albumin, và hạ đường huyết lànhững biểu hiện đe dọa tính mạng do suy chức năng gan gây ra [76] Nếu bệnhnhân chưa NĐG ở mức độ nặng thì các triệu chứng kể trên sẽ lùi dần và mất hẳntrong vòng một vài tuần ngay sau khi bệnh nhân ngừng uống thuốc
Về mặt mô bệnh học các thay đổi mô bệnh học do nhiễm độc gan có thểgiống với viêm gan do virus với hoại tử không phân vùng và lan rộng trong 10%các trường hợp nặng Hoại tử gan thể dưới cấp tính có thể gặp ở 30% bệnh nhân
Xét nghiệm chức năng gan trong trường hợp NĐG do sử dụng isoniazid cóthể thấy ALT, AST, và bilirubin tăng nhẹ không đáng kể trong các trường hợpnhẹ (10-20% bệnh nhân) trong 4 - 6 tháng đầu điều trị lao Tuy nhiên đối vớibệnh nhân NĐG mức độ nặng, ALT tăng cao có thể ≥ 5 lần so với ULN và khi đóbệnh nhân phải ngừng sử dụng isoniazid ngay tức thì để phòng ngừa biến chứngsuy chức năng gan có thể dẫn đến tử vong
Trang 281.5.2 Nhiễm độc gan do đơn trị liệu với rifampicin
Rifampicin gây tăng tạm thời ALT ngay trong 8 tuần đầu điều trị lao ở 10-15% số bệnh nhân với tỷ lệ bệnh nhân NĐG là < 1% Tỷ lệ tử vong do NĐGđược báo cáo là 16/500.000 bệnh nhân sử dụng rifampicin Nếu rifampicin phốihợp với các loại TKL khác thì tỷ lệ nhiễm độc gan có thể tăng lên nhưng chỉ <4%
Bệnh nhân sử dụng liệu trình có rifampicin sẽ có khả năng tăng mắc viêmgan Lý do của hiện tượng này là do rifampicin tạo ra enzyme cytochrome P dẫnđến tăng sản xuất các chất chuyển hóa gây độc từ acetyl hydrazine (AcHz).Rifampicin cũng làm tăng việc chuyển hóa isoniazid thành isonicotinic acid vàhydrazine, đều là các chất gây độc cho gan Thời gian bán hủy trong huyết tươngcủa AcHz (chất chuyển hóa của isoniazid) bị thu ngắn lại vì rifampicin và AcHz
sẽ nhanh chóng chuyển thành chất chuyển hóa hoạt tính bằng các tăng tốc độkhử oxi hóa của AcHz, dẫn đến tăng tỷ lệ hoại tử gan do isoniazid và rifampicinkhi sử dụng kết hợp Rifampicin cũng tương tác với các thuốc kháng retroviruskhác và tác động đến nồng độ huyết tương của các thuốc này cũng như nguy cơnhiễm độc gan[107]
Đặc trưng lâm sàng của NĐG do rifampicin là tắc nghẽn đường mật vớidiễn tiến chậm Ngoài ra rifampicin còn có thể gây ra phản ứng có hại do thuốcloại B (phản ứng đặc ứng) gây biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, ói mửa, suynhược, sốt, tăng ALT nhẹ, và tăng bilirubin, thường xảy ra trong tháng đầu khibắt đầu điều trị
1.5.3 Nhiễm độc gan do phác đồ song trị liệu isoniazid và rifampicin
Một nghiên cứu phân tích dữ liệu cho thấy tỷ suất mắc mới viêm gan dophối hợp isoniazid và rifampicin là 2,6%, còn nếu chỉ dùng rifampicin hoặc
Trang 29isoniazid lần lượt là 1,1% và 1,6% [99] Một nghiên cứu khác của Canada chothấy tỷ suất viêm gan ở bệnh nhân điều trị gián đoạn isoniazid và rifampicintương tự với tỷ suất viêm gan khi bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền thốngisoniazid trong 12 tháng.
1.5.4 Nhiễm độc gan do phác đồ song trị liệu rifampicin và pyrazinamide
Đây là phác đồ dùng để điều trị thể lao tiềm ẩn đặc biệt thể lao tiềm ẩn ởnhững người không bị nhiễm HIV Phác đồ này gây ra tình trạng nhiễm độc gannghiêm trọng, đặc biệt trong hai tháng đầu sử dụng[73] Vì một lý do chưa đượcbiết, các báo cáo đều cho thấy phác đồ 2 thuốc này gây tỷ suất mắc viêm ganthường cao hơn phác đồ truyền thống sử dụng phối hợp ba thuốc isoniazid,rifampicin và pyrazinamide Với tỷ lệ mắc cao như vậy thì phác đồ này khôngthể được sử dụng trong dự phòng nhiễm lao Vì vậy Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ(ATS) và Trung tâm Kiểm soát Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (CDC) đã khuyếncáo phác đồ rifampicin và pyrazinamide không nên sử dụng dự phòng cho bệnhnhân lao[22]
Trên bệnh nhân nhiễm HIV, một vài nghiên cứu cho kết quả tỷ suất NĐGcủa phác đồ này thấp hơn hoặc bằng so với phác đồ đơn trị liệu isoniazid Mộtthử nghiệm quốc tế đa trung tâm cho thấy phác đồ RZ ít có nguy cơ gây nguyhiểm tính mạng cho bệnh nhân đồng thời gây NĐG trong giới hạn điều trị thấphơn mặc dù không làm tăng nồng độ ALT so với phác đồ đơn trị liệu isoniazidtrong 12 tháng[38] Hai nghiên cứu khác tại Zambia và Haiti còn cho thấy liềuđiều trị RZ hai lần một tuần cũng được dung nạp tốt hơn so với phác đồ đơn trịliệu isoniazid Tuy nhiên ATS/CDC đã báo cáo hai ca tử vong do sử dụng phác
Trang 30đồ này, vì vậy hiện nay phác đồ này đã không còn được khuyến cáo sử dụng trênbệnh nhân nhiễm lao mắc HIV[22]
1.5.5 Nhiễm độc gan do phác đồ phối hợp nhiều thuốc kháng lao
Như đã trình bày ở trên, việc tìm hiểu NĐG do các TKL trong phác đồ laophối hợp nhiều loại hiện vẫn còn trong giai đoạn nghiên cứu Trong một phântích số liệu, sự hiện diện của rifampicin trong phác đồ nhiều loại thuốc làm tăng
tỷ lệ mắc NĐG có ý nghĩa thống kê ở người trưởng thành từ 1,6 – 2,55% và ở trẻ
em từ 1 – 6,9% Ảnh hưởng của pyrazinamide lên tổn thương gan trong phác đồphối hợp hiện vẫn chưa rõ, một số nghiên cứu chỉ ra rằng pyrazinamide có thểkhông hoặc ít có khả năng làm tăng tỷ lệ tổn thương gan trong phác đồ phối hợptuy nhiên kết quả của các nghiên cứu này vẫn chưa chính xác vì có thể chịu ảnhhưởng của nhiều yếu tố nguy cơ khác như tuổi, giới, nhiễm HIV, đồng thời chịuảnh hưởng của các sai lệch trong lựa chọn đối tượng nghiên cứu
1.6 Các yếu tố nguy cơ nhiễm độc gan do thuốc kháng lao hàng thứ nhất
Bên cạnh các phản ứng có hại do chính bản thân các TKL gây ra, còn cómột số yếu tố nguy cơ khác cũng góp phần làm tăng tỷ lệ NĐG do sử dụng TKLhàng thứ nhất trên bệnh nhân Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu gần đây tại TâyBan Nha cho thấy số mắc mới viêm gan do TKL ở nhóm bệnh nhân mang cácyếu tố nguy cơ cao hơn so với nhóm không mang các yếu tố nguy cơ (18,2% sovới 5,8%) Viêm gan nặng (ALT huyết thanh > 10 ULN) xảy ra ở 6,9% nhóm cóyếu tố nguy cơ và 0,4% nhóm không có yếu tố nguy cơ[34] Một số yếu tố nguy
cơ chính ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ mắc NĐG do sử dụng TKL được liệt
kê dưới đây:
Trang 311.6.1 Độ tuổi > 35
Một vài nghiên cứu gợi ý rằng tuổi cao là một yếu tố nguy cơ đối vớinhiễm độc gan do TKL hàng thứ nhất, tuy nhiên các kết quả cho thấy mối liênquan này ít có ý nghĩa thống kê Một nghiên cứu báo cáo rằng tỷ suất nhiễm độcgan do TKL thay đổi từ 2 – 8% (trung bình là 5%) khi tuổi tăng lên[50] Cácnghiên cứu khác báo cáo rằng tỷ lệ NĐG do TKL hàng thứ nhất dao động từ 22 –33% ở những người trên 35 tuổi, trong khi đó tỷ lệ này ở những người < 35 tuổichỉ dao động từ 8 – 17%[48]
Đối với trẻ em, một nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ tổn thương gan doTKL chỉ có 8% ở bệnh nhân < 5, mắc lao ngoài phổi, và sử dụng phác đồ cópyrazinamide[80] Trong một nghiên cứu khác ở trẻ em có độ tuổi trung bình là4,5 tuổi được điều trị với isoniazid và rifampicin, 82% số bệnh nhi có tăng ALT
> 100 IDU/L, và > 40% có triệu chứng viêm gan với vàng da Một nghiên cứutại Nam Ấn Độ trên bệnh nhân lao mọi lứa tuổi, có 16 – 39% trẻ em lao màngnão phát triển viêm gan
1.6.2 Giới tính
Một vài nghiên cứu cho kết quả là phụ nữ có khả năng NĐG do TKL caohơn so với đàn ông, tuy nhiên kết quả này chưa mang tính chính xác và có ýnghĩa thống kê cao Một nghiên cứu cho thấy nữ giới có nguy cơ mắc viêm gancao gấp 4 lần so với nam giới sử dụng TKL hàng thứ nhất, tuy nhiên tỷ lệ mắcviêm gan của nữ giới cũng chỉ là 2%[28] Hai nghiên cứu khác cho thấy khôngmối liên quan giữa giới tính và tỷ lệ mắc viêm gan do TKL không có ý nghĩathống kê[87]
Trang 321.6.3 Nghiện rượu
Cho đến hiện nay, việc xác định nghiện rượu có phải là yếu tố nguy cơ củaNĐG do TKL hay không vẫn còn chưa rõ Một số nghiên cứu cho thấy rượu cókhả năng là yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến khả năng mắc NĐG do TKL ởbệnh nhân, tuy nhiên số khác lại chỉ ra rằng không có mối liên quan có ý nghĩathống kê giữa nghiện rượu và NĐG do TKL
1.6.4 Nhiễm mạn tính viêm gan B
Mối quan hệ giữa nhiễm mạn tính viêm gan B và NĐG do TKL hàng thứnhất cho đến nay vẫn chưa được chứng minh rõ ràng Một nghiên cứu tại ĐàiLoan trên 1.783 bệnh nhân lao điều trị phác đồ isoniazid, rifampicin, vàethambutol thì nhận thấy có 42 bệnh nhân có biểu hiện viêm gan có triệu chứng.Trong số 42 bệnh nhân này có đến 15 bệnh nhân (35,7%) mắc viêm gan B và 7bệnh nhân bị tử vong do suy gan Nghiên cứu cũng kết luận rằng độ nặng củaNĐG do TKL có khả năng tăng lên ở những bệnh nhân mắc viêm gan B [124].Một nghiên cứu khác cũng tại Đài Loan lại cho kết quả ngược lại khi phân tíchcho thấy có 29% bệnh nhân lao mắc đồng thời viêm gan B có NĐG do TKL và
tỷ lệ này không lớn hơn nhiều so với 26% những bệnh nhân lao không mắc viêmgan B có NĐG do TKL [49] Một nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu tại Hàn Quốccho thấy trong 110 bệnh nhân mắc viêm gan B và có nồng độ ALT bình thườngtrước khi điều trị lao có xu hướng tăng ALT ít nhất 5 lần ULN ở nhóm nhiễmviêm gan B so với nhóm chứng (8% so với 2%) [63] Như vậy có thể thấy việckết luận về mối quan hệ giữa viêm gan B và NĐG do TKL vẫn chưa rõ ràng, có
lẽ vì chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố gây nhiễu khác làm sai lệch kết luận cuốicùng của các nghiên cứu này
Trang 331.6.5 Nhiễm mạn tính viêm gan C
Tương tự như viêm gan B, có rất ít nghiên cứu tìm hiểu về mối quan hệgiữa viêm gan C và NĐG do TKL, và kết quả của các nghiên cứu vẫn chưa thểcho thấy được mối quan hệ chính xác giữa hai yếu tố này Chỉ có một nghiên cứutại Florida cho kết quả tương đối khi tìm hiểu tác động của nhiễm viêm gan Ctrên 128 bệnh nhân lao nội trú Tất cả bệnh nhân lao đều được cho sử dụng phác
đồ ít nhất 5 ngày gồm isoniazid, rifampicin hoặc rifabutin hoặc pyrazinamide vàkhông được uống rượu hoặc chất cồn ít nhất 10 ngày trước khi bắt đầu điều trịlao Kết quả cho thấy có 30% bệnh nhân nhiễm viêm gan C có triệu chứng NĐG
so với 11% bệnh nhân không nhiễm viêm gan C Nghiên cứu này kết luận rằngviêm gan C là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với NĐG, làm tăng nồng độ ALT ítnhất 5 lần so với ngưỡng bình thường[109]
1.6.6 Nhiễm HIV
Cho đến hiện nay mặc dù có nhiều nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữanhiễm HIV và NĐG do TKL nhưng thực chất mối quan hệ này vẫn chưa đượclàm sáng tỏ Nhiều nghiên cứu cắt ngang mô tả cũng như thử nghiệm lâm sàngtrong thế kỷ 20 đều cho thấy tình trạng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao khi điều trịTKL hàng thứ nhất gây ra tình trạng tăng ALT trên ngưỡng bình thường ở 4 –27% số bệnh nhân, làm tăng bilirubin hoặc gây vàng da ở 0 – 7% bệnh nhân[24,
32] Việc đánh giá ảnh hưởng của một mình yếu tố HIV đối với NĐG do TKL làrất khó khăn bởi vì các nghiên cứu chưa thể loại trừ hoàn toàn các yếu tố gâynhiễu khác như sử dụng chất kích thích, uống rượu bia, viêm gan do virus v.v
1.6.7 Đột biến di truyền các enzyme chuyển hóa thuốc
Các nghiên cứu gần đây còn chứng minh được rằng các đột biến kiểu hìnhcủa các enzyme chuyển hóa thuốc cũng có thể gây ra phản ứng có hại tại gan
Trang 34trên bệnh nhân NAT2 là một gen đa hình và có kiểu hình đơn nhân ở vùng lõi cóthể thay đổi khả năng phân giải của nó Nó có ba kiểu hình chính là loại hoạt hóaacetyl nhanh, trung bình và chậm được di truyền qua các thế hệ Cho đến nay cácnhà khoa đã xác định được kiểu hình NAT2*4allele và 62 kiểu hình khác có thểảnh hưởng đến nguy cơ mắc NĐG ở bệnh nhân
1.7 Hướng xử trí cho bệnh nhân bị nhiễm độc gan do sử dụng thuốc kháng lao hàng thứ nhất
1.7.1 Nguyên tắc chung
Đối với NĐG nhẹ (ALT tăng từ 3 – 5 lần ULN) thì không cần thay đổiphác đồ điều trị, chỉ cần thăm khám và làm xét nghiệm cận lâm sàng thườngxuyên để theo dõi tình trạng NĐG của bệnh nhân
Trong trường hợp NĐG vừa (ALT tăng từ 5 - 10 lần ULN) cần phải ngừngđiều trị cho đến khi chức năng gan của bệnh nhân phục hồi Thời gian ngừngđiều trị sẽ phụ thuộc nhiều vào viêm gan xảy ra ngay sau khi điều trị hay tronggiai đoạn điều trị theo dõi và liều lượng điều trị nhận được trước khi khởi phátviêm gan Sau đó bệnh nhân có thể được tái điều trị với phác đồ chứa thuốc ítgây khả năng viêm gan hơn chẳng hạn như phác đồ bao gồm streptomycin,ethambutol và isoniazid Sau khi chức năng gan của bệnh nhân hồi phục có thểquay trở lại sử dụng phác đồ có isoniazid và rifampycin để tránh tình trạng giánđoạn điều trị quá lâu Phác đồ chuyển đổi có sử dụng Fluoroquinolone thườngđược sử dụng nếu viêm gan xảy ra ngay trong giai đoạn đầu tấn công của điều trịlao, và thời gian ngừng điều trị lao vượt quá 2 tuần, đặc biệt trong trường hợp laonặng
Trường hợp NĐG nặng (tăng ALT > 10 lần ULN) ít khi xảy ra chỉ cókhoảng 1/1000 ca điều trị lao mắc phải, khi đó tỷ suất tử vong cao lên đến 2,5%
Trang 35Viêm gan thường là biểu hiện lâm sàng ở mức độ này và nguy cơ suy gan cấpkhá cao Tỷ lệ sống sót sau khi bệnh nhân bị suy gan cấp chỉ < 10% Cách điềutrị duy nhất trong các trường hợp này là cấy ghép gan (khả năng sống sót có thể
> 80%)
1.7.2 Điều trị nhiễm độc gan theo khuyến cáo của ATS
Hướng dẫn của ATS khuyến cáo rằng đối với bệnh nhân có men gan trướcđiều trị cao hơn 3 lần ULN và không phải do thuốc kháng lao thì sử dụng cácphác đồ tùy vào bệnh lý như sau:
− Bệnh nhân mắc lao: sử dụng RHE trong vòng 9 tháng
− Bệnh nhân mắc xơ gan: RE + quinolol hoặc cycloserin với thời gian điều trị
− Không ngừng R khi có triệu chứng rối loạn dạ dày ruột nhẹ
− Xem xét ngừng điều trị các bệnh nhân xơ gan hay bệnh não gan có men gantăng vừa trở lên
− Khi tìm ra nguyên nhân gây tăng men gan thì dùng tối thiểu 3 loại thuốc ítảnh hưởng đến gan
Bệnh nhân sau khi ngừng điều trị, muốn điều trị trở lại phải theo các bướcsau:
− Nồng độ ALT tăng < 2 lần ULN thì dùng lại R
− Sau 3 ngày thử lại ALT, dùng thêm H, rồi thử ALT nếu được dùng thêm Z
Trang 36− Nếu xuất hiện triệu chứng gan nặng hoặc ALT tăng lên do thuốc nào thìngừng thuốc đó.
− Với bệnh nhân có tiền sử bệnh gan nặng kéo dài, dung nạp tốt với RH thìkhông nên thử lại Z
1.7.3 Điều trị nhiễm độc gan theo khuyến cáo của BTS
Đối với bệnh nhân có NĐGDTKL (nồng độ ALT tăng > 5 lần ULN hoặcbilirubin tăng) thì ngừng điều trị ngay khi có triệu chứng gan mật Nếu bệnhnhân sau khi ngừng thuốc men gan trở về bình thường thì lại sử dụng toàn bộphác đồ như trước nhưng theo thứ tự là H-R-Z như sau:
− H 50 mg/ngày tăng dần lên 300 mg vào ngày thứ ba
− R 75 mg/ngày tăng dần lên 300 mg ngày thứ ba
− Z 500 mg/ngày tăng dần lên 1500 mg-2000 mg ngày thứ ba
1.7.4 Điều trị nhiễm độc gan do thuốc kháng lao tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch
Tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch quy trình xử trí NĐG do thuốc kháng lao
hàng thứ nhất bao gồm các bước sau đây:
− Khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng NĐG, bác sĩ điều trị lập tức ngừng
sử dụng TKL cho bệnh nhân Bên cạnh đó, bệnh nhân được cho nghỉ ngơi, ănmềm để dễ tiêu hóa, bổ sung Glucose đường uống hoặc Glucose 5% tiêm tĩnhmạch với liều lượng 500 ml – 1000ml/ngày, chlorpheniramin 16-20 mg/ngày,vitamin C tiêm tĩnh mạch 1 g/ngày
− Sau 3- 5 ngày kiểm tra lại men gan (AST và ALT), bilirubin nếu ổn định thìtiếp tục điều trị lao Lúc này cần thử thuốc lao theo hướng dẫn của WHOnhằm xác định liều lượng thích hợp cho từng thuốc lao, xác định loại thuốc
Trang 37nào gây NĐG Tùy theo đánh giá trên phác đồ điều trị lao cho bệnh nhân cóthể duy trì như trước khi NĐG hay cần phải thay đổi loại thuốc gây NĐG.
− Trong trường hợp sau 3- 5 ngày kiểm tra lại men gan và bilirubin vẫn thấytăng thì tiếp tục điều trị NĐG cho đến khi các chỉ số này trở về mức bìnhthường và sau đó tiếp tục điều trị lao Tuy nhiên nếu 2 – 3 tuần điều trị NĐGkhông tiến triển, men gan không hạ thì sử dụng Glucose 20% tiêm tĩnh mạchvới liều lượng 500 – 1000 ml/ngày hoặc morihepamin 200ml – 500 ml/ngày+ prednisolone 60 mg/ngày dùng trong 1 tuần sau đó giảm liều dần + bổ sungđường truyền tĩnh mạch các thuốc hỗ trợ gan như L-cesthinine, L-aspartate(Hepa-mez) 2 – 4 ống/ngày + bổ sung vitamin K khi tỷ lệ prothrombin thấp
− Nếu bệnh nhân bị NĐG nặng có thể cần phải ghép gan
Trang 38CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu hàng loạt ca cắt ngang phân tích tình trạng nhiễm độc gan dothuốc kháng lao hàng thứ nhất
cứu
Tất cả bệnh nhân bị NĐG do các thuốc kháng lao hàng thứ nhất có biểuhiện nhiễm độc gan đến khám và điều trị tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ01/03/2012 đến 01/03/2014
2.3.1.Tiêu chí đưa vào
− Bệnh nhân lao được chẩn đoán NĐG do sử dụng TKL nếu thỏa các tiêu chísau:
1. Xét nghiệm chức năng gan bình thường trước khi bắt đầu điều trị lao
2. Không sử dụng rượu hoặc chất kích thích ít nhất 10 ngày trước khi điềutrị lao
3. Nồng độ AST và/hoặc ALT tăng ≥ 120 IU/L (bình thường ≤ 40 IU/L)và/hoặc tăng tổng bilirubin > 1,5 mg/dL (25 μmol/L) (bình thường <1,5 mg/dL hoặc < 25 μmol/L), ít nhất 5 ngày sau khi bắt đầu điều trịlao mà không có nguyên nhân gây bất thường chức năng gan rõ ràng
− Bệnh nhân là người có độ tuổi ≥ 18 tuổi
Trang 39có những biểu hiện NĐG do TKL trong quá trình điều trị lao tại địa phương.Những bệnh nhân này sẽ được giới thiệu đến bệnh viện Phạm Ngọc Thạch đểlàm xét nghiệm và điều trị NĐG do TKL Để được đưa vào nghiên cứu bệnhnhân phải thỏa các tiêu chí là bệnh nhân lao mắc NĐG do TKL
Đối với bệnh nhân đang điều trị lao mắc NĐG tại các khoa điều trị củabệnh viện Phạm Ngọc Thạch, bệnh nhân cũng phải thỏa các tiêu chí đưa vào đểđược tham gia vào nghiên cứu
Cả hai nhóm đối tượng sau khi đã được đưa vào nghiên cứu sẽ được theodõi chức năng gan hàng tuần để đánh giá tình trạng NĐG của bệnh nhân cho đếnkhi chức năng gan bệnh nhân trở thành bình thường
Trang 40Bệnh nhân lao đang điều trị tuyến dưới Bệnh nhân lao điều trị tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch
Xem xét đưa vào nghiên cứu dựa trên tiêu chí đưa vào
Đối tượng tham gia nghiên cứu (lao + NĐG do TKL )
Điều trị và theo dõi NĐG
Kiểm soát sai lệch chọn mẫu
Vì nghiên cứu này lấy toàn bộ những bệnh nhân phù hợp với tiêu chí đưa vào
(lao + NĐG do sử dụng TKL) nên hạn chế được sai lệch trong chọn mẫu
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ phương pháp chọn mẫu trong nghiên cứu
hành nghiên cứu
2.6.1 Quy trình thu thập số liệu