HÓA DƯỢC 1

Paracetamol acetaminophen có tác dụng chống viêm không đáng kể, nhưng lại có tác dụng hạ sốt và giảm đau rất tốt, nên đôi khi vẫn được xếp trong nhóm này.. Một số thuốc kháng viêm mới

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

BÁO CÁO HÓA DƯỢC 1 THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID

(NSAID)

1 ĐẠI CƯƠNG:

Thuốc chống viêm không steroid (tiếng

Anh: non-steroidal anti-inflammatory drug, viết

tắt là NSAID) là loại thuốc có tác dụng hạ sốt,

giảm đau, chống viêm không có cấu trúc steroids

Là thuốc giảm đau, nhưng khác với các thuốc opioids, NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và không có tác dụng gây nghiện

Những thuốc tiêu biểu của nhóm này gồm có aspirin

, ibuprofen , diclofenac, và naproxen đã được sử

dụng rộng rãi trong điều trị từ lâu Paracetamol

(acetaminophen) có tác dụng chống viêm không

đáng kể, nhưng lại có tác dụng hạ sốt và giảm đau rất tốt, nên đôi khi vẫn được xếp trong nhóm này.

1.1 Phản ứng gây viêm :

• Vai trò phản ứng viêm

Viêm là một quá trình tổng hợp chuỗi các phản ứng xảy ra tại một vùng nào đó trong cơ thể khi bị kích thích bởi các tác nhân gây viêm như vi khuẩn, virus,

vi nấm, các tác nhân lý hóa khác…

• Quá trình này nhằm loại bỏ các tác nhân gây

bệnh hoặc để sửa chữa các tế bào, tổ chức bị chấn thương Dấu hiệu chung của quá trình viêm là:

sưng, nóng, đỏ đau và suy giảm chức năng hoạt động của vùng bị tổn thương do viêm

• Một cách tổng quát, viêm là phản ứng có lợi, bảo

vệ cơ thể Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp,

viêm gây ra các bất tiện cho người bệnh, như gây đau đớn, thoái biến khớp, sụn, suy giảm chức

năng hoạt động cơ quan, tổ chức bị viêm, … và trong đa số các trường hợp, viêm mạn tính rất

khó điều trị.

• Cơ chế tác dụng:

- Thuốc có tác dụng ức chế sinh tổng hợp

Prostaglandin (PG) do ức chế men cyclo-oxygenase

- Năm 1972 Flower và Vane đưa ra giả thuyết về sự

có mặt của hai chất đồng dạng COX-1 và COX-2, đến thập niên 1991, Daniel L Simmons đã xác định được chất COX-2 là một loại mARN khác so với

COX-1, hai chất đồng dạng này có cùng trọng

lượng phân tử (71kDa), có 60% acid amin giống

nhau và được tìm thấy ở những vị trí khác nhau

trong tế bào:

• COX-1 có mặt trong các tổ chức bình thường, là một men ‘’quản gia’’ về cấu trúc, điều hòa các hoạt động sinh lý của hệ thống tiêu hóa, thận và nội mô mạch máu Nếu COX-1 bị ức chế sẽ gây

ra các tác dụng bất lợi trên các tổ chức bình

thường như hệ tiêu hóa, thận và tiểu cầu.

• COX-2 hầu như không có mặt trong các tổ chức bình thường, mà được tạo ra do cảm ứng, chủ

yếu tại các tổ chức viêm Nếu COX-2 bị ức chế

sẽ kiểm soát được quá trình viêm mà không ảnh hưởng tới các chức năng khác của cơ thể.

- Năm 2002, Simmons còn khám phá ra COX-3

và phân tích mối quan hệ của enzyme mới này với paracetamol (thuốc giảm đau được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới) Tác giả đã cho rằng

sự ức chế COX-3 có thể là cơ chế tác dụng trung ương của thuốc này đối với tác dụng giảm đau

Một số thuốc kháng viêm mới như

Nimesulide, Acemetacin (ức chế ưu thế

COX-2), Meloxicam , Celecoxib, Rofecoxib,

Valdecoxib, Etoricoxib (ức chế chuyên biệt

COX-2) có các tác dụng phụ liên quan đến ức

chế tổng hợp PG giảm đi nhiều so với các thuốc kháng viêm cổ điển khác Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX-2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm

mà hoàn toàn không có tác dụng bất lợi

(PGI2)

Thuốc kháng viêm, giảm đau và hạ nhiệt

Tác dụng hạ nhiệt

• Tác dụng lên trung tâm: thí nghiệm tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hòa thân nhiệt (nhân Caudatus) thì thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở người bình thường.

• Thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, và không tác dụng trên quá trình sinh nhiệt.

• Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ chế gây sốt: Khi vi

khuẩn, nấm, độc tố (gọi chung là chất gây sốt -

pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại

Chất này hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất là PG E1 và E2) từ acid

arachidonic của vùng dưới đồi PG sẽ gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô

hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình thải

nhiệt (co mạch da ) Thuốc hạ sốt do ức chế

COX làm giảm tổng hợp PG do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt Thuốc

không tác động lên nguyên nhân gây sốt nên chỉ

có tác dụng điều trị triệu chứng

Tác dụng chống viêm

• Đặc điểm

-Tác dụng lên hầu hết các loại viêm không kể nguyên nhân

-Chỉ ở liều cao mới có tác dụng chống viêm

- Thuốc có tác dụng lên thời kỳ đầu của quá trình viêm

• Cơ chế:

- Thuốc có tác dụng ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế men cyclo-oxygenase (COX) làm giảm tổng hợp PG

- Thuốc còn làm bền vững màng lysosom do đó hạn

chế giải phóng các enzyme của lysosom trong quá trình thực bào, nên có tác dụng chống viêm.

- Ngoài ra thuốc còn ức chế các chất trung gian hóa

học của quá trình viêm như các kinin huyết tương, ức chế cơ chất của enzyme , ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể.

- Riêng nhóm salicylat còn làm tăng giải phóng

steroid nên làm tăng tác dụng chống viêm.

Tác dụng chống viêm của các thuốc khác nhau, lấy Aspirin làm chuẩn thì Diclofenac, Flurbiprofen,

Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh gấp 10 lần, Naproxen, Piroxicam , Pirprofen gấp từ 6,5 - 4,9 đến 3,9 lần Có thể sắp xếp hiệu lực chống viêm của các thuốc theo thứ tự của chúng với liều trung bình như sau:

Indometacin > Flurbiprofen > Diclofenac > Piroxicam > Pirprofen > Ketoprofen > Naproxen > Butadion >

Analgin > Amidopyrin > Aspirin

Tác dụng giảm đau

• Đặc điểm

- Thuốc tác dụng lên các cơn đau nông nhẹ, khu trú hoặc lan tỏa như đau đầu, đau cơ, đau răng, đau khớp Đặc biệt có tác dụng tốt đối với đau

do viêm Không có tác dụng lên các đau nội tạng như morphine

- Không gây ngủ, không gây khoái cảm, không

gây nghiện

• Cơ chế

- Thuốc làm ức chế tổng hợp PGE2α nên giảm

tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin

- Tác dụng giảm đau của thuốc NSAIDs liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm

- Tác dụng giảm đau của các thuốc Diclofenac, Flurbiprofen, Indomethacin mạnh gấp 6-31 lần

so với Aspirin Tác dụng giảm đau với liều trung bình được xếp theo thứ tự như sau:

• Diclofenac > Indomethacin> Flurbiprofen >

Analgin > Amidopirin > Piroxicam > Pirprofen > Naprofen > Naproxen > Ibuprofen > Butadion > Aspirin > Ketoprofen

Nhóm thuốc NSAID bao gồm những thuốc có tác động giải nhiệt, giảm đau, kháng viêm Tất cả

những thuốc ấy có đặc điểm chung về mặt cấu trúc

là chúng đều chứa nhóm acid trong cấu trúc hoặc bản thân đều mang tính acid

về tác dụng chúng đều là những chất ức chế sinh tổng hợp prostaglandin thông qua ức chế

cyclooxygerase, enzyme xúc tác cho phản ứng

chuyển hóa acid arachidonic tạo thành chất trung gian gây viêm, sốt và đau, đó là các prostaglandin

1.2.2 Phân loại thuốc giảm đau, hạ nhiệt và

kháng viêm không steroid

* Dẫn xuất anilin:

- Nhóm thuốc này dùng để giảm nhiệt độ đang

tăng trong những trường hợp sốt do nhiều nguyên nhân khác nhau và dùng để điều trị những cơn đau nhẹ như : đau răng, đau đầu, đau cơ,…

- Tác dụng giảm đau của nhóm này tuy không bằng morphin và dẫn xuất của morphin nhưng

ưu điểm là không gây nghiện

- Trước đây người ta dùng acetanilid và

phenacetin nhưng do độc tính quá cao nên

những chất nay không còn được sử dụng nữa Thay vào đó người ta sử dụng acetaminophen thay thế (paracetamol)

• Dẫn xuất pyrazolon

- Đây là nhóm có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau tương

tự acetaminophen, nhưng do khá nhiều độc tính nên ngày càng ít được sử dụng Trong số đó có những

thuốc như: antipyrin, pyramidon,sulfamipyrin,… chỉ

có noramidopyrin hiện còn đang được sử dụng với ít nhiều thận trọng

• Dẫn xuất acid salicylic:

- Nhóm này gồm các chất chính sau: natri salicilic, methyl salicilic, salicylamid, acid

acetylsalicylic,salsalat và diflunisal,…

- Acid acetylsalicylic(aspirin): là thuốc được sử

dụng phổ biến nhất của nhóm này

- Sự thay thế trên nhóm OH hoặc COOH có ảnh hưởng đến tác động và độc tính

- Sự thay halogen trên nhân thơm làm gia tăng tác động và độc tính

- Diflunisal: tác dụng tương tự aspirin có tác

dụng giảm đau kéo dài, chữa các bệnh về khớp tuy nhiên không gây kết tập tiểu cầu

• Dẫn chất aryl-acetic

- Nhóm này gồm có: Aceclofenac, diclophenac, bromfenac…

- Diclofenac là trong một số các NSAID được sử dụng nhiều nhất Chất này có đặt tính về cấu trúc của cả acid arylalkanoic lẫn acid anthranilic; có tác dụng giải nhiệt, giảm đau, kháng viên Dạng muối kali của diclofenac do có khả năng phân bố tốt đến

cơ trơn tử cung, nên được sử dụng nhiều cho các thuốc giảm đau bụng kinh Dạng muối diethylamin của diclofenac là thành phần chính của các gel

dùng ngồi.

- Trong các thử nghiệm về tính hoạt tính,

diclofenac có tác động giảm đau 6 lần hơn so với indomethacin và 40 lần so với aspirin.

- Diclofenac là NSAID duy nhất có 3 cơ chế tác động: ức chế cyclooxygenase, ức chế

lipooxygenase, ức chế sự phóng thích acid

arachidonic đồng thời kích thích sự tái hấp thu acid này

- Quan hệ cấu trúc – hoạt tính: dường như 2

nhóm o-cloro đóng vai trò quan trọng trong tác động của diclofenac

• Dẫn chất heteroaryl-acetic

- Nhóm này gồm: indomethacin, sulindac,

etodolac, zomepirac, fentazac, tolmetin…

- Indomethacin là một trong các NSAIDS mạnh nhất, hoạt tính gấp khoảng 25 lần so với phenylbutazon, có tác động giảm đau mạnh hơn 10 lần so với aspirin và acetaminophen, tác động giảm đau mạnh hơn 10 lần

so với aspirin Tuy vậy ngày nay ít được sử dụng do

nó có nhiều tác dụng phụ.

hiệu quả hơn so với aspirin Hoạt tính kháng viêm và

hạ nhiệt chỉ bằng phân nữa so với indomethacin

nhưng hoạt tính giảm đau thì tương đương Sự thay đổi vòng indol bằng hệ vòng inden làm cho chất nầy

ít có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương và trên

dạ dày hơn.

• Dẫn chất acid aryl propionic

- Nhóm này gồm các chất đại diện : ibuprofen, naproxen, phenofrofen, ketoprofen…

Ibuprofen : trong các thử nghiệm về hoạt tính

kháng viêm và ức chế sinh tổng hợp

prostaglandin, ibuprofen mạnh hơn aspirin

nhưng kém hơn indomethacin Chất này gây

kích ứng dạ dày trung bình

Naproxen : tác động ức chế sinh tổng hợp

prostaglandin 12 lần mạnh hơn aspirin, 10 lần mạnh hơn ibuprofen, nhưng kém hơn 300 lần so với indomethacin

Flurbiprofen : dạng muối natri flurbiprofen

(Ocufen) là NSAID đầu tiên dùng tại chổ được

sử dụng trong nhãn khoa để ức chế tình trạng thu hẹp đôngg tử khi phẫu thuật, gây ra do bởi

prostaglandin tăng trong giải phẫu đục thủy tinh thể

Ketoprofen : không giống như nhiều NSAID

khác, ngoài việc ức chế sinh tổng hợp

prostaglandin, chất này còn ức chế sinh tổng hợp leucotrien và ức chế sự di chuyển của bạch cầu trong những khớp bị viêm

• Dẫn chất của acid antranilic

- Về tính chất giảm đau và kháng viêm, nhóm này ít có lợi thế so với nhóm salicylate nên đã hạn chế sự quan tâm trong việc nghiên cứu phát triển chúng

- Liên quan đến cấu trúc – tác dụng : sự thay thế trên vòng acid anthranilic nói chung làm giảm hoạt tính, trong khi sự thay thế trên vòng N-aryl

có thể dẫn đến kết quả ngược lại

• Dẫn chất acid fenamic

- Gồm các dẫn chất : acid mefenamic , acid

flufenamic và acid meclofenamic.

natri, chỉ định điều trị ngắn hoặc dài hạn các trường hợp viêm khớp, giảm đau bụng kinh hoặc điều trị

trường hợp mất máu nhiều tự phát do kinh nguyệt.

• Dẫn chất có quan hệ họ hàng với acid fenamic

- Gồm có acid : acid niflumic và morniflumic;

glafenin và floctafenin

viêm khớp.

- Flotafenin : chỉ có tác động giảm đau, không

có tác dụng hạ sốt và kháng viêm Thuốc này có

ưu điểm không gây quen thuốc, không ảnh

hưởng đến công thức máu của người thiếu G6PD

- Glafenin : chỉ có tác động giảm đau, độc tính

cao Trước đây dùng làm thuốc giảm đau trong chấn thương, sản khoa, đau rang…hiện nay đã rút khỏi thị trường do tác dụng gây shock nặng trên bệnh nhân quá nhiều

• Dẫn chất của pyrazolidin :

- Hoạt tính dược lý của 3,5 –pyrazolidindion liên quan chặt chẽ đến tính acid của chúng ( tính acid này gần với acid carboxylic).

- Sự giảm hoặc loại trừ tính acid bằng cách loại trừ hydro mang tính acid ở vị trí 4 làm gia tăng hoạt tính kháng viêm Các chất tương đồng mang

nhóm propyl và allyl cũng có hoạt tính kháng

viêm

- Dẫn chất -hydroxy-n-butyl ( chất chuyển hoá

của phenlbtuazon) có hoạt tính tăng đào thải acid uric rõ rệt , nhưng ít có tác động kháng

• Dẫn chất của Enolic ( Oxicam)

* Piroxicam ( Felden), Tenoxicam (Tilcotil)

- Tác dụng chống viêm mạnh

- Thời gian tác dụng dài

- Ít gắn vào mỡ , dễ thấm vào tổ chức bao khớp

bị viêm , ít thấm vào thần kinh  ít tai biến

- Chỉ định : viêm mạn tính , đau sau phẫu thuật

* Meloxicam ( Mobic)

- Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lần COX1

• Nhóm vicinal diaryl heterocyl:

Đây là nhóm NSAID có tác động chọn lọc trên COX2 Trong vài năm qua, nhiều hợp chất thuộc nhóm này đã phát triển thành nhóm kháng viêm mới, ít tác dụng phụ trên dạ dày tá tràng

Các dẫn chất đã dược đưa vào sử dụng gồm

celecoxib,rofecoxib và valdecoxib Tuy vậy đã

có cảnh báo về tác dụng phụ trên tim mạch nên rofecoxib và valdecoxib đã bị rút khỏi thị trường Celecoxib còn sử dụng nhưng khuyến cáo dùng liều thấp và trong thời gian ngắn

1.2.3 Tác động chọn lọc trên cyclooxygenase:

Mức độ ức chế chuyên biệt trên COX-1 và

COX-2

Thuốc

Nhóm 1

Ức chế cả COX-1 và COX-2 với tỉ lệ tương đương

Aspirin,diclofenac ,ibuprofen,

ketoprofen

5-50 lần so với COX-1

Celecoxib, meloxicam,nimes ulid

Nhóm 3

NSAID ức chế COX-2 với tỉ lệ >50 lần so với COX-1

Rofecoxib, valdecoxib,etorico xib

- Dị ứng : nổi mẫn đỏ ngoài da, ngứa ngáy.

- Thần kinh : chóng mặt, ù tai ( nhất là trường hợp dẫn chất indol )

- Nguy cơ trên bào thai : làm biến đổi tuần hoàn tim phổi ở bào thai Có thể kéo dài thời gian

mang thai

- Nguy cơ trên sự nhiễm trùng: làm nặng thêm nhiễm trùng tiềm ẩn do làm suy yếu hệ thống

phòng vệ của cơ thể

1.2.6 Chống chỉ định

- Loét dạ dày, tá tràng

- Dị ứng với một trong các NSAID

- Suy tế bào gan nặng

- Phụ nữ mang thai ( ba tháng đầu và ba tháng cuối ) và cho con bú

Với các thuốc chống đông dùng uống, thuốc tiểu đường dùng uống, methotrexat : NSAID sẽ làm tăng nồng độ các chất này do khả năng liên kết mạnh với các protein huyết tương.

1.2.8 Dạng dùng

Các thuốc kháng viêm không steroid thường

được sử dụng ở dạng viên bao tan ở ruột, tọa

dược, kem bôi ngoài da, thuốc dán và dạng

thuốc

• Kiểm nghiệm:

- Định tính:

+ Xác định phổ IR,phổ UV so sánh với phổ chất chuẩn

+ Phản ứng với FeCl3 cho màu xanh

+ Thủy phân acetaminophen bằng HCl đậm đặc thu được PAP

+ Với dung dịch K2Cr2O7: cho màu tím

+ Với NaNO2 và β naphtol cho tủa đỏ

- Định lượng:

+ Có thể định lượng bằng những phương pháp như sau:

+ Chuẩn độ bằng phương pháp đo nitrit

+ Chuẩn độ bằng phương pháp đo brom

+ Chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri sulfat với chỉ thị FeSO4

+ Phương pháp quang phổ

+ Phương pháp so màu

• Độc tính:

-Nếu dùng quá 150mg/kg/lần ở người lớn , một

lượng lớn acetaminophen bị chuyển thành

N-acetyl p-benzoquinoimin gây hoại tử tế bào gan

• Kiểm nghiệm:

- Định tính:

+ Dung dịch trong methanol khi thêm acid nitric

đậm đặc sẽ tạo màu đỏ nâu

+ Phổ IR, đo điểm chảy tiến hành sắc kí mỏng