SLIDE CHỮA BỆNH VÀNG DA

Vàng da sinh lýTăng bilirubin trong máu liên quan đến quá trình phát triển bình thường Không dựa trên mức độ tăng bilirubin đơn thuần : bilirubin 340-430 umol/l có thể bình thường và khô

Vàng da tăng bilirubin trong máu : sinh lý, bệnh học

và điều trị

Steven Ringer MD, PhD

Brigham and Women’s Hospital

Harvard Medical School

Boston, Massachusetts, USA

Tăng bilirubin máu

• ° Từ lâu đã là thách thức trong

vấn đề chẩn đoán

• ° Hầu như mọi trẻ sơ sinh đều có tình trạng tăng bilirubin trong máu

• ° Phần lớn các trẻ đều khỏe mạnh, chỉ một số ít là vàng da bệnh lý :- làm thế nào phát hiện trường hợp nào là khỏe mạnh, trường hợp nào

Vàng da tăng bilirubin ở trẻ sơ

sinh

• ° Định nghĩa và dịch tễ học

• ° Sinh lý học Bilirubin

• ° Vàng da ở mặt : bilirubin < 140umol/l

• ° Vàng da đến ngang rốn : bilirubin :170-205 umol

• ° Vàng da đến chân: bilirubin 250umol/l hay cao hơn

Vàng da sinh lý

Tăng bilirubin trong máu liên quan đến quá trình phát triển bình thường

Không dựa trên mức độ tăng bilirubin đơn thuần : bilirubin 340-430 umol/l có thể bình thường và không nguy hiểm.

• Loại trừ vàng da sinh lý nếu :

– Xuất hiện trong ngày đầu tiên

– Tốc độ tăng bilirubin > 9 umol/l/giờ– Có bằng chứng của các bất thường khác– Tỉ lệ bilirubin trực tiếp >10 % lượng bilirubin

Dịch tễ học

• ° Ở người Việt nam và những dân tộc Châu Á khác, vàng da bắt đầu từ ngày 1-2, vàng da đạt nồng độ

cao nhất ngày 4-5, sau đó giảm dần.

• ° Trẻ non tháng và trẻ bú mẹ sẽ

có vàng da nhiều hơn và giảm

chậm hơn (có thể 20-30 ngày)

• ° Bú sữa mẹ làm giảm nhu động dạ dày ruột, tăng chu trình ruột gan.

Chuyển hóa

bilirubin

Nguồn gốc của

bilirubin

Quá trình chuyển Heme thành bilirubin

diễn ra qua hai bước :

1 Mở một cầu nối methene , mất một cacbon của gốc CO- nhờ men HEME

OXYGENASE- tạo thành BILIVERDIN

2 Biliverdin thoái giáng thành bilirubin

gián tiếp nhờ men BILIVERDIN

Nguồn gốc bilirubin

• ° Heme oxygenase là men của ty

thể có ở gan, não, thận, và lách

• ° Mức độ tạo men rất hạn chế

• ° Metalloporphyrins là chất ức chế cạnh tranh với heme oxygenase (HO)

• ° Heme chuyển hóa thành CO,

Bilirubin (số lượng tương đương)

• Chuyển hóa của các heme khác

có sự tham gia của các protein

Chuyển hóa bilirubin

ở bào thai và sơ

sinh

• Ở bào thai bilirubin được sản xuất nhiều, nhau thai vận chuyển dễ dàng và hoàn toàn

• Nồng độ bilirubin tăng cao sau sinh là do :

– Nhau không còn tồn tại

– Tốc độ sản xuất gấp 2 lần tốc độ ở người lớn

~ 15 umol/kg/ngày, do :

• Bilirubin của sơ sinh tăng sớm

• Đời sống của hồng cầu giảm, tăng số lượng hồng

cầu

• Tăng chu trình gan ruột

Vận chuyển trong

máu

• ° Bilirubin được tạo thành ở hệ võng nội mô

• ° Gắn kết chặt nhưng có thể nhả

ra được với Albumin trong huyết

tương, khả năng gắn kết cao

• ° Albumin có một vị trí có ái lực cao và 1 hay 2 vị trí có ái lực thấp

Vận chuyển trong

máu

• ° Gắn kết với albumin ở vị trí 1 với tỉ lệ trung bình 15 umol /g albumin

• ° Lượng gắn kết có thể đạt ~ 600 umol/l

• ° Sau đó các vị trí thứ phát sẽ gắn kết

• ° Lượng lớn phức hợp albumin-bilirubin hình thành, hiện tượng gắn với hồng cầu

xảy ra

• ° Toan hóa ức chế quá trình gắn kết này

Vận chuyển

bilirubin vào gan

• ° Bilirubin gắn kết được đưa nhanh vào gan

• ° Bilirubin được vận chyển từ

màng bào tương đến mạng lưới nội bào tương:

– Cytosolic Protein Y = Ligandin = glutathione-S-transferase B

– Cytosolic Protein Z = protein gắn kết với acid béo

Quá trình liên hợp

Bilirubin

• ° Diễn ra ở mạng lưới nội bào tương

• ° Men UDP-glucuronyl transferase tạo

phản ứng chuyển thành Glycosyl từ UDP-sugar-nucleotide

• ° Ở người lớn : 10% monoglucuronides,

90 % diglucuronides

• ° Một vài men có liên quan ở nữ

Quá trình liên hợp

Bilirubin

MONOGLUCURONIDE

Hội chứng Crigler-Najjar : rối loạn quá trình liên hợp

Quá trình liên hợp

ở trẻ sơ sinh

• ° Tăng dần sau sinh, đạt mức độ người lớn lúc 3

ngày tuổi (trẻ đủ tháng)

• ° Men Ligandin thấp lúc sanh - bình thường do DOL 5 (Do

tác dụng của Phenobarbital)

• ° Ở trẻ sơ sinh sau sanh hoạt động của men

UDP-glucuronyl transferase chỉ bằng khoảng 5% người lớn, bình thường sau 3 ngày tuổi (Rhesus)

• ° Ở sơ sinh 24-48 giờ tuổi bilirubin liên hợp đơn, bilirubin

liên hợp đôi = 21 % lúc 3 ngày tuổi,khi bilirubin > 35 umol/l

Đào thải bilirubin

• ° Dạng bilirubin liên hợp là dạng đào thải

thông thường

• ° Sự liên hợp không phải tối cần thiết - ví dụ dạng đồng phân quang học E, phối hợp ở cực (polar)

• ° Cơ chế vận chuyển thông qua trung gian chất mang(carrier), tuy nhiên vẫn chưa biết rõ

• ° Cơ chế qua trung gian carrier không giống với

cơ chế vận chuyển của muối mật

Bài tiết bilirubin

• ° Tốc độ tối đa vào khoảng 95

umol/kg/ngày

• ° Tốc độ này gia tăng do

Phenobarbital, Spironolactone, và các

tác nhân khác

• ° Hội chứng Dubin-Johnson và Rotor là

do khiếm khuyết quá trình đào thải

Chu trình ruột - gan

• ° Một số chủng vi trùng thường trú chuyển bilirubin thành dạng urobilin không hấp thu được

• ° Các chủng vi trùng này không có hoặc rất

ít ở trẻ sơ sinh

• ° Men b-glucuronidase ở ruột có nhiều ở bào thai và sơ sinh - chuyển bilirubin liên hợp thành bilirubin tự do

• ° Bilirubin tự do sẽ được tái hấp thu

• ° Agar có thể ngăn ngừa quá trình này

Vàng da bệnh lý

• Do tăng nồng độ bilirubin quá mức

và/hay tăng khả năng dễ bị ngộ độc

• Nguyên nhân

– Tăng sản xuất: Tán huyết, khối máu tụ,

khiếm khuyết màng, nhiễm trùng huyết

– Đào thải giảm: Thiếu men, giảm quá trình vận chuyển vào ruột, nhiễm trùng huyết – Tăng bilirubin tự do, giảm albumin: hội chứng thận hư, nhiễm trùng, phù nhau thai

Nguyên nhân của vàng da bệnh lý

• Nhiễm trùng

• Bệnh lý tán huyết

– Bất đồng nhóm máu

• Bất đồng nhóm máu ABO

• Bất đồng nhóm máu Rh

– Thiếu men

• Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase (G6PD)

Bất đồng nhóm

máu AB-O

• ° Mẹ có nhóm máu O có thể sản xuất kháng thể Anti-A, Anti-B có thể đi qua nhau

• ° Bất đồng B-O thường có triệu chứng

lâm sàng nặng hơn

• ° Khi xuất hiện thìø tăng lên rất nhanh, có dạng cao và ổn định,

• ° Aùnh sáng liệu pháp (chiếu đèn)là

phương pháp điều trị có hiệu quả

Thiếu men G-6-PD

• ° Thường gặp ở dân tộc Châu Á

• ° Có yếu tố bệnh lý làm giảm quá trình liên hợp bilirubin

• ° Nguyên nhân là do sự tương tác gen giữa G6PD và tiền chất của men UDP-glucuronyltransferase

• ° Nguy cơ cao diễn tiến thành vàng da nặng

Vàng da do thiếu men

G6PD

• ° Tốc độ tăng bilirubin chậm hơn so với vàng da sinh lý, nồng độ đỉnh thường sau 48 giờ tuổi

• ° Test de Coombs âm tính, hematocrit bình thường

• ° Chiếu đèn là phương pháp điều trị có hiệu quả

Ngưỡng nguy hiểm

của bilirubin

• ° Ngưỡng bilirubin nguy hiểm ở trẻ

đủ tháng khỏe mạnh là 340 umol/l

không có nhiều bằng chứng ủng hộ

• ° Ở trẻ đủ tháng và không có tán huyết, mức bilirubin dưới 430 đến 500 umol/l có rất ít nguy cơ

• ° Nguy cơ tăng cao ở trẻ non tháng và có tán huyết

Độc tính của

Bilirubin

• ° Bilirubin gián tiếp, bilirubin không gắn kết sẽ đi vào hệ thần kinh trung ương

• ° Bilirubin làm rối loạn chức năng của neuron

• ° Hàng rào máu-não không cho albumin, các phân tử gắn với

Độc tính của

bilirubin

• ° Làm chết tế bào

• ° Gây rối loạn hoạt động của men, đặc biệt là men protein kinase của ty thể

• ° Hư hoại cơ chế trao đổi nước/ion

• ° Không kết nối giữa chức năng

phosphoryl hóa và oxy hóa của ty

thể

Triệu chứng lâm sàng:

• Triệu chứng sớm là giảm trương lực cơ, giảm hoạt động, nặng nề hơn :gồng ưỡn người, co giật, tử vong

• Triệu chứng muộn hơn : Múa vờn CP, điếc, bại não.

Các yếu tố nguy

cơ cao vàng da

nhân

• Tổn thương hàng rào máu não

– Trẻ non tháng

– Nồng độ thẩm thấu cao

– Co giật, viêm màng não, nhiễm trùng huyết, cao huyết áp, toan chuyên hóa, xuất huyết

trong não thất (IVH)

• Nồng độ bilirubin gián tiếp quá cao >15

mg/g albumin

• Các chất gắn kết cạnh tranh: Sulfasoxazole, benzoyl alcohol (gasping syndrome)

Cơ chế hóa học của ánh sáng

liệu pháp

• ° Bilirubin cấu tạo gồm 4 vòng pyrrole liên kết thẳng với nhau bằng 3 cầu nối carbon đơn

• ° Hai Carbon bên ngoài nối kết với hai pyrroles

• ° Mỗi nối kết ở dạng Z

(zusammen-together) hay E (entgegen-opposite)

• ° Dạng bình thường là 4Z, 15Z

Cơ chế hóa học của ánh sáng liệu pháp

• Các phân tử gấp khúc có ái lực cao với chất béo

• Dễ qua nhau, nhưng

• cũng dễ qua

• hàng rào máu não

4Z

15 Z

Sự hấp thu ánh

sáng

• Hấp thu tốt nhất ở bước sóng

450 nm (ánh sáng xanh)

• Hiệu quả của ánh sáng xanh có thể cao hơn

– Sự gắn kết giữa albumin và acid béo làm thay đổi phổ hấp thu ánh sáng – Aùnh sáng có độ dài sóng cao hơn sẽ xuyên thấu tốt hơn

Hấp thu hiệu quả

nhất ở bước sóng

Phản ứng hóa học do ánh sáng

• Hiện tượng đồng phân quang học

ALBUMIN GẮN KẾT VỚI ĐỒNG PHÂN QUANG HỌC4Z, 15E

NHIỀU HƠN

SỰ CÂN BẰNG PHỤ THUỘC VÀO MÀU CỦA ÁNH SÁNG KHÔNG

It’s not easy, it’s Z-E!!!

Phản ứng hóa học do ánh sáng

• Hiện tượng đồng phân

cấu trúc

Phụ thuộc cường độ

h

Phản ứng hóa học do ánh sáng

Hiện tượng oxy hóa do ánh sáng:

• ° Đã từng được nghĩ là cơ chế chính

• ° Ánh sáøng phá vỡ bilirubin thành những sản phẩm nhỏ hơn có tính oxy hóa

• ° Có vẻ đây chỉ là một cơ chế

không quan trọng làm giảm bilirubin máu

Aùnh sáng liệu

pháp

• ° Mọi phản ứng xảy ra khi ánh sáng tiếp xúc với bilirubin

• ° Cấu hình của dạng đồng phân được tạo

thành nhanh chóng nhưng đào thải chậm ASLP chỉ cần xử dụng ở cường độ thấp

• ° Lumirubin sản phẩm chính được ASLP đào thải

• ° Sản xuất lumirubin tỉ lệ với cường độ ánh sáng- cường độ ít nhất 40 microwatts/cm 2 /nm là tốt nhất

Thay máu

• ° Khi ASLP thất bại

• ° Sử dụng máu phù hợp với nhóm máu trẻ với thể tích gấp đôi

• ° Aliquots bằng với 5% thể tích máu

• ° Nên thay máu trong 90-120 phút, thực hiện nhanh hơn hay chậm hơn

đều không cải thiện hiệu quả

Các điều trị khác

• ° Nếu không có điều kiện chiếu đèn,

ĐỪNG dùng ánh sáng mặt trời do nguy cơ của tia tử ngoại

• ° Aùnh sáng mặt trời cần lọc qua kính

phẳng hay plastic để lọc tia tử ngoại

• ° Aùnh sáng mặt trời đã loại tia tử ngoại có hiệu quả cao và an toàn

• ° Tránh tình trạng tăng thân nhiệt quá

mức

• ° Sn-mesoporphrin và các

Metalloporphyrins khác là các chất ức chế cạnh tranh của men heme oxygenase

• ° Giảm sản xuất bilirubin rất hiệu quả

• ° Rất an toàn, có thể gây đỏ da

thoáng qua

• ° Giảm nhu cầu nằm viện lâu

• ° Chi phí toàn bộ có thể thấp hơn

Bệnh lý bất đồng Rh

ở Việt nam

• ° Hiếm gặp, tần suất người có

máu Rh (-) hiếm

• ° Khó điều trị nếu có nhu cầu

thay máu ví không có sẵn máu

Bệnh lý bất đồng Rh

ở Việt nam

Điều trịt: Thay máu một phần với huyết tương

Rh(+), lấy đi bớt kháng thể, nhưng làm giảm Hct

Truyền máu : lấy hồng cầu rửa của mẹ truyền

cho con để tăng Hct.

KẾT QUẢ: Điều trị thành công hạ bilirubin máu,

Bệnh lý bất đồng Rh

ở Việt nam

Ca thứ 2: (Sau ca thứ 1 hai ngày):

Sơ sinh đủ tháng có mẹ Rh(-), bé có nhóm máu Rh(+) Bilirubin máu tăng nhanh trong ngày thứ

nhất, mặc dù đã được chiếu đèn

Sau khi hội chẩn, 3/12 thành viên của Project

Bệnh lý bất đồng Rh

ở Việt nam

Bệnh lý bất đồng Rh

ở Việt nam

Kết luận

• ° Phần lớn các trường hợp vàng da ở sơ sinh là vàng da sinh lý, nhưng cũng có các trường hợp bệnh lý

• ° Giảm bài tiết là yếu tố thúc đẩy

thường gặp, tăng sản xuất cũng là một nguyên nhân

• ° Aùnh sáng liệu pháp và những phương

pháp khác rất hiệu quả

• ° Thay máu vẫn là phương pháp điều trị

hiệu quả được lựa chọn sau cùng