Xử lý các biến chứng của xơ gan

* Mặc dù trên lý thuyết các nitrate tác động bằng cách làm giảm sự đề kháng, chúng thực sự tác động bằng cách làm giảm lưu lượng máu ở tĩnh mạch cửa qua việc giảm huyết áp động mạch trun

XỬ LÝ CÁC BIẾN CHỨNG CỦA XƠ GAN

I.D IỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA X Ơ GAN

Có hai giai đoạn chính trong diễn tiến tự nhiên của xơ gan: xơ gan còn

bù và xơ gan mất bù, được xác định theo các triệu chứng : có cổ trướnghoặc không có cổ trướng, xuất huyết do giãn tĩnh mạch, bệnh não gan cóhoặc không có vàng da Xơ gan còn bù và xơ gan mất bù là 2 thực thểriêng biệt với sự khác biệt về biểu hiện lâm sàng, các chỉ số tiên lượng,kết quả và tỷ lệ tử vong (Hình 1)

Hình 1 Lịch sử tự nhiên về bệnh gan mạn tính

Hậu quả thường gặp nhất ở những bệnh nhân xơ gan còn bù là sựchuyển tiếp sang xơ gan mất bù, là một biến cố xảy ra ở khoảng 5% đến7% bệnh nhân mỗi năm Biến chứng dự đoán quan trọng nhất về sự mất

bù là gradient áp lực tĩnh mạch gan (HVPG) > 10 mm Hg Mức HVPGnày được gọi là “tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng”

Đáng chú ý là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) có thể gây ra sự mất

bù ở những bệnh nhân xơ gan còn bù và cũng là một biến dự đoán về tửvong ở xơ gan mất bù Vì vậy, cần xem xét ung thư biểu mô tế bào gannhư một chỉ số tiên lượng trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh hơn làmột giai đoạn xơ gan khác biệt hoặc một biến cố xác định sự mất bù

Phương tiện quan trọng nhất để dự đoán độ nặng và tử vong ở xơ ganmất bù là thang điểm Child-Turcott-Pugh (CTP) và thang điểm Mô

hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD), sẽ được bàn luận chi tiết hơn

trong tài liệu này Gần đây hơn, 4 giai đoạn xơ gan khác nhau đã đượcxếp loại dựa trên dữ liệu về tỷ lệ tử vong sau 1 năm ở một nghiên cứuđoàn hệ lớn ở các bệnh nhân không được điều trị 2 giai đoạn đầu tiênxảy ra ở xơ gan còn bù và được xác định theo sự không có giãn tĩnhmạch (giai đoạn 1) hoặc có giãn tĩnh mạch (giai đoạn 2) 2 giai đoạn khácxảy ra ở xơ gan mất bù và được xác định theo sự có cổ trướng (không

có xuất huyết do giãn tĩnh mạch, giai đoạn 3) và xuất huyết do giãn tĩnhmạch (có hoặc không có cổ trướng, giai đoạn 4) Tỷ lệ tử vong sau 1năm ở 4 giai đoạn này là 1%, 3%, 20% và 57% tương ứng

Xử lý này tập trung vào việc xử trí các biến chứng của xơ gan, bao gồmxuất huyết do giãn tĩnh mạch, cổ trướng, hội chứng gan thận và bệnhnão gan Phương pháp sàng lọc để phát hiện ung thư biểu mô tế bàogan ở bệnh nhân xơ gan và các chỉ định cho việc ghép gan trong bệnh

xơ gan cũng được bàn luận

II.X UẤT HUYẾT DO GIÃN TĨNH MẠCH

1.X Ử TRÍ KHÔNG ĐẶC HIỆU XUẤT HUYẾT DO GIÃN TĨNH MẠCH CẤP

Một trong những biến chứng chính liên quan với xuất huyết do giãn tĩnhmạch là nhiễm khuẩn Việc dự phòng bằng kháng sinh ngắn hạn khôngchỉ làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn mà còn làm tăng tỷ lệ sống còn và đượcxem là điều trị chuẩn Mặc dù norfloxacin dạng uống được khuyến cáo

do ý kiến đồng thuận, một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mới đây

đã cho thấy là ceftriaxone tiêm tĩnh mạch có thể là một lựa chọn tốt hơn

ở bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển và không ổn định về huyết động Ngoài việc dự phòng bằng kháng sinh, nên tăng thể tích máu qua truyềnmáu để duy trì huyết áp tâm thu 90-100 mm Hg và nhịp tim dưới 100

lần/phút Mục tiêu của việc truyền máu là để duy trì nồng độ hemoglobinkhoảng 8g/dL, việc thay thế máu toàn phần cũng nên giới hạn vì nếu nhiều quá cũng có thể liên quan với sự tái xuất huyết và tử vong thêmnhư đã được chứng minh ở các thử nghiệm có đối chứng sử dụng môhình động vật.

Các nồng độ gradient áp lực tĩnh mạch gan > 20 mm Hg trong vòng 48giờ của giai đoạn xuất huyết có liên quan với tăng tái xuất huyết và tỷ lệ

tử vong Một nghiên cứu thêm mới đây đã được thực hiện với trị liệubằng thuốc có hoạt tính giãn mạch phối hợp với nội soi, sử dụng phântích đa biến để phát triển 2 mô hình khác nhau có trị số tiên lượng tương

tự Một mô hình bao gồm HVPG > 20 mm Hg, huyết áp tâm thu < 100

mm Hg, và bệnh nguyên của bệnh gan không do rượu Một mô hìnhkhác thuần túy dựa trên các biến số lâm sàng và bao gồm điểm CTP,huyết áp tâm thu < 100 mm Hg, và bệnh nguyên của bệnh gan không dorượu Những mô hình này có khả năng tương tự để dự đoán thất bạiđiều trị sau 5 ngày ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp nộisoi và dùng thuốc Trong một nghiên cứu khác gồm những bệnh nhân cóđiểm MELD ≥ 18, là yêu cầu đối với hồng cầu khối ≥ 4 đơn vị trong 24giờ đầu, và xuất huyết đang hoạt động qua nội soi có liên quan với tăngnguy cơ tử vong trong vòng 6 tuần

2.X Ử TRÍ ĐẶC HIỆU XUẤT HUYẾT DO GIÃN TĨNH MẠCH CẤP

Cơ sở sinh lý bệnh của việc điều trị giãn tĩnh mạch và xuất huyết do giãntĩnh mạch được xem xét trong bảng sau:

Cơ chế tác dụng của các trị liệu khác nhau đối với giãn tĩnh mạch

* Mặc dù trên lý thuyết các nitrate tác động bằng cách làm giảm sự đề kháng, chúng thực sự tác động bằng cách làm giảm lưu lượng máu ở tĩnh mạch cửa qua việc giảm huyết áp động mạch trung bình.

Trong xuất huyết do giãn tĩnh mạch cấp, đã ghi nhận trị liệu bằng thuốc các thuốc co mạch nội tạng đặc hiệu, phối hợp với trị liệu bằng nội soi cóhiệu quả hơn từng điều trị đơn độc về mặt kiểm soát xuất huyết Tuynhiên, việc cộng thêm trị liệu bằng thuốc vào nội soi dường như khônglàm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong Trong số các thuốc co mạch an toàn cósẵn để điều trị xuất huyết do giãn tĩnh mạch cấp (somatostatin,terlipressin, vapreotide), hiện tại octrecotide là thuốc duy nhất đượcduyệt bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) Dữ liệuthuận lợi về độ an toàn của thuốc này cho phép bắt đầu điều trị trước khidùng nội soi để chẩn đoán - tức là vào thời điểm chẩn đoán nghi ngờ ởphòng cấp cứu, và có thể tiếp tục điều trị trong 2-5 ngày sau khi có nguy

-cơ tái xuất huyết cao nhất

Thắt búi giãn tĩnh mạch bằng nội soi (EVL) dường như hiệu quả hơn trịliệu gây xơ hóa tĩnh mạch bị giãn với sự kiểm soát nhiều hơn về xuấthuyết, tỷ lệ tái xuất huyết giảm hơn và các biến chứng ít hơn mà không

có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong Một nghiên cứu đã chọn ngẫu nhiênnhững bệnh nhân nghi ngờ bị xơ gan để điều trị gây xơ hóa (n = 89)hoặc thắt búi giãn tĩnh mạch bằng nội soi (n = 90) dưới dạng điều trị nộisoi cấp cứu bổ sung vào trị liệu bằng somatostatin Thất bại trong điều trịxảy ra ở 21 bệnh nhân (24%) được điều trị bằng trị liệu gây xơ hóa sovới 9 bệnh nhân (10%) được điều trị bằng thắt búi giãn tĩnh mạch bằngnội soi

Tạo shunt cửa-chủ trong gan qua ngả tĩnh mạch cảnh (TIPS) vẫn đượcxem là một trị liệu cứu hộ trong việc kiểm soát xuất huyết cấp Tuy nhiên,một thử nghiệm nhỏ ngẫu nhiên có đối chứng gồm 116 bệnh nhân xơgan liên tục có xuất huyết do giãn tĩnh mạch cấp đã được điều trị một đợttiêm xơ trong khi nội soi cấp cứu đã cho thấy là việc thiết lập sớm shuntcửa-chủ trong gan qua ngả tĩnh mạch cảnh (trong vòng 24 giờ bị xuấthuyết) có liên quan với sự cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn ở những bệnhnhân có nguy cơ cao (tức là những người có HVPG > 20 mm Hg) và cóthể có vai trò sớm hơn trong điều trị xuất huyết do giãn tĩnh mạch cấp.[16] Tuy nhiên những kết quả này cần có sự xác nhận ở những thửnghiệm lâm sàng lớn hơn đang được tiến hành

Đã có báo cáo việc sử dụng tạm thời các stent kim loại có thể tự mởrộng để ngăn chặn xuất huyết do giãn tĩnh mạch cấp không kiểm soátđược trong một nghiên cứu thí điểm ở 20 bệnh nhân cho thấy ngừngxuất huyết ở tất cả bệnh nhân mà không có biến chứng sau khi rút stent

ra 2-14 ngày sau

Đã có đề nghị về tác dụng có lợi của yếu tố VII được hoạt hóa tái tổ hợp(rFVIIa) ở những bệnh nhân Child-Turcott-Pugh (CTP) loại B và C bị xuấthuyết do giãn tĩnh mạch cấp; tuy nhiên một thử nghiệm đa trung tâm, cóđối chứng với giả dược mới đây được thực hiện trên nhóm bệnh nhânnày đã cho thấy là việc dùng rFVIIa không có tác dụng có ý nghĩa thống

kê về tiêu chí đánh giá tổng hợp (thất bại trong việc kiểm soát xuất huyếttrong 24 giờ hoặc thất bại trong việc ngăn ngừa xuất huyết trở lại hoặc tử

vong vào ngày thứ 5) so với giả dược (P = 37) hoặc về tỷ lệ tử vong

sau 5 ngày Các tác giả đã chỉ ra rằng mặc dù nhắm đến những bệnhnhân có nguy cơ cao, tỷ lệ thất bại ở nhóm giả dược thấp hơn nhiều sovới dự kiến trong nghiên cứu này so với các thử nghiệm trước đây Lưu ý

là điều này có thể được giải thích một phần do sai lệch khi lựa chọn ởmột số trung tâm tham gia, vì tính không đồng nhất ở tỷ lệ thất bại đãđược ghi nhận ở các trung tâm khác nhau và các yếu tố chủ quan nhưthang điểm CTP đã được sử dụng làm tiêu chuẩn bao gồm vào phântích Các phát hiện từ nghiên cứu này đáng chú ý ở chỗ các bệnh nhânđược điều trị với rFVIIa đã giảm tỷ lệ tử vong vào ngày thứ 42 và giảm tửvong liên quan với xuất huyết so với nhóm giả dược Tuy nhiên, xét vềtoàn bộ, các kết quả của nghiên cứu này không hỗ trợ cho việc dùngthường xuyên rFVIIa trong trường hợp này

3.P HÒNG NGỪA TÁI PHÁT GIÃN TĨNH MẠCH

Nhìn chung, các thử nghiệm về thắt búi giãn tĩnh mạch bằng nội soi(EVL) so với dùng phối hợp một thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB)

và isosorbide mononitrate đã cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩathống kê về tỷ lệ tái xuất huyết hoặc tử vong rõ rệt trong trường hợpphòng ngừa tái phát giãn tĩnh mạch Tuy nhiên, một thử nghiệm mới đây

so sánh EVL cộng với trị liệu phối hợp thuốc (NSBB + isosorbidemononitrate) so với trị liệu phối hợp thuốc đơn thuần đã cho thấy tỷ lệthấp hơn về tái xuất huyết do giãn tĩnh mạch ở nhóm dùng EVL cộng vớitrị liệu phối hợp thuốc (18% so với 34%) nhưng tỷ lệ chung về tái xuấthuyết và tỷ lệ sống còn không khác nhau giữa các nhóm Ngoài ra, 2 thử

nghiệm khác ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh EVL đơn thuần so vớiEVL cộng với NSBB đã chứng minh lợi ích ở nhóm EVL cộng với NSBB,với tỷ lệ tái xuất huyết do giãn tĩnh mạch thấp hơn là 12% - 14% so với29% - 38% khi dùng EVL đơn thuần Sự phối hợp này hiện nay đượckhuyến cáo để phòng ngừa xuất huyết tái phát.

Điều quan trọng là những bệnh nhân đạt được sự giảm HVPG đến <12

mm Hg hoặc hơn 20% so với mức cơ bản có rất ít nguy cơ (~10%) táixuất huyết do giãn tĩnh mạch, thấp hơn đáng kể so với những ngườikhông đáp ứng.Vì vậy, dường như hợp lý là các số đo HVPG sẽ hướngdẫn cho trị liệu này, mặc dù thủ thuật để đo HVPG cần có sự chuẩn hóa

ở Mỹ Việc đánh giá sự đáp ứng cần một lần đo HVPG thứ hai 2 nghiêncứu mới đây cho thấy là đáp ứng tức thì của HVPG đối với các thuốcchẹn beta tiêm tĩnh mạch trong một thủ thuật duy nhất có thể dự đoánchính xác nguy cơ xuất huyết do giãn tĩnh mạch

Mặc dù phương pháp tạo shunt cửa-chủ trong gan qua ngả tĩnh mạchcảnh (TIPS) được xem là trị liệu thứ 2 trong việc phòng ngừa tái xuấthuyết, một thử nghiệm lớn đa trung tâm về TIPS so với tạo shunt lách(đầu xa)-thận đã cho thấy tỷ lệ tương tự về tái xuất huyết, bệnh não, và

tử vong ở những bệnh nhân bị xơ gan CTP loại A/B đã thất bại khi trị liệubằng thuốc/nội soi Tuy nhiên, đã quan sát thấy một tỷ lệ cao rối loạnchức năng do shunt ở nhóm TIPS, có thể là việc sử dụng các stent TIPStrần.Vì vậy, ở những bệnh nhân thất bại với điều trị nội soi cộng với trịliệu bằng thuốc để phòng ngừa tái xuất huyết, có thể xem xét dùng TIPS

có bao mặc dù tạo shunt bằng phẫu thuật cũng là một lựa chọn ở nhữngbệnh nhân CTP loại A

III.C Ổ TRƯỚNG

Trong xơ gan, cổ trướng là do 2 cơ chế bệnh sinh chính: tăng áp lựcxoang và giữ natri (thứ phát do giãn mạch toàn thân và giãn mạch nộitạng) ( Hình 2) Một bệnh nhân bị xơ gan sẽ đi qua một trình tự gồm cổtrướng đáp ứng với thuốc lợi tiểu, tiếp theo là cổ trướng kháng trị, giảmnatri huyết, và hội chứng gan thận (HRS), với mỗi giai đoạn phản ánhmột tình trạng rối loạn tuần hoàn nhiều hơn

Hình 2 Cơ chế sinh lý bệnh của sự hình thành cổ trướng và vị trí tác dụng của các trị liệu khác nhau.

LVP: Chọc hút một thể tích dịch lớn; PVS: Tạo shunt tĩnh mạch màng bụng

* Chỉ nên dùng furosemide kết hợp với spironolactone.

1.C Ổ TRƯỚNG ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC LỢI TIỂU

Việc điều trị nhằm đạt được cân bằng natri âm tính (tức là hạn chế natri

và dùng thuốc lợi tiểu) vẫn là nền tảng chính của điều trị Ở những bệnhnhân bị cổ trướng căng, điều hợp lý là bắt đầu trị liệu bằng cách chọc hútmột thể tích dịch lớn (LVP) để làm giảm khó chịu cho bệnh nhân, tiếptheo là điều trị bằng thuốc lợi tiểu Có thể bắt đầu trị liệu bằng thuốc lợitiểu với spironolactone đơn độc hoặc spironolactone cộng vớifurosemide Cả hai cách tiếp cận đều có hiệu quả như nhau, tuy nhiên

cần điều chỉnh liều thường xuyên hơn ở những bệnh nhân khởi đầu điềutrị với trị liệu phối hợp Ở nhóm bệnh nhân nội trú, các xét nghiệm có thểđược theo dõi thường xuyên hơn thì có thể sử dụng trị liệu phối hợp Tuynhiên, ở nhóm bệnh nhân ngoại trú, khởi đầu đơn trị liệu bằngspironolactone được ưa thích hơn.

2.C Ổ TRƯỚNG KHÁNG TRỊ

Cổ trướng kháng trị được đặc trưng bởi sự thiếu đáp ứng đối với trị liệulợi tiểu tối đa hoặc không thể khỏi được do bệnh nhân không thể dungnạp đủ liều thuốc lợi tiểu Các trị liệu chính đối với cổ trướng kháng trị làchọc hút một thể tích dịch lớn (LVP) hàng loạt hoặc tạo shunt cửa-chủtrong gan qua ngả tĩnh mạch cảnh (TIPS) Một phân tích tổng hợp về 5thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh những cách tiếp cận nàycho thấy là TIPS tốt hơn đáng kể so với LVP trong việc kiểm soát cổtrướng kháng trị (tỷ số chênh [OR] về tái phát cổ trướng với TIPS so vớiLVP: 0,14, khoảng tin cậy [CI] 95%: 0,27-0,27) Ngoài ra, mặc dù tỷ lệbệnh não cao hơn (tỷ số chênh: 2,26; khoảng tin cậy 95%: 1,35-3,76),TIPS có liên quan với xu hướng cải thiện tỷ lệ sống còn (tỷ số chênh:0,74; khoảng tin cậy 95%: 0,40-1,37) Một phân tích tổng hợp sau đó về

4 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm các dữ liệu của từngbệnh nhân đã cho thấy một tỷ lệ sống còn không ghép gan cao hơn có ý

nghĩa thống kê ở nhóm TIPS so với nhóm LVP (P= 035) Ngược lại với

những phát hiện này, 2 phân tích tổng hợp sớm hơn đã không cho thấybất kỳ lợi ích về mặt sống còn nào liên quan với TIPS Tuy nhiên, donguy cơ bệnh não với TIPS, khởi đầu trị liệu bằng chọc hút một thể tíchdịch lớn hàng loạt là một cách tiếp cận hợp lý

Những bệnh nhân cần nhiều hơn 2-3 đợt chọc hút một thể tích dịch lớnmỗi tháng hoặc những người mà dịch cổ trướng khu trú thành khoang vàkhông thể rút ra hết thì cần được đánh giá để dùng phương pháp TIPS.Mặc dù các nghiên cứu về việc dùng TIPS đối với cổ trướng kháng trị đãđược thực hiện sử dụng các stent trần, nên sử dụng các stent có bao vì

tỷ lệ rối loạn chức năng do shunt thấp hơn và khả năng nguy cơ về bệnhnão và tử vong giảm hơn Một theo dõi trong 2 năm bởi Bureau và cộng

sự đã cho thấy tăng tỷ lệ thông suốt stent ở TIPS có bao so với TIPSkhông bao (76% so với 36%, tương ứng) Mặc dù mục tiêu của TIPS làlàm giảm gradient áp lực ở hệ thống cửa-toàn thân xuống <12 mm Hg(ngưỡng để hình thành cổ trướng), việc giảm xuống đến các nồng độ

quá thấp (ví dụ < 5 mmg Hg) đem lại nguy cơ cao hơn về bệnh não gansau khi dùng phương pháp TIPS , vì vậy nên tránh.

Những bệnh nhân có bilirubin huyết thanh > 3 mg/dL, điểm CTP > 11,người già trên 70 tuổi, và/hoặc có dấu hiệu suy tim có nguy cơ tử vongcao hoặc có rối loạn chức năng do shunt không nên thực hiện phươngpháp TIPS.Ở những bệnh nhân này, nên xem xét phương pháp tạo shunttĩnh mạch màng bụng, đặc biệt vì mới đây một loạt trường hợp bệnhnhân trước khi ghép gan đã cho thấy là việc tạo shunt tĩnh mạch màngbụng không liên quan với các biến chứng thêm do phẫu thuật

3.T RỊ LIỆU THỰC NGHIỆM ĐỐI VỚI CỔ TRƯỚNG

Clonidin là một chất đồng vận alpha-2 tác dụng trên hệ thần kinh trungương với hoạt tính ức chế giao cảm trong xơ gan Trong một nghiên cứuthí điểm nhỏ, ngẫu nhiên, việc sử dụng clonidine cộng với spironolactonecho những bệnh nhân bị cổ trướng kháng trị đã làm tăng natri niệu vàgiảm đáng kể các nồng độ norepinepheine và aldosterone trong huyếttương cũng như hoạt tính của renin trong huyết tương Ở một theo dõitrung bình 10,5 tháng, những bệnh nhân được điều trị bằng clonidinecộng với spironolactone (n=10) có tỷ lệ tái nhập viện vì cổ trướng ít hơn,thời gian tích tụ cổ trướng trở lại dài hơn, và giảm sự cần thiết dùngspironolactone so với những người đã được điều trị với LVP + albumin (n

= 10) Một thử nghiệm ở một trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đốichứng với giả dược do cùng những nhà nghiên cứu ở 64 bệnh nhân có

cổ trướng “không biến chứng” và hệ thần kinh giao cảm được hoạt hóa(được xác định bởi nồng độ norepinephrine > 300 pg/mL) đã cho thấy sốlượng bệnh nhân tái nhập viện vì cổ trướng thấp hơn đáng kể, thời giantái nhập viện dài hơn, và sự cần thiết dùng LVP và thuốc lợi tiểu thấphơn ở những bệnh nhân đang dùng clonidine so với những người đangdùng giả dược

Các chất đối kháng thụ thể vasopressin type 2 (V2) cũng có tác dụng lợiniệu natri Trong một nghiên cứu phase II ngẫu nhiên, mù đôi, có đốichứng với giả dược ở 148 bệnh nhân bị xơ gan cổ trướng không có giảmnatri huyết, satavaptan đã dẫn đến tăng thể tích nước tiểu liên quan vớiliều dùng và giảm thể trọng mà không có các thay đổi về creatinine huyếtthanh Cũng vậy, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng vớigiả dược ở 151 bệnh nhân được điều trị bằng LVP cộng với

spironolactone đã cho thấy là cộng thêm satavaptan có liên quan với thờigian tái phát cổ trướng cần LVP dài hơn và số lần chọc hút dịch thấp hơn

so với số trường hợp quan sát được ở những bệnh nhân đang dùng giảdược.Vì vậy, dường như là các chất đối kháng thụ thể V2 có thể là thuốc

bổ trợ hữu ích cho thuốc lợi tiểu trong việc điều trị cổ trướng bằng cáchphòng ngừa giảm natri huyết do thuốc lợi tiểu và gây lợi tiểu natri hiệpđồng, mặc dù cần có sự phân tích thêm

Giãn mạch là một trong những cơ chế chính trong bệnh sinh của cổtrướng (Hình 3) Một nghiên cứu thí điểm mới đây ở 39 bệnh nhân không

có rối loạn chức năng thận trong đó 20 người có cổ trướng kháng trị đãcho thấy một liệu trình midodrine 7 ngày – là một chất co mạch alpha-adrenergic, có liên quan với tăng đáng kể natri niệu, tăng huyết áp độngmạch trung bình ở tất cả bệnh nhân, và ở những bệnh nhân bị cổ trướng

có liên quan với tăng độ thanh thải creatinine, giảm renin, và giảmaldosterone Ngoài ra, một nghiên cứu nhỏ khác về những bệnh nhân bị

cổ trướng kháng trị, một liệu trình midodrine 4 tuần làm giảm sự tích tụ

cổ trướng.Tương tự, một nghiên cứu nhỏ trên những bệnh nhân có cổtrướng không kháng trị (n=15) và cổ trướng kháng trị (n=8) không có hộichứng gan thận (HRS) đã cho thấy là terlipressin làm tăng tỷ lệ lọc ở cầuthận và giảm natri niệu trong khi làm giảm hoạt tính norepinephine vàrenin trong huyết tương Những kết quả này vẫn được xác định trong cácthử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn

4.G IẢM NATRI HUYẾT

Giảm natri huyết do hòa loãng chủ yếu được quy cho do suy giảm sự bàitiết nước tự do qua sự phóng thích vasopressin không thẩm thấu, là mộtbiến chứng xảy ra ở những bệnh nhân bị xơ gan cổ trướng; trường hợpnày thường không có triệu chứng vì nó phát triển chậm Tuy nhiên,những dữ liệu mới đây cho thấy là giảm natri huyết là một yếu tố nguy cơđối với sự phát triển bệnh não gan và nó dự đoán một chất lượng sốngkém không phụ thuộc vào chức năng gan Ngoài ra, những bệnh nhânsắp ghép gan có natri huyết thanh thấp nhạy cảm hơn với sự phát triểncác biến chứng thần kinh, suy thận và nhiễm khuẩn trong tháng đầu saukhi ghép gan và còn giảm thời gian sống còn ngắn hạn (3 tháng) saughép gan Giảm natri huyết còn là một yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ tửvong sau ghép gan Do điều này, đã có đề nghị đưa natri vào hệ thống

thang điểm Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối(MELD)

Phương pháp xử trí giảm natri huyết thường được chấp nhận nhất là hạnchế dịch trong khoảng 1 - 1,5 lít/ngày, tuy nhiên, hiệu quả của phươngpháp tiếp cận này còn giới hạn Sự phóng thích vasopressin trong xơgan do giảm thể tích máu động mạch hữu ích Vì vậy, tăng thể tích huyếttương bằng albumin là một lựa chọn hợp lý Trong một thử nghiệm nhỏngẫu nhiên có đối chứng, natri huyết thanh đã được cải thiện ở nhữngbệnh nhân (n=12) được chọn ngẫu nhiên cho một liệu trình 7 ngày tiêmalbumin tĩnh mạch (40 g/ngày) so với những bệnh nhân (n=12) đượcđiều trị bằng cách hạn chế dịch chuẩn (1,5 lít ngày) Nồng độ natri huyếtthanh tăng từ mức cơ bản 124 mmol/L lên 133 mmol/L vào ngày thứ 7 ởnhững bệnh nhân dùng albumin, trong khi các nồng độ tương đối khôngthay đổi đối với nhóm hạn chế dịch chuẩn Ngoài ra, tỷ lệ phát sinh nhiễmkhuẩn, bệnh não gan và tử vong khi nằm viện giảm ở nhóm được điều trịbằng albumin Vì vậy, dường như là albumin có thể hữu ích khi dùngngắn hạn, mặc dù dùng dài hạn dường như không thực tế và đắt tiền.

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy là các chất đốikháng thụ thể V2 là chất làm tăng tái hấp thu nước ở đoạn xa của ốngthận, hữu ích trong việc cải thiện sự giảm natri huyết Những thử nghiệmngắn hạn về VPA-985 (lixivaptan) có đối chứng với giả dược đã cho thấycải thiện natri huyết thanh phụ thuộc liều dùng với biến chứng chính làmất nước khi dùng liều cao nhất (250 mg, 2 lần/ngày) Tương tự, một thửnghiệm lớn đa trung tâm trong đó bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiênvào nhóm giả dược (n=223) hoặc tolvaptan dạng uống (n=225) với liều

15 mg/ngày đã cho thấy là tolvaptan được sử dụng trong 30 ngày ở bệnhnhân giảm natri huyết có thể tích máu lưu thông bình thường hoặc tăngthể tích (trong số 63 người bị xơ gan), có liên quan với sự cải thiệnnhanh về natri huyết thanh và giảm cân đáng kể so với giả dược Ngoài

ra, không quan sát thấy tác dụng phụ hoặc rối loạn chức năng thận đángkể

Cuối cùng, các dữ liệu từ một thử nghiệm về satavaptan đa trung tâm đãcho thấy là dùng ngắn hạn trong 14 ngày ở những bệnh nhân bị xơ gan

và giảm natri huyết đang dùng 100 mg spironolactone có hiệu quả trongviệc điều chỉnh nồng độ natri huyết ở 2/3 bệnh nhân.Trong số 73 bệnhnhân tiếp tục dùng satavaptan trong 1 năm, nồng độ natri huyết thanhtrung bình ở 47 bệnh nhân dùng satavaptan tăng từ 131-136 mEq/L vàotuần thứ 40, trong khi không có sự thay đổi về natri huyết thanh đượcxác định ở 26 bệnh nhân dùng giả dược, cho thấy là tác dụng của những

thuốc này được duy trì trong một thời gian dài Những thuốc này chưađược duyệt đối với bệnh nhân bị xơ gan cổ trướng Một chất đối khángthụ thể V1 –V2 là conivaptan được duyệt bởi FDA cho việc điều trị giảmnatri huyết với thể tích máu lưu thông bình thường ở những bệnh nhân

đã nhập viện Tuy nhiên sự đối kháng thụ thể V1 có thể có một tác dụng

có hại về huyết động trong xơ gan

IV.H ỘI CHỨNG GAN THẬN

Suy thận cấp xảy ra ở 14% đến 25% bệnh nhân bị xơ gan nhập viện.Nguyên nhân thường gặp nhất là suy thận trước thận (chiếm 60% - 80%trường hợp), tiếp theo là hoại tử ống thận cấp (20% - 40%), với cácnguyên nhân sau thận chiếm < 1% trường hợp (hình 3) Hội chứng ganthận (HRS) là một dạng suy thận trước thận vì do giãn mạch và giảm rõrệt thể tích máu động mạch hữu ích dẫn đến co mạch thận Điều nàythường xảy ra ở những bệnh nhân bị cổ trướng kháng trị và/hoặc giảmnatri huyết HRS type 1 được đặc trưng bởi suy thận tiến triển nhanhchóng với nồng độ > 2,5 mg/dL hoặc giảm một nửa độ thanh thảicreatinine đến 20 mL/phút sau một thời gian dưới 2 tuần HRS type 1đem đến tiên lượng kém, thường với tỷ lệ sống còn < 50% sau 1 tháng.HRS type 2 được đặc trưng bởi sự tăng từ từ về nồng độ creatininehuyết thanh đến > 1,5 mEq/dL, độ thanh thải creatinine < 40 mL/phút,hoặc natri niệu < 10 mEq/dL và trường hợp điển hình có liên quan với cổtrướng, không đáp ứng với thuốc lợi tiểu HRS type 2 cũng đem đến tiênlượng kém dù tỷ lệ sống còn hơi lâu hơn một chút (tỷ lệ sống còn trungbình: ~6 tháng) trừ khi bệnh nhân được ghép gan

Ở một bệnh nhân xơ gan bị hư hại đột ngột chức năng thận, một trongnhững bước đầu tiên là nên ngừng thuốc lợi tiểu và tăng thể tích nộimạch bằng albumin đường tĩnh mạch.Hai là, cần điều tra các yếu tố đãbiết làm dễ bị suy thận trong xơ gan (nhiễm trùng, mất dịch hoặc mấtmáu, hạ huyết áp), và nếu có thì cần được điều trị Tuy nhiên, thườngkhó phân biệt HRS với hoại tử ống thận cấp; các chỉ số nước tiểu bìnhthường, như độ thẩm thấu và natri có thể không hữu ích vì nồng độ natriniệu có thể thấp trong khi nhiễm trùng huyết và những quá trình khác cóthể dẫn đến hoại tử ống thận Vì vậy, sự xuất hiện HRS có thể bị chekhuất do sự tăng nồng độ natri niệu, đặc biệt trong khi khởi phát hoại tửống thận