Hướng dẫn thực hành để theo dõi và quản lý các biến chứng của liệu pháp corticosteroid toàn thân

REVIEWOpen AccessTÓM TẮT Các corticosteroid toàn thân đóng một vai trò không thể thiếu trong việc quản lý nhiều tình trạng viêm và miễn dịch, nhưng những tác nhân này cũng liên quan đến

REVIEWOpen Access

TÓM TẮT

Các corticosteroid toàn thân đóng một vai trò không thể thiếu trong việc quản lý nhiều tình trạng viêm và miễn dịch, nhưng những tác nhân này cũng liên quan đến những rủi ro nghiêm trọng Loãng xương, ức chế tuyến thượng thận, tăng đường máu, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch, hội chứng Cushing, rối loạn tâm thần và ức chế miễn dịch là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất được ghi nhận với liệu pháp corticosteroid toàn thân, đặc biệt khi dùng liều cao trong thời gian dài Bài báo bao hàm toàn diện này đánh giá các tác dụng phụ này và đưa ra các khuyến cáo thực hành cho việc phòng ngừa và quản lý dựa trên cả tài liệu hiện hành và kinh nghiệm lâm sàng của các tác giả

Từ khóa: Các tác dụng phụ AEs, ức chế tuyến thượng thận AS, Corticosteroids, hội chứng Cushing, tăng đường máu, tăng nhãn áp, Glucocorticoid, loãng xương do Glucocorticoid gây ra, tác dụng phụ, toàn thân

Liu et al Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30

CLINICAL IMMUNOLOGY

Một hướng dẫn thực hành để theo dõi và quản lý các biến chứng của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Dora Liu1, Alexandra Ahmet2, Leanne Ward2, Preetha Krishnamoorthy3, Efrem D Mandelcorn4, Richard Leigh5, Jacques P Brown6, Albert Cohen7 and Harold Kim8,9,10*

Trong lĩnh vực hô hấp, corticosteroid toàn thân được sửdụng để điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính(COPD) và hen suyễn nặng, không kiểm soát được, cũngnhư các bệnh về nhu mô viêm phổi như viêm phổi quámẫn và viêm mạch trung gian miễn dịch Đây chỉ là mộtvài trong số rất nhiều công dụng quan trọng của nhómthuốc này được sử dụng trong hầu hết các lĩnh vực y học

Bên cạnh những tác dụng có lợi, việc sử dụng hệ thống(uống hoặc tiêm) lâu dài của các thuốc này có liên quanđến các tác dụng phụ nổi tiếng (AE) bao gồm: loãngxương và

* Correspondence: hlkimkw@gmail.com8Western University, London, ON, Canada 9McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Full list of author information is available at the end of the article

gãy xương; ức chế tuyến thượng thận (AS); tăng đườnghuyết và đái tháo đường; bệnh tim mạch (CVD) và rốiloạn lipid máu, da liễu và GI; rối loạn tâm thần; và ức chếmiễn dịch Mục tiêu của bài viết này là: xem xét ngắn gọncác tính chất và cơ chế tác động của corticosteroid toànthân; thảo luận về các AE nhất liên quan đến việc sử dụnglâu dài các tác nhân này; và đưa ra các khuyến cáo thựchành cho việc theo dõi bệnh nhân và phòng ngừa và quản

lý các AE này

Các tính chất và cơ chế hoạt động của corticosteroid

Corticosteroid là các chất tổng hợp tương tự của cáchormon steroid tự nhiên được tạo ra bởi vỏ thượng thận

Giống như các hormon tự nhiên, các hợp chất tổng hợpnày có các thuộc tính glucocorticoid (GC) và / hoặcmineralocorticoid Các mineralocorticoid ảnh hưởng đếnvận chuyển ion trong các tế bào biểu mô của các ống thận

và chủ yếu tham gia vào việc điều chỉnh cân bằng điệngiải và nước GCs, mặt khác, chủ yếu liên quan đếnchuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein, và có tácdụng chống viêm, ức chế miễn dịch, chống tăng sinh vàmạch (Bảng 2) [1]

© 2013 Liu et al.; licensee BioMed Central Ltd This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Page 2 of 25

Liu et al Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013,

9:30 http://www.aacijournal.com/content/9/1/30

Table 1 Common clinical uses of systemic corticosteroids

Field of medicine Disorder(s)

Table 2 Primary effects of glucocorticoids (GCs) [1]

Anti-inflammatory: Inhibit inflammation by blocking the action of Allergy and

respirology •exacerbationsModerate to severe asthma

• Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease

• Interstitial lung disease

inflammatory mediators (transrepression), or by inducing anti-inflammatory mediators (transactivation)

Immunosuppressive: Suppress delayed hypersensitivity reactions by

directly affecting T-lymphocytes Anti-proliferative: Inhibition of DNA synthesis and epidermal cell

turnover Vasoconstrictive: Inhibit the action of histamine and other

vasoconstrictive mediators

DNA deoxyribonucleic acid.

Do đó, GC phát huy tác dụng lâm sàng chủ yếu bằng cáchđiều chỉnh sự phiên mã của các gen chống viêm(transactivation) hoặc bằng cách điều chỉnh quá trình phiên

mã của các gen viêm (transrepression) để ảnh hưởng đếnviệc sản xuất các protein tiền viêm cytokine và chemokine,

Dermatology • Pemphigus vulgaris

• Acute, severe contact dermatitis Endocrinology* • Adrenal insufficiency

• Congenital adrenal hyperplasia Gastroenterology • Ulcerative colitis

• Crohn’s disease

• Autoimmune hepatitis Hematology • Lymphoma/leukemia

• Hemolytic anemia

• Idiopathic thrombocytopenic purpura

các phân tử bám dính tế bào và các enzyme quan trọng khác

có liên quan đến việc bắt đầu và / hoặc duy trì đáp ứng viêmcủa vật chủ [3,5-7]

Corticosteroid toàn thân có sẵn ở Canada

Một số hợp chất corticosteroid toàn thân có sẵn trên thị trường ở Canada Các tác nhân này khác nhau về hiệu lực, thời gian tác dụng và tỷ lệ mineralocorticoid với đặc tính

GC, xác định hiệu quả và sử dụng điều trị của corticosteroid (xem Bảng 3) [1,8]

Rheumatology/

immunology • Rheumatoid arthritis

• Systemic lupus erythematosus

• Polymyalgia rheumatica

Ophthalmology • Uveitis

• Keratoconjunctivitis Other • Multiple sclerosis

• Organ transplantation

• Nephrotic syndrome

• Chronic active hepatitis

• Cerebral edema

NOTE: Systemic corticosteroid uses are not limited to those listed in this table

These agents can be used in almost all areas of medicine.

*In endocrinology, corticosteroid doses are often given at or close to

physiologic doses rather than in therapeutic ranges.

Hầu hết các tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch của

GCs là do trực tiếp hoặc gián tiếp, tương tác với thụ thể GC

tế bào, làm thay đổi phiên mã gen hoặc tạo ra transactivate

(hoặc transresspress) gen phiên mã ở cả bạch cầu và trong

các tế bào cấu trúc, chẳng hạn như biểu mô [2-4]

mong muốn [9] Dexamethasone cũng có hoạt tínhmineralocorticoid tối thiểu, nhưng nó mạnh hơn và có thờigian tác dụng dài hơn prednisone và prednisolone Với hiệulực cao, điều trị lâu dài với dexamethasone có liên quan đến

ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) nghiêmtrọng; do đó, nó thường được dành cho sử dụng ngắn hạntrong trường hợp cấp tính rất nghiêm trọng Ngoài ra, thờigian tác dụng lâu dài của nó làm cho nó không phù hợp vớiliệu pháp thay thế ngày [9]

Cortisone và hydrocortisone là các GC mạnh nhất Bởi vì cáctác nhân này có cả hoạt tínhcủa mineralocorticoid và GC,chúng thường được ưu tiên sử dụng ở bệnh nhân suy thượngthận Fludrocortisone có nhiều mineralocorticoid hơn so vớihiệu lực GC và, do đó, thường được sử dụng để thay thếaldosterone trong bệnh Addison và thể mất muối điển hình củatăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh [1,8]

Table 3 Properties, dosing equivalents and therapeutic indications of systemic corticosteroids, relative to hydrocortisone

Glucocorticoids

Approximate equivalent dose* (mg)

Relative glucocorticoid activity

Relative mineralocorticoid activity

Duration

of action (hours)

General therapeutic indications

Short-acting

Hydrocortisone 20 1 1 8-12 • Relatively high mineralocorticoid activity makes it

suitable for use in adrenal insufficiency

Intermediate-acting

Prednisone 5 4 0.8 12-36 • High glucocorticoid activity makes it useful for long-

term treatment, and as an anti-inflammatory/ immunosuppressant

Methylprednisolone 4 5 Minimal 12-36 • Anti-inflammatory/immunosuppressant

Long-acting

Dexamethasone 0.75 30 Minimal 36-72 • Anti-inflammatory/immunosuppressant; used

especially when water retention is undesirable given its minimal mineralocorticoid activity

• Usually reserved for short-term use in severe, acute conditions given its high potency and long-duration of action

Betamethasone 0.6 30 Negligible 36-72 • Similar to dexamethasone

Mineralocorticoids

Fludrocortisone ** 10-15 125-150 12-36 • Used for aldosterone replacement

Table adapted from NICE, 2012 [ 1 ]; Furst et al., 2012 [ 8 ].

*Equivalent dose shown is for oral or IV administration Relative potency for intra-ocular or intramuscular administration may vary considerably.

**Glucocorticoid doses which provide a mineralocorticoid effect that is approximately equivalent to 0.1 mg of fludrocortisone are: prednisone or prednisolone 50 mg,

or hydrocortisone 20 mg.

Liều dùng Corticosteroid và mối liên quan với các tác

dụng phụ

Việc xem xét kỹ lưỡng liều corticosteroid vượt quá phạm vi

của bản thảo này vì liều lượng phải được cá nhân hóa dựa trên

dược động học của các chế phẩm khác nhau, điều kiện cơ bản

đang được điều trị, tương tác thuốc tiềm tàng với các tác nhân

không steroid đồng thời và đáp ứng với điều trị GC của bệnh

nhân Trong các rối loạn không nội tiết, GCs thường được

dùng trong liều dược lý (trị liệu) để ức chế viêm Tuy nhiên,

trong các rối loạn nội tiết, liều corticosteroid thường được cho

ở hoặc gần với liều sinh lý (hơn là trong các khoảng điều trị)

Độc tính liên quan đến GC dường như có liên quan đến cả liều

trung bình và thời gian tích lũy sử dụng GC Tuy nhiên, đối với

hầu hết các AE liên quan đến GC, liều “ngưỡng” hoặc thời

gian điều trị chưa được thiết lập [10] Phần sau đây cung cấp

một đánh giá toàn diện về các AE phổ biến nhất liên quan đến

việc sử dụng corticosteroid toàn thân lâu dài

Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng corticosteroid toàn thân lâu dài ở người lớn

Các AE liên quan đến GC phổ biến nhất được ghi nhận ởngười lớn trong đó: loãng xương và gãy xương; ức chế trụHĐ-TY-TT; xuất hiện HC Cushing và tăng cân; tăng đườnghuyết / đái tháo đường; CVD và rối loạn lipid máu; bệnh cơ;đục thủy tinh thể và bệnh tăng nhãn áp; rối loạn tâm thần; ứcchế miễn dịch; cũng như các sự kiện GI và da khác

Loãng xương, gãy xương và hoại tử xương

GC đã được chứng minh là kích thích hoạt động tế bào tủyxương ban đầu (6-12 tháng đầu điều trị), tiếp theo là giảm sựhình thành xương bằng cách ức chế hoạt động tế bào tủyxương trong tủy xương, giảm chức năng xương sống và tuổithọ, và thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào tạo xương và

tế bào xương [11-13] Phân tích tổng hợp hơn 80 nghiên cứu

ở người lớn cho thấy sử dụng ≥5 mg / ngày prednisolone(hoặc tương đương) có liên quan đến việc giảm đáng kể mật

độ khoáng xương (BMD)

và tăng nguy cơ gãy xương trong vòng 3 đến 6 tháng sau khi

bắt đầu điều trị; nguy cơ gãy xương gia tăng này độc lập với

tuổi bệnh nhân, giới tính và bệnh lý nền [14] Kanis và cộng

sự đã kiểm tra 42.500 đối tượng từ 7 nhóm nghiên cứu có

triển vọng sau 176.000 năm bệnh nhân và thấy rằng việc sử

dụng corticosteroid trước và hiện tại làm tăng nguy cơ gãy

xương ở cả nam và nữ trưởng thành, bất kể BMD và tiền sử

gãy xương trước [15]

Hoại tử xương phát triển trong 9-40% bệnh nhân người lớn

nhận được liệu pháp GC kéo dài; nó có thể xảy ra như là kết

quả của liệu pháp toàn thân hoặc thông qua tiêm trong khớp

cũng như trong trường hợp không có loãng xương do GC

gây ra [16] Osteonecrosis cũng đang ngày càng được báo

cáo ở trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị bệnh ung thư

bạch cầu lympho cấp tính (ALL) và u lympho không

Hodgkin [17,18]

Mặc dù nguy cơ hoại tử xương dường như tăng với liều

cao hơn và điều trị kéo dài, nó cũng có thể xảy ra với liều

thấp hoặc sau khi tiếp xúc GC ngắn hạn Uống rượu quá

mức, trạng thái tăng đông, bệnh hồng cầu hình liềm, phơi

nhiễm phóng xạ và nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người

(HIV) cũng có liên quan đến sự phát triển của chứng hoại tử

xương [19]

Một nghiên cứu của 270 trường hợp người lớn bị hoại tử

đầu xương đùi do GC gây ra chỉ ra rằng tình trạng này

thường được chẩn đoán nhầm là rối loạn thắt lưng [20]

Trong nghiên cứu này, chỉ có một bệnh nhân không báo cáo

bất kỳ cơn đau nào liên quan đến hoại tử xương Trong số

269 bệnh nhân đã báo cáo triệu chứng, 79% bị đau do hoại tử

xương trong vòng 3 năm bắt đầu GC (trung bình 18 tháng)

Ức chế tuyến thượng thận

Ức chế tuyến thượng thận (AS) đề cập đến giảm hoặc sản

xuất không đủ cortisol dẫn đến phơi nhiễm trục HPA với GC

ngoại sinh [21] Thời gian điều trị GC và liều điều trị GC

không phải là dự đoán đáng tin cậy mà bệnh nhân sẽ phát

triển AS [22,23] AS đã được chứng minh sau khi tiếp xúc với

thời gian điều trị GC liều cao thậm chí 5 ngày [23] Điều quan

trọng là phải nhận ra rằng hít, tại chỗ và thoa nội nhãn cũng

có thể được hấp thụ một cách hệ thống đến mức độ mà chúng

có thể gây AS [24-26]

Công thức GC tác dụng lâu dài có xu hướng liên quan với

nguy cơ cao hơn AS [27] Thời điểm uống GC cũng có thể

ảnh hưởng đến sự phát triển của AS, với uống thuốc buổi

sáng có khả năng ít ức chế hơn liều tối [27,28] Điều trị luân

phiên ngày về mặt lý thuyết cũng ít ức chế hơn so với GC

hàng ngày dựa trên sinh lý học của trục HPA; tuy nhiên, hiện

tại không có bằng chứng lâm sàng vững chắc để ủng hộ tuyên

bố này

Các tác dụng sinh lý của cortisol là phạm vi rộng và đặc biệt

quan trọng trong thời gian căng thẳng sinh lý (tức là bệnh tật

hoặc phẫu thuật) Biểu hiện lâm sàng của AS là biến đổi;

nhiều dấu hiệu và triệu chứng không đặc hiệu và có thể bị

nhầm lẫn với các triệu chứng của bệnh gian phát hoặc tìnhtrạng cơ bản được điều trị bằng liệu pháp GC (xem Bảng 4)

AS thường xảy ra sau khi ngừng điều trị GC đột ngột [29].Tuy nhiên, hiện tại không có hướng dẫn dựa trên bằng chứngcho việc thu hẹp các GC Việc thu hẹp GC dần dần thường làmột phần của các phác đồ điều trị để giảm nguy cơ tái phát và

do đó, các nghiên cứu so sánh nhìn vào AS mà không cần thuhẹp sẽ khó thực hiện Một nghiên cứu nhiều bệnh nhân bịbệnh thấp khớp nhận thấy rằng sự thu hẹp steroid một cáchnhanh chóng đã không tạo nên sự khác biệt trong phục hồitrục HPA [30] Tuy nhiên, nhiều người trong số những bệnhnhân này đã trải qua một thu hẹp dần dần để ngăn ngừa táiphát bệnh và tất cả trên "gần gũi" liều sinh lý của GC tại thờiđiểm thử nghiệm Trong một nghiên cứu ở trẻ em với ALL,

sự thu hẹp GC trước khi ngưng không dẫn đến sự đầy đủ của

AS [31] Mặc dù thiếu bằng chứng hỗ trợ, nhiều trung tâmthu hẹp chế độ uống thuốc theo kinh nghiệm dựa trên kiếnthức rằng AS thường được tìm thầy sau khi dừng GC đột ngột

Sự xuất hiện của hội chứng Cushing (Cushingoid) và tăng cân

Điều trị corticosteroid kéo dài thường gây tăng cân và táiphân bố mô mỡ dẫn đến các đặc điểm của Cushingoid (béophì, mô mỡ trên khuôn mặt [mặt trăng] và mô mỡ sau cổ tửcung) Một khảo sát của 2.167 người dùng GC dài hạn( tương đương Prednisolone liều = 16 ± 14 mg / ngày trong

≥60 ngày)

Table 4 Signs and symptoms of AS and adrenal crisis

Adrenal suppression: • Weakness/fatigue

• Poor linear growth in children

• Poor weight gain in children Adrenal crisis: • Hypotension

cho thấy tăng cân là AE tự báo cáo phổ biến nhất (70%) [32].

Một phân tích của bốn thử nghiệm tiềm năng sử dụng GC ở

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tìm thấy tăng 4-8% trọng

lượng cơ thể trung bình với việc sử dụng 5-10 mg / ngày

prednisone hoặc tương đương trong> 2 năm [10]

Các đặc điểm của Cushingoid có thể phát triển trong vòng

hai tháng đầu điều trị GC, và nguy cơ của các biến chứng này

dường như phụ thuộc vào cả liều và thời gian điều trị Một

nghiên cứu đánh giá tỉ lệ mắc HC Cushing bất thường ở 88

bệnh nhân bắt đầu điều trị corticosteroid toàn thân dài hạn (liều

hàng ngày ban đầu ≥20 mg prednisone hoặc tương đương) tìm

thấy tỷ lệ tích lũy của những bất thường này là 61% tại

3 tháng và gần 70% lúc 12 tháng [33] Nguy cơ của những biến

chứng này cao hơn ở những bệnh nhân trẻ hơn, những người

có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn đường cơ bản và những

người có nồng độ caloric nạp ban đầu cao hơn (> 30 kcal / kg /

ngày) Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ các đặc tính của

Cushingoid tăng tuyến tính với liều: 4,3%, 15,8% và 24,6% ở

bệnh nhân nhận<5 mg / ngày, 5–7,5 mg / ngày và> 7,5 mg /

ngày của prednisone (hoặc tương đương), tương ứng [34]

Tăng đường huyết và đái tháo đường

Sử dụng corticosteroid ngoại sinh có liên quan đến tăng đường

huyết, và liệu pháp liều cao làm tăng khả năng đề kháng

insulin ở những bệnh nhân có bệnh đái tháo đường đã có từ

trước và mới Ảnh hưởng của việc sử dụng GC đối với nồng độ

glucose được quan sát trong vòng vài giờ sau khi tiếp xúc với

steroid [35], và dường như phụ thuộc vào liều Một nghiên cứu

dựa trên dân số của hơn 11.000 bệnh nhân phát hiện ra rằng

nguy cơ tăng đường huyết tăng đáng kể khi tăng liều steroid

hàng ngày; tỷ lệ chênh lệch (ORs) cho tăng đường huyết là

1,77, 3,02, 5,82 và 10.34 cho 1–39 mg / ngày, 40–79 mg /

ngày, 80–119 mg / ngày và ≥120 mg / ngày tương đương

hydrocortisone, tương ứng [36] Các GC cũng dường như có

tác động lớn hơn đối với glucose sau ăn so với mức glucose lúc

đói [37]

Mục tiêu đường máu và chiến lược quản lý cho bệnh nhân bị

tăng đường huyết / bệnh đái tháo đường do GC thường giống

như bệnh nhân đái tháo đường hoặc không dung nạp glucose

trước đó mà không điều trị GC [38,39] (xem phần

Hyperglycemia / Diabetes trong khuyến cáo thực hành cho

giám sát, phòng ngừa và quản lý các tác dụng phụ do

Corticosteroid toàn thân gây ra) Nói chung, tăng đường huyết

do GC cải thiện với giảm liều và thường đảo ngược khi ngừng

điều trị bằng steroid, mặc dù một số bệnh nhân có thể phát

triển bệnh đái tháo đường dai dẳng

Đục thủy tinh thể và bệnh tăng nhãn áp

Nguy cơ bị đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp tăng lên ở bệnh

nhân sử dụng GC, và nguy cơ này dường như phụ thuộc vào

liều Việc sử dụng GC thường gắn liền với sự phát triển của

đục thủy tinh thể dưới dạng dưới bao (PSCC) [40], tráingược với đục thủy tinh thể hạt nhân hoặc vỏ PSCC có xuhướng có ý nghĩa về thị giác hơn và do đó, thường yêu cầucan thiệp / loại bỏ phẫu thuật sớm hơn các loại đục thủy tinhthể khác

Có sự khác biệt giữa các cá nhân về tính nhạy cảm với PSCC

và tỷ lệ mắc thay đổi theo từng cá nhân Thời gian cho đến khi khởi phát là ít nhất 1 năm với liều ≥10 mg / ngày uống prednisone (hoặc tương đương) Mặc dù PSCC thường thấy ở những bệnh nhân được điều trị một cách hệ thống, hoặc thậm chí đôi khi ở những người dùng corticosteroid dạng hít (ICS) [41], chúng thường gây ra điều trị thứ cấp cho địa phương (ví

dụ, thuốc nhỏ mắt và thẩm thấu quanh mắt hoặc intravitreal).Bệnh tăng nhãn áp là biến chứng mắt nghiêm trọng hơn của liệu pháp GC Các corticosteroids toàn thân có thể làm tăng áp lực nội nhãn một cách không đau, dẫn đến mất thị lực, kiểm trađĩa quang và teo thần kinh thị giác Sau khi ngừng điều trị toànthân, mức tăng áp lực nội nhãn thường giải quyết trong vòng vài tuần, nhưng tổn thương kết quả đối với dây thần kinh thị giác thường là vĩnh viễn

Trong khi tất cả bệnh nhân sử dụng steroid có hệ thống đều có nguy cơ bị tăng nhãn áp và tăng nhãn áp, một số nhóm có vẻ

có nguy cơ cao hơn Tăng nhãn áp và dị tật thị lực mắt đã đượcbáo cáo ở những bệnh nhân sử dụng steroid toàn thân với tiền

sử bệnh tăng nhãn áp góc, đái tháo đường, cận thị cao hoặc bệnh mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp) [42] Để giảm nguy cơ tăng nhãn áp do steroid gây ra, điều quan trọng

là phải sàng lọc bệnh nhân vì những yếu tố nguy cơ này Tất cảbệnh nhân có thể cần điều trị GC toàn thân lâu dài với một lịch

sử tích cực cho các yếu tố nguy cơ gây bệnh glaucomatous nênđược giới thiệu đến một bác sĩ nhãn khoa để đánh giá mắt toàndiện (xem phần Khám mắt)

Chorioretinopathy serous trung ương (CSCR) cũng được kết hợp với sử dụng GC hệ thống Đây là loại chorioretinopathy cóliên quan đến sự hình thành của dịch tiết subretinal trong khu vực macular dẫn đến sự tách biệt của võng mạc từ cơ quan thụ cảm bên dưới của nó Điều này thể hiện như mờ hình ảnh trung tâm và giảm thị lực Do đó, GC nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử CSCR [43]

sưng hay có thể sờ được Vân đỏ thường xuất hiện ở đùi,

mông, vai và bụng

Suy giảm của việc chữa lành vết thương là một tác dụng

phụ phổ biến và có khả năng nghiêm trọng của việc sử

dụng GC toàn thân Corticosteroids can thiệp vào quá trình

chữa lành vết thương tự nhiên bằng cách ức chế bạch cầu

và xâm nhập đại thực bào, giảm tổng hợp collagen và sự

tiển triển của vết thương, và giảm trình diện yếu tố tăng

trưởng keratinocyte sau chấn thương da Một số thuốc bôi

tại chỗ và toàn thân có thể giúp chống lại tác dụng của

corticosteroids lên việc chữa lành vết thương, bao gồm yếu

tố tăng trưởng biểu bì, biến đổi yếu tố tăng trưởng beta,

yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu và

tetrachlorodecaoxygen

Các tác dụng lên dạ dày ruột

Liệu pháp GC có liên quan với tăng nguy cơ của một số

sự kiện GI bất lợi bao gồm viêm dạ dày, hình thành loét

với thủng và xuất huyết, khó tiêu, đau bụng và loét thực

quản Mặc dù nhận thức chung về việc sử dụng steroid

làm tăng nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng, các phân

tích gộp lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã

không thể hiện mối liên quan đáng kể giữa việc sử dụng

GC và loét dạ dày [46,47] Những bằng chứng gần đây

cho thấy nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng do

corticosteroid thấp, nhưng tăng đáng kể khi các thuốc này

được sử dụng kết hợp với thuốc chống viêm không steroid

(NSAIDS) [48] Một phân tích gộp cho thấy gần gấp bốn

lần nguy cơ bị GI trong số những người sử dụng GC cũng

dùng NSAIDS so với những người không sử dụng

NSAIDS [49] Một điều khác nữa, cũng tìm thấy nguy cơ

mắc bệnh GI gấp bốn lần với việc sử dụng đồng thời

NSAID và GC so với không sử dụng một trong hai loại

thuốc [50]

Viêm tụy cấp cũng đã được báo cáo là một tác dụng phụ

của việc sử dụng corticosteroid Một nghiên cứu dựa trên

dân số, nghiên cứu trường hợp của Thụy Điển đã chứng

minh tăng nguy cơ viêm tụy cấp sau khi điều trị với liệu

pháp GC [51] Nhìn chung, OR (tir lệ bệnh chuwngs0

(ODDS RATIO)cho việc khởi phát viêm tụy cấp là 1,53

(khoảng tin cậy 95% [CI], 1,27-1,84) ở người dùng GC so

với người không sử dụng, với nguy cơ phát triển viêm tụy

dường như là 4–14 ngày sau khi điều trị [51] Tuy nhiên,

các bằng chứng khác cho thấy rằng các quá trình bệnh lý

tiềm ẩn được điều trị GC (đặc biệt là lupus ban đỏ hệ

thống [SLE]) có thể có nhiều khả năng gây viêm tụy hơn

sử dụng GC [52]

Bệnh tim mạch và rối loạn lipid máu

Việc sử dụng GC có liên quan đến các AE được biết là có liên

quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn, bao gồm tăng

huyết áp, tăng đường huyết và béo phì Một nghiên cứu dựa

trên dân số so sánh 68.781 người dùng GC và 82.202 người

không tìm thấy tỷ lệ sự kiện CV cao hơn đáng kể ở những

bệnh nhân được kê liều GC cao (≥7,5 mg / ngày prednisonehoặc tương đương) so với những người không nhận được GC (nguy cơ tương đối được điều chỉnh [RR], 2,56; KTC 95%,2,18-2,99); Nguy cơ CV không tăng ở bệnh nhân sử dụng <7,5

mg prednisone hàng ngày [53] Một nghiên cứu kiểm soáttrường hợp hồi cứu lớn khác đã phát hiện thấy việc sử dụng

GC hiện tại có liên quan với tăng nguy cơ suy tim (OR điềuchỉnh, 2,66; KTC 95%, 2,46-2,87) và bệnh tim thiếu máu cục

bộ (OR, 1,20; 95% CI, 1.11-1.29), nhưng không phải đột quỵthiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA).Nguy cơ CV đã được tìm thấy là lớn hơn với liều GC cao hơn

và sử dụng hiện tại so với trước đây [54]

Các nghiên cứu dựa trên dân số được tiến hành ở Bắc Âucũng đã ghi nhận tăng nguy cơ khởi phát rung nhĩ (AF) vàcuồng nhĩ ở người sử dụng GC [55,56] Trong các nghiêncứu này, nguy cơ AF cao hơn đáng kể với việc sử dụng hiệntại hoặc gần đây (tức là trong vòng 1 tháng) liều cao GChoặc sử dụng lâu dài các tác nhân này.Các sự kiện CVnghiêm trọng, bao gồm loạn nhịp tim và đột tử, cũng đã đượcbáo cáo với liệu pháp GC xung Tuy nhiên, những sự kiệnnày rất hiếm và xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnhthận hoặc bệnh tim cơ bản [57] Mặc dù không rõ liệu các

AE nghiêm trọng này có phải là do sử dụng GC hay điềukiện cơ bản, một số chuyên gia khuyên cáo nên theo dõi timliên tục ở những bệnh nhân có bệnh tim hoặc thận nhận liệupháp GC tĩnh mạch (pulse GC therapy) Thời gian tiêmtruyền dài hơn (2-3 giờ) cho pulse GC therapy nên được xemxét ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch[58]

Kết quả từ các nghiên cứu kiểm tra mối quan hệ giữa sửdụng GC và rối loạn lipid máu đã bị xung đột Trong khicác thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân SLE đãchỉ ra liều prednisone> 10 mg / ngày liên quan đến tănglipid máu [59,60], một thử nghiệm khác được thực hiện ởbệnh nhân viêm khớp dạng thấp không thấy tác dụng phụcủa prednisone (20 mg / ngày giảm dần đến 5 mg) / ngàytrên 3 tháng) trên lipid huyết thanh sau khi điều chỉnh cácyếu tố nguy cơ khác [61] Trong thực tế, những phát hiện

từ một nghiên cứu kiểm tra dữ liệu từ 15.004 người tham

gia Cuộc khảo sát sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia lần

thứ ba cho thấy sử dụng GC có thể có tác dụng có lợi trên

lipid ở người lớn ≥60 tuổi [62] Mặc dù có bằng chứngmâu thuẫn, việc theo dõi thường xuyên chất béo (cũngnhư các yếu tố nguy cơ truyền thống khác cho bệnh timmạch) được khuyến cáo ở những bệnh nhân sử dụng GCvới liều cao hoặc trong thời gian dài (xem phần Nguy cơ

CV và rối loạn lipid máu)

Bệnh cơ

Corticosteroid có ảnh hưởng dị hóa trực tiếp trên cơ xương

có thể dẫn đến giảm tổng hợp protein cơ và dị hóa protein và,cuối cùng, yếu cơ Bệnh cơ thường phát triển trong vài tuầnđến vài tháng sử dụng GC Bệnh nhân thường hiện diện với

yếu cơ đầu gần và teo ở cả hai chi trên và dưới; đau cơ và ấn

đau cơ ( muscle tenderness), tuy nhiên, không được quan

sát thấy [58,63

Mặc dù có một số thay đổi về liều lượng và thời gian

điều trị GC trước khi khởi phát bệnh cơ, bệnh này thường

gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị 10 mg / ngày

prednisone hoặc tương đương [64] Ngoài ra, liều GC

càng cao, sự khởi phát của yếu cơ càng nhanh

Không có xét nghiệm chẩn đoán xác định cho bệnh cơ do

GC gây ra và do đó chẩn đoán là một trong những loại trừ

Các triệu chứng thường cải thiện trong vòng 3 đến 4 tuần

sau khi giảm liều, và thường giải quyết sau khi ngừng

điều trị GC [64] Bằng chứng cũng cho thấy rằng cả bài

tập kháng trở và sức chịu đựng đều có thể giúp giảm bớt

chứng teo cơ do GC gây ra [65]

Bệnh cơ do bệnh nặng cũng có thể phát triển ở những

bệnh nhân đòi hỏi liều lượng lớn các GC tĩnh mạch và các

tác nhân ức chế thần kinh cơ Nó được đặc trưng bởi yếu

cơ nghiêm trọng, lan tỏa cả đầu gần và đầu xa mà phát

triển trong vài ngày Mặc dù nó thường có thể hồi phục,

bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng ( critical illness

myopathy) có thể dẫn đến việc nhập viện chăm sóc tích

cực kéo dài (ICU), tăng thời gian nằm viện, bệnh cơ hoại

tử nặng và tăng tỷ lệ tử vong [58,63,66] Điều trị được

hướng tới việc ngừng điều trị GC hoặc giảm liều càng

sớm càng tốt, cũng như quản lý tích cực các bệnh kèm cơ

bản

Rối loạn tâm thần và nhận thức

Sử dụng GC có thể dẫn đến một loạt các rối loạn tâm thần

và nhận thức, bao gồm suy giảm trí nhớ, kích động, lo

lắng, sợ hãi, hypomania, mất ngủ, khó chịu, thờ ơ, mất

tinh thần và thậm chí rối loạn tâm thần Những AE này có

thể xuất hiện sớm nhất là 1 tuần sau khi bắt đầu liệu pháp

corticosteroid, và dường như phụ thuộc vào liều và thời

gian điều trị [67,68] Tiền sử gia đình trầm cảm hoặc

nghiện rượu cũng đã được báo cáo là một yếu tố nguy cơ

cho sự phát triển các rối loạn liên quan đến GC [69] Cá

nhân phát triển các biểu hiện tâm thần trong các đợt điều

trị GC ngắn hạn được báo cáo phổ biến nhất là hưng phấn,

trong khi những người điều trị dài hạn có xu hướng phát

triển các triệu chứng trầm cảm [68,70,71]

Liệu pháp GC cũng có thể liên quan đến rối loạn giấc

ngủ và những giấc mơ khó chịu [72]; nguy cơ của những

sự kiện này có thể giảm xuống bằng cách thay đổi thời

gian quản lý GC (ví dụ: liều duy nhất vào buổi sáng) và /

hoặc quản lý thuốc ban đêm có tác dụng an thần

Sự suy giảm trong trí nhớ tường thuật và làm việc cũng

đã được báo cáo với liệu pháp GC; những hiệu ứng này

dường như phụ thuộc vào liều và thường xảy ra trong vài

tuần điều trị đầu tiên [73] Mất một phần trí nhớ rõ ràng

đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng

liều prednisone từ 5 đến 40 mg / ngày trong ít nhất 1 năm

[74] Bệnh nhân lớn tuổi dường như dễ bị suy giảm trí nhớ

với điều trị ít kéo dài hơn

Rối loạn tâm thần do GC gây ra thường chỉ xảy ra khi

sử dụng liều cao (> 20 mg prednisone hoặc tương đương)trong thời gian dài [75] Ở những bệnh nhân bị SLE, nồng

độ albumin huyết thanh thấp cũng có thể tiên đoán đượcrối loạn tâm thần do GC gây ra [76] Đối với bệnh nhân cótriệu chứng dai dẳng của rối loạn tâm thần, điều trị chốngloạn thần có thể được yêu cầu [63]

Hầu hết bệnh nhân có phản ứng tâm thần vớicorticosteroid thường phục hồi từ những triệu chứng nàykhi giảm liều hoặc ngừng điều trị Lithium cũng đã đượctìm thấy là có hiệu quả cho cả dự phòng và quản lý các rốiloạn liên quan đến GC [77]

Ức chế miễn dịch

Các cơ chế mà corticosteroids ức chế hệ thống miễn dịch vàgiảm viêm có thể ảnh hưởng đến bệnh nhân nhiễm trùng.Phân tích tổng cộng 71 thử nghiệm lâm sàng liên quan đếnhơn 2000 bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào liệu pháp

GC toàn thân cho thấy tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng cao hơnđáng kể ở bệnh nhân sử dụng corticosteroids toàn thân sovới đối chứng (RR, 1,6; CI 95%, 1,3-1,9 ; P <0,001) Tuynhiên, tỷ lệ này không tăng ở bệnh nhân dùng liều hàngngày <10 mg hoặc liều tích lũy <700 mg prednisone [78].Ngoài liều GC, các yếu tố khác ảnh hưởng đến nguy cơnhiễm trùng bao gồm: rối loạn cơ bản, tuổi bệnh nhân và sửdụng đồng thời các liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc sinhhọc [48,79] Một nghiên cứu so sánh nguy cơ nhiễm trùngvới các liệu pháp sinh học so với các thuốc chống thấp khớpbiến đổi bệnh không sinh học (DMARDs) ở bệnh nhân viêmkhớp dạng thấp tìm thấy đường cơ sở GC là yếu tố liên quanchặt chẽ nhất với nhiễm trùng nghiêm trọng [80]

Bệnh nhân sử dụng GC dường như đặc biệt dễ bị nhiễmtrùng nấm và virus lan tràn; điều này đặc biệt đúng đối vớinhững người nhận ghép tủy xương [45] Bệnh nhân lớn tuổi

và những người có tình trạng chức năng thấp hơn cũng cónguy cơ cao bị nhiễm trùng do sử dụng steroid Điều quantrọng cần lưu ý là việc nhận diện sớm các bệnh nhiễm trùng

ở bệnh nhân dùng GC thường rất khó [48] Người dùng GC

có thể không biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng nhiễmtrùng rõ ràng như người không sử dụng, do sự ức chế giảiphóng cytokine và liên quan đến giảm phản ứng viêm và sốt

Trẻ em và thanh thiếu niên

Các AE do GC gây ra thấy ở người lớn cũng có thể xảy ra ở trẻ

em, bao gồm loãng xương, tăng đường huyết, hội chứngCushing và AS Tuy nhiên, một tác dụng phụ duy nhất đối vớitrẻ em là ức chế tăng trưởng

Ức chế tăng trưởng

Liệu pháp GC bằng đường uống có liên quan đến sự làmchậm phát triển và dậy thì ở trẻ em bị hen suyễn và cácbệnh thời thơ ấu khác như hội chứng thận hư [81-85]

Một số bằng chứng cho thấy chiều cao cuối cùng cũng

có thể bị tổn hại ở trẻ em có tiền sử sử dụng GC

[81,86] Lai và các cộng sự đã báo cáo dữ liệu tăng

trưởng trên 224 trẻ em bị xơ nang từ nhẹ tới trung bình,

những người tham gia vào thử nghiệm prednisone cách

nhật (1 hoặc 2 mg / kg thể trọng) so với giả dược [86]

Các đối tượng bắt đầu điều trị prednisone ở tuổi trung

bình là 9,5 (khoảng từ 6 đến 14 tuổi); điều trị đã được

ngưng ở độ tuổi trung bình là 12,9 và 13,8 đối với

nhóm liều cao và liều thấp, tương ứng, và tăng trưởng

được theo dõi thêm 6 đến 7 năm sau khi ngưng

prednisone Tại thời điểm theo dõi cuối cùng, 152 bệnh

nhân (68%) lớn hơn 18 tuổi Chiều cao trung bình sau

18 tuổi được tìm thấy thấp hơn đáng kể ở các bé trai

được điều trị trước đó bằng prednisone liều cao hoặc

liều thấp so với giả dược Khi các chỉ số về trạng thái

phổi được kiểm soát, mối liên hệ tiêu cực giữa việc sử

dụng prednisone và chiều cao vẫn mạnh ở trẻ em trai

Không có suy giảm tăng trưởng dai dẳng được ghi nhận

AS (Adrenal suppression) là nguyên nhân phổ biến nhất gây

suy thượng thận ở trẻ em Tỷ lệ cơn thượng thận hoặc tử

vong liên quan đến AS chưa được biết, tuy nhiên, suy thượng

thận liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở trẻ em, làm nổi

bật tầm quan trọng của sự ghi nhận [29] Như ở người lớn,

các triệu chứng của AS không đặc hiệu; do đó, tình trạng này

có thể không được nhận ra cho đến khi phơi bày với một

căng thẳng sinh lý (bệnh tật, phẫu thuật hoặc chấn thương),

có thể dẫn đến cơn suy thượng thận cấp ( adrenal crisis) Trẻ

em bị cơn suy thượng thận thứ phát với AS có thể biểu hiện

với hạ huyết áp, sốc, giảm ý thức, thờ ơ, hạ đường huyết

không rõ nguyên nhân, co giật hoặc thậm chí tử vong (xem

Bảng 4) [87-91]

Một số trường hợp AS trẻ em đã được báo cáo trong tài

liệu, bao gồm các cơn suy thượng thận ở trẻ em cần nhập

viện và thời gian ở ICU kéo dài [92,93] Theo hiểu biết của

chúng tôi, không có nghiên cứu dân số nào được công bố

xem xét tần suất có triệu chứng AS liên quan đến GC hệ

thống Tuy nhiên, kết quả tạm thời từ một cuộc khảo sát quốc

gia kiểm tra AS kết hợp với bất kỳ hình thức GC trong dân

số trẻ em Canada trong một khoảng thời gian hai năm đã báo

cáo 44 trường hợp có triệu chứng AS, 6 trong số đó biểu hiện

như cơn suy thượng thận [90] Một phân tích gộp gần đây về

AS ở trẻ em được điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp

tính (ALL) đã tìm thấy bằng chứng sinh hóa của AS ngay

sau khi ngừng GC ở gần 189 bệnh nhân [93] AS được giải

quyết trong vòng vài tuần ở hầu hết các bệnh nhân, nhưng

vẫn tồn tại đến 34 tuần ở những bệnh nhân khác

Mặc dù một số nghiên cứu đã gợi ý rằng liều cao hơn

và thời gian điều trị GC lâu hơn có thể là yếu tố nguy cơđối với AS, những phát hiện này không nhất quán giữacác thử nghiệm [30,93-96] Thậm chí liều GC dược lýtương đối thấp cao hơn đáng kể so với liều sinh lý, khiến

AS trở thành một nguy cơ tiềm tàng Ví dụ, liềuprednisone tiêu chuẩn để điều trị hội chứng thận hư ở trẻ

em là 2 mg / kg / ngày Khi chuyển đổi thành liều / m2,liều này xấp xỉ 20 lần liều sinh lý của GC, làm nổi bậttiềm năng của AS với các liệu pháp tương tự Hiện nay,Hội Nội tiết Nhi khoa khuyến cáo rằng AS được xem xét

ở tất cả trẻ em đã nhận được liều trên sinh lý của GC (>8-12 mg / m2 / ngày hydrocortisone hoặc tương đương)trong hơn 2 tuần [29]

Tăng đường huyết và đái tháo đường

Hầu hết các trường hợp bệnh đái tháo đường do thuốc gây

ra ở trẻ em có liên quan đến việc sử dụng GC Tăng đườnghuyết và đái tháo đường do steroid gây ra đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân sau cấy ghép, trẻ em bị ALL, và nhữngngười đang trải qua điều trị cho hội chứng thận hư [97,98].Cũng có những báo cáo về nhiễm toan ceton đái tháo đườnghiện diện ở những trẻ này [97,98]

Hiện tại có số liệu hạn chế mô tả các yếu tố nguy cơ gâytăng đường huyết và đái tháo đường thứ phát sau sử dụng

GC trong dân số trẻ em Mặc dù béo phì đã được mô tả như

là một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, một nghiên cứu hồi cứu ởCanada về trẻ em <18 tuổi thấy rằng, so với những ngườimắc bệnh đái tháo đường típ 2, những người mắc bệnh đáitháo đường do thuốc ít có khả năng bị béo phì hơn tiền sử giađình mắc bệnh đái tháo đường típ 2, và có các bệnh kèm theobéo phì (ví dụ, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp hoặc nồng

độ alanine aminotransferase cao) [97] Do đó, việc đánh giácác yếu tố nguy cơ đái tháo đường típ 2 điển hình có thểkhông đủ để xác định trẻ có nguy cơ phát triển tăng đườnghuyết do steroid hay đái tháo đường

có các đặc điểm Cushingoid [88,89]

Loãng xương

Một số nghiên cứu đã báo cáo giảm mật độ xương ở trẻ emdùng corticosteroid đường uống [100-107]

Van Staa và các đồng nghiệp đã kiểm tra hồ sơ y tế của các

học viên nói chung tại Vương quốc Anh để ước tính tỷ lệ

mắc bệnh gãy xương ở trẻ em 4–17 tuổi uống steroid (n =

37,562) và những người dùng corticosteroids không có hệ

thống (n = 345,748) [108] Nguy cơ gãy xương tăng ở trẻ em

nhận được bốn đợt hoặc nhiều hơn các corticosteroid đường

uống (OR điều chỉnh, 1,32; CI 95%, 1,03-1,69) Trong số các

loại gãy xương khác nhau, nguy cơ gãy xương cánh tay gấp

đôi ở những trẻ này (OR điều chỉnh, 2,17; KTC 95%,

1,01-4,67) Trẻ em ngừng dùng corticosteroid đường uống có

nguy cơ gãy xương có thể so sánh được với những người

trong nhóm chứng [108]

Gãy xương cột sống là một biểu hiện ít được ghi nhận của

loãng xương ở trẻ em, một phần do thực tế là gãy xương như

vậy thường không có triệu chứng (ngay cả khi vừa hoặc

nặng) [109-112] Tương tự như người lớn, gãy xương sống ở

trẻ GC được điều trị thường xuyên nhất được ghi nhận ở

vùng giữa ngực và đoạn nối ngực thắt lưng [109-112] Gần

đây, người ta đã chứng minh rằng ở trẻ em bị rối loạn thấp

khớp được điều trị GC, 7% có gãy xương sống hiện hành

xung quanh thời điểm bắt đầu GC và 6% biểu lộ gãy xương

sống ở 1 năm [110,111] Trẻ em bị bệnh thấp khớp và gãy

xương cột sống đã xảy ra ở 12 tháng nhận được gấp đôi

lượng steroid, và có sự gia tăng BMI cao hơn và sụt giảm ở

điểm BMD-Z cột sống [111] Những nghiên cứu này đã đóng

một vai trò quan trọng trong việc tăng them sự hiểu biết của

chúng tôi về gánh nặng bệnh loãng xương biểu hiện như gãy

xương cột sống ở trẻ em được điều trị bằng steroid

Khuyến cáo thực hành cho việc theo dõi,

phòng ngừa và quản lý các tác dụng phụ

corticosteroid hệ thống gây ra

Đánh giá và theo dõi

Trước khi bắt đầu điều trị corticosteroid toàn thân dài hạn,

một tiền sử và thăm khám lâm sang kĩ lưỡng nên được thực

hiện để đánh giá các yếu tố nguy cơ hoặc các điều kiện có

sẵn có thể làm trầm trọng thêm bằng liệu pháp GC, như đái

tháo đường, rối loạn lipid máu, CVD, rối loạn GI, rối loạn

cảm xúc, hoặc loãng xương Ở mức tối thiểu, các đo lường

cơ bản về trọng lượng cơ thể, chiều cao, BMD và huyết áp

nên được thu thập, cùng với các đánh giá trong phòng thí

nghiệm bao gồm công thức máu đầy đủ (CBC), giá trị

glucose trong máu và hồ sơ lipid (Bảng 5) Ở trẻ em, tình

trạng dinh dưỡng và dậy thì cũng nên được kiểm tra

Các triệu chứng của và / hoặc phơi nhiễm với nhiễm trùng

nghiêm trọng cũng nên được đánh giá vì corticosteroids là

chống chỉ định ở bệnh nhân nhiễm trùng toàn thân không

được điều trị Bệnh nhân không có tiền sử thủy đậu nên được

khuyên nên tránh tiếp xúc gần gũi với những người bị thủy

đậu hoặc bệnh zona, và tìm tư vấn y tế khẩn cấp nếu họ tiếp

xúc [1] Sử dụng đồng thời các loại thuốc khác cũng cần

được đánh giá trước khi bắt đầu trước khi bắt đầu điều trị vì

tương tác thuốc đáng kể đã được ghi nhận giữa các GC vàmột số nhóm thuốc [1,8] (xem Bảng 6) Phụ nữ trong độ tuổisinh đẻ cũng nên được đặt câu hỏi về khả năng mang thai Sửdụng GC trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hở hàm ếch ởcon cái, mặc dù nguy cơ tuyệt đối dường như thấp [48].Các thông số trên phải được theo dõi thường xuyên Cáckhuyến nghị cụ thể cho việc đánh giá và giám sát BMD vànguy cơ gãy xương, đái tháo đường, nguy cơ CV và rối loạnlipid máu, AS, tăng trưởng và các sự kiện nhãn khoa đượccung cấp dưới đây

BMD và nguy cơ gãy xương ở người lớn

Các tác giả đề nghị đo chiều cao hàng năm và đặt vấn đề vềbiến cố gãy xương do yếu xương ở người lớn được điều trị

GC Đánh giá BMD lúc ban đầu và sau 1 năm điều trị GC ởngười lớn được dự kiến ở prednisone ≥5 mg / ngày (hoặctương đương) trong hơn 3 tháng cũng được khuyến cáo NếuBMD ổn định sau 1 năm theo dõi và nguy cơ gãy xương làthấp, thì các đánh giá BMD tiếp theo có thể được thực hiệnmỗi 2-3 năm (Bảng 5) Tuy nhiên, nếu mật độ xương đãgiảm tại thời điểm theo dõi ban đầu 1 năm, cả BMD và nguy

cơ gãy xương nên được đánh giá hàng năm Hướng dẫn hiện

tại khuyến cáo sử dụng Công cụ Đánh giá Rủi ro Gãy xương (FRAX) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) để ước tính nguy

cơ gãy xương để xác định bệnh nhân nên bắt đầu điều trịbằng thuốc để phòng ngừa gãy xương [113-117] Tuy nhiên,điều quan trọng cần lưu ý là FRAX không phân biệt giữaviệc sử dụng GC trong quá khứ và hiện tại hoặc liều steroid.Các chuyên gia khuyến cáo điều chỉnh rủi ro FRAX theo liều

GC [118] (xem Bảng 7) Đối với liều cao (≥7,5 mg / ngàycủa prednisol- một hoặc tương đương), nguy cơ gãy xươnghông 10 năm tăng lên ~ 20% và nguy cơ gãy xương loãngxương chủ yếu là ~ 15%, tùy thuộc vào độ tuổi Đối với liềutrung bình (2,5-7,5 mg mỗi ngày), giá trị FRAX không điềuchỉnh có thể được sử dụng và phơi nhiễm liều thấp (<2,5 mgmỗi ngày prednisolone hoặc tương đương), xác suất gãyxương chính giảm khoảng 20% , tùy thuộc vào độ tuổi X-quang cột sống bên cũng được khuyến cáo ở người lớn

≥65 tuổi để đánh giá gãy xương sống

BMD và nguy cơ gãy xương ở trẻ em

Ở người lớn, một đánh giá BMD đơn độc có thể giúp dựđoán khả năng gãy xương do loãng xương liên quan đến tuổitác Tuy nhiên, ở trẻ em bị loãng xương do GC, mối quan hệnày không rõ ràng Do đó, các chuyên gia đã khuyến cáođánh giá BMD nối tiếp ở trẻ em có nguy cơ cao cũng nhưtrong các bằng chứng cho thấy sự thất bại tăng trưởng [119]

Vì kết quả BMD cần được giải thích một cách cẩn thận liênquan đến giới tính, độ tuổi, chiều cao và cân nặng của trẻ,cũng như bệnh nền cần điều trị GC, giới thiệu đến mộtchuyên gia đánh giá các triệu chứng xương và thay đổi

Table 5 Assessment and monitoring of patients scheduled for long-term systemic corticosteroid therapy

Subsequent monitoring: Bone health (adults):

• Annual height measurement, and questionnaire for incident fragility fracture

• BMD 1-year post GC initiation

→ If stable: assess every 2–3 years

→ If decreased: assess annually

• Lateral spine x-ray in adults ≥65 years to examine for vertebral fractures

• Use FRAX to estimate fracture risk

→ Available at: http://www.sheffield.ac.uk/FRAX

• Consider referral to endocrinologist/rheumatologist if fracture risk is high and/or BMD is decreasing

Bone health (children):

• Consider a baseline spine BMD and lateral spine x-ray in children receiving ≥3 months of GC therapy

• Repeat at intervals (typically yearly) if there is persistence of risk factors:

→ Ongoing steroid therapy → Declines in spine BMD Z-scores or BMC

→ Low trauma extremity fractures → Growth deceleration

• Referral to a pediatric bone health specialist if there is evidence of bone fragility (low-trauma extremity or vertebral fractures) or declines in BMD Z-scores

HPA-axis functioning (see Table 8 ) Growth (Children & Adolescents):

• Monitor every 6 months and plot on growth curve

• If growth velocity inadequate, refer to pediatric endocrinologist for further assessment

Dyslipidemia and CV Risk (adults):

• Assess lipids 1 month after GC initiation, then every 6–12 months

• Assess 10-year CV risk using FRS

→ Available at: https://www.cvdriskchecksecure.com/FraminghamRiskScore.aspx

Hyperglycemia/Diabetes:

• Screen for classic symptoms at every visit: polyuria, polydipsia, weight loss

• Monitor glucose parameters:

→ For at least 48 hours after GC initiation [ 38 ]

→ Then every 3–6 months for first year; annually thereafter

• In children, monitor FPG annually

→ Annual OGTT if child is obese or has multiple risk factors for diabetes

Ophthalmologic Examination:

• Refer for annual examination by ophthalmologist

→ Earlier examination for those with symptoms of cataracts

• Early referral for intra-ocular pressure assessment if:

→ Personal or family history of open angle glaucoma → Diabetes mellitus

→ High myopia → Connective tissue disease (particularly rheumatoid arthritis)

→ Connective tissue disease (particularly rheumatoid arthritis)

BMI body mass index, BMC bone mineral content, BMD bone mineral density, CBC complete blood count, FPG fasting plasma glucose, A1C glycated hemoglobin, PG plasma

glucose, LDL-C low-density lipoprotein cholesterol, HDL-C high-density lipoprotein cholesterol, TC total cholesterol, TG triglycerides, apo B apolipoprotein B, FRAX Fracture Risk Assessment Tool, CV cardiovascular, FRS Framingham Risk Score, OGTT oral glucose tolerance test.

Table 6 Major drug interactions with systemic GCs [1,8]

Anticonvulsants (e.g., carbamazepine, • ↓ GC exposure and efficacy; may persist for weeks • Closely monitor outcomes of concomitant use phenobarbital, phenytoin) following discontinuation of anticonvulsant • GC dose alterations may be required

Anticoagulants (e.g., warfarin) • May ↑ anticoagulant effects of warfarin and ↑ risk of

GI bleeding

• Monitor INR closely

• Significant alteration in warfarin dose will likely be required within 3–7 days of GC initiation Antifungals (e.g., itraconazole,

ketoconazole)

• ↑ GC exposure and toxicity • Monitor concurrent use for signs of GC overdose

(fluid retention, hypertension, hyperglycemia)

• Dose alteration of methylprednisolone and dexamethasone may be needed (prednisone and prednisolone not affected to a clinically relevant degree by this interaction)

Antidiabetic agents • GC initiation can lead to glucose dysregulation,

thereby counteracting the effects of antidiabetic drugs

• ↑ frequency of BG monitoring when initiating GC therapy

• Adjust antidiabetic therapy based on BG results Antibiotics (macrolides)

(e.g., clarithromycin) • ↑ GC exposure and toxicity • Monitor concurrent use for signs of GC overdose (fluid retention, hypertension, hyperglycemia)

• Dose alteration of methylprednisolone and dexamethasone may be needed (prednisone and prednisolone not affected to a clinically relevant degree by this interaction)

Antivirals (e.g., atazanavir, indinavir,

ritonavir, saquinavir) • ↑ GC exposure and toxicity

• Dexamethasone may ↑ levels of indinavir and

• Monitor concurrent use for signs of GC overdose (fluid retention, hypertension, hyperglycemia)

• Dose alteration of methylprednisolone and saquinavir dexamethasone may be needed (prednisone and

prednisolone not affected to a clinically relevant degree by this interaction)

• Monitor antiviral efficacy of indinavir and saquinavir if patient is taking dexamethasone Anti-infectives (e.g., efavirenz, • ↓ GC exposure and efficacy; may persist for weeks • Closely monitor outcomes, especially in transplant nevirapine, rifampin) following discontinuation of anti-infective recipients

• ↑ GC dose accordingly Diuretics, potassium wasting

(e.g., furosemide, HCTZ)

• GCs may ↑ kaliuretic effects of these diuretics • Monitor potassium levels to determine whether

alteration of diuretic therapy and/or potassium supplementation is needed

Live vaccines • Immunization with live vaccines while taking

immunosuppressive GC doses (40 mg/day of prednisolone [or equivalent] for > 7 days) may increase risk of both generalized and life-threatening infections

• Postpone live vaccines for at least 3 months after high-dose GC therapy is discontinued

NSAIDS • May ↑ risk of GI ulcers when given concomitantly

with corticosteroids

• Consider use of PPI if person is at risk of GI ulcers

GC glucocorticoid, INR international normalized ratio, BG blood glucose, GI gastrointestinal, HCTZ hydrochlorothiazide, PPI proton pump inhibitor, NSAIDS non-steroidal

anti-inflammatory drugs.

BMD được khuyến cáo Cùng lúc đó, đánh giá sức khỏe

xương của một đứa trẻ dùng liệu pháp GC mạn tính cần

được mở rộng vượt ra khỏi BMD để xác định các yếu tố

nguy cơ cũng như các biểu hiện sớm của loãng xương Như

vậy, việc theo dõi sức khỏe của xương ở trẻ dùng GC mãn

tính bao gồm đánh giá lượng canxi và vitamin D nạp, đau

lưng, hoạt động thể chất và các yếu tố nguy cơ liên quan

đến bệnh làm giảm tích lũy chất khoáng xương và mất

xương (như viêm mãn tính và không sử dụng) Chụp X

quang cột sống nên được cân nhắc ở trẻ nguy cơ có tiền sử

gãy xương sống, đau lưng, phơi nhiễm GC mạn tính (> 3

tháng), bệnh viêm kém kiểm soát, suy giảm đáng kể khả

năng vận động, hoặc giảm điểm BMD cột sống qua các

đo lường nối tiếp (Bảng 5).

Hoại tử xương (người lớn và trẻ em)

Bởi vì chẩn đoán sớm và can thiệp thích hợp có thể ngănngừa hoặc trì hoãn sự tiến triển của hoại tử xương và nhu cầuthay thế khớp, bệnh nhân sử dụng liệu pháp GC liều caohoặc điều trị với GC trong thời gian dài nên được đánh giáđau khớp và giảm tầm vận động (ROM) ở mỗi lần khám[58] Hình ảnh cộng hưởng từ nên được xem xét ở nhữngbệnh nhân người lớn hoặc trẻ em có những dấu hiệu hoặctriệu chứng này [16]

Table 7 Percentage adjustment of 10-year probabilities

of a hip fracture or a major osteoporotic fracture by age

Ức chế tuyến thượng thận (AS)

Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe phải nhận

thức được nguy cơ AS ở những bệnh nhân đã nhận được liều

GC trên sinh lý Nguy cơ AS thấp ở những bệnh nhân đã

được điều trị bằng liệu pháp GC trong ít hơn 1 tuần [120]

Tuy nhiên, như được thấy sau các khóa điều trị GC dài hơn,

AS có thể là kết quả của nhiều đợt điều trị liều cao Dựa trên

bằng chứng hiện tại, các chuyên gia khuyến cáo rằng các bác

sĩ nên nhận thức về nguy cơ AS ở những bệnh nhân dùng

liều GC trên sinh lý trong> 2 tuần, những người đã nhận

được nhiều đợt steroid uống tổng cộng> 3 tuần trong 6 tháng

qua, hoặc ở bệnh nhân với các triệu chứng của AS (bao gồm

thất bại tăng trưởng ở trẻ em) (xem Bảng 8) [91]

Nếu AS bị nghi ngờ, xét nghiệm sinh hóa của trục HPA

nên được xem xét sau khi điều trị GC đã được giảm xuống

liều sinh lý.Với sự dễ dàng và thực tiễn của một phép đo

cortisol buổi sáng đầu tiên, nó nên được dành cho việc sàng

lọc ban đầu bệnh nhân có nguy cơ bị AS Xét nghiệm nên

được thực hiện lúc 8:00 sáng hoặc sớm hơn cho rằng mức

cortisol giảm trong suốt cả ngày với nhịp sinh học tự nhiên,

và cả liều GC buổi tối và buổi sáng nên được dừng lại trước

khi thử nghiệm (xem Bảng 8) [91] Nếu giá trị cortisol 8:00

sáng thấp hơn phạm vi tham chiếu của phòng thí nghiệm

bình thường, AS có khả năng hiện diện và việc rút GC thêm

sẽ chỉ xảy ra khi thử nghiệm đã được chuẩn hóa Điều quan

trọng cần lưu ý là độ đặc hiệu của xét nghiệm cortisol buổi

sáng đầu tiên đạt tới 100% nếu sử dụng giá trị ngưỡng rất

thấp (<85-112 nmol / L) Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm

này là kém (~ 60%) [121] Do đó, một giá trị cortisol bình

thường không loại trừ sự hiện diện của AS Nếu bệnh nhân

có dấu hiệu hoặc triệu chứng của AS và yêu cầu xét nghiệm

thêm, khi đó giới thiệu đến một chuyên gia nội tiết nên được

xem xét Các bác sĩ lâm sàng phải nhận thức rằng liệu pháp

estrogen ngoại sinh ảnh hưởng đến mức độ globulin liên kết

với cortisol, tăng cortisol huyết thanh; do đó, các ngưỡng

Do đó, trong bối cảnh của một kết quả cortisol bình thườngvào buổi sáng và sự xuất hiện của các triệu chứng AS, xétnghiệm kích thích hormone tuyến thượng thận (ACTH) liềuthấp nên được thực hiện để xác định chẩn đoán vì nó là mộtxét nghiệm nhạy cảm và đặc hiệu đối với AS [122 -124] Xétnghiệm kích thích ACTH liều thấp liên quan đến việc tiêmtĩnh mạch 1 μg cosyntropin với các phép đo đường cơ sở vàg cosyntropin với các phép đo đường cơ sở vàmức cortisol huyết thanh được kích thích để đánh giá chứcnăng của trục HPA

Table 8 Screening recommendations for AS [91]

When to Screen?

• Patient has received systemic corticosteroids for:

> 2 consecutive weeks or >3 cumulative weeks in the last 6 months

• Patient has persistent symptoms of AS:

– Weakness/fatigue, malaise, nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, headache (usually in the morning), poor weight gain and/or growth in children, myalgia, arthralgia, psychiatric symptoms, hypotension*, hypoglycemia*

How to Screen?

• Measure early morning cortisol ‡ – GC dose tapered to physiologic dose prior to test – No oral GCs the evening and morning prior to the test † – Must be completed by 8:00 am or earlier

– Fasting not required

• If morning cortisol is normal but patient has symptoms of AS, perform low-dose ACTH stimulation test ‡ to confirm diagnosis:

– 1 μg cosyntropin với các phép đo đường cơ sở vàg of cosyntropin; cortisol levels taken at 0, 15–20 and

30 minutes**

– Peak cortisol < 500 nmol/L = AS (peak >500 nmol/L is normal) When to be Concerned?

• Early morning cortisol < 85 nmol/L = diagnosis of AS

• Early morning cortisol < laboratory normal = possible AS; consider endocrinology referral for confirmation of diagnosis

Modified from Ahmet et al., 2011 [ 91 ].

AS adrenal suppression, ACTH adrenocorticotropic hormone, GCs

glucocorticoids.

*Symptoms of adrenal crisis require emergent management.

†

Patients must be switched to hydrocortisone for this to apply If the patient is on a

GC with a longer half-life (e.g., dexamethasone), then morning cortisol will remain suppressed due to the medication 24 hours after a dose.

** Ideally, GCs should be withdrawn prior to this test to avoid ongoing HPA suppression or falsely elevated cortisol levels in the case of GCs that are detected

by the cortisol assay In patients believed to be at high risk of adrenal crisis without GC treatment, dexamethasone can be used Dexamethasone would be associated with suppression of the baseline cortisol level, but ACTH- stimulated cortisol levels should reflect endogenous production since dexamethasone typically does not cross-react with cortisol assays.

‡

Exogenous estrogen therapy increases serum cortisol; therefore, cortisol levels will not be reliable in the setting of estrogen use.