le thuoc thuoc 2016 lâm sàng đh dược Hà Nội

ĐẠI CƯƠNG - Vấn đề Phụ thuộc thuốc và nghiện thuốc hiện nay là vấn đề được quan tâm của cộng đồng - Tại Việt Nam: lạm dẫn đến nghiện chất gây nghiện heroin 90%, morphin, cần sa, các thuố

DUNG NẠP, PHỤ THUỘC VÀ

NGHIỆN THUỐC

GV Đào Thị Vui

3 Phân tích được các triệu chứng và nguyên tắc điều trị hội chứng cai và quá liều các thuốc gây nghiện

•  Bệnh nhân B 25 tuổi, tiền sử dùng heroin liều cao, được đưa đến cấp cứu vì buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chuột rút và lo

âu xuất hiện từ 8 tiếng trước

•  Anh B cho biết lần dùng thuốc cuối cùng cách đó 24 tiếng Anh ta có biểu hiện thèm heroin, rất bồn chồn, khó chịu Khám thấy: nhiệt độ 39,8oC, đồng tử giãn, huyết áp 170/95

mm Hg, nhịp tim 108 lần/phút Anh ta cáu gắt và rất nhạy với kích thích đau

•  Anh B được dùng 20 mg methadon thì thấy dễ chịu đôi chút và được dùng tiếp 20mg thấy dễ chịu hơn hẳn và các triệu chứng tồi tệ đã hết Sau đó, anh B được điều trị nội trú

28 ngày Tiếp theo, liều methadon của bệnh nhân được giảm xuống khoảng 20% mỗi ngày

Ca lâm sàng

•  Anh B tham gia chương trình “Bí mật ma túy” Tại đây anh kể câu chuyện mắc nghiện của anh rằng mới đầu chỉ vài lần hít heroin mỗi tháng “vào những dịp đăc biệt”

Về sau phải tiêm vào tĩnh mạch với liều lớn hơn và thường xuyên hơn Cuối cùng, phải tiêm 2 lần mỗi ngày

•  Rồi càng ngày anh càng ít tham gia câu lạc bộ Trong vài tuần tiếp theo, anh ta bị mất ngủ, lo âu, cảm giác thèm thuốc lại xuất hiện mặc dù xét nghiệm không tìm thấy ma túy trong nước tiểu Hai tháng sau, anh ta lại tái nghiện, lại tiêm chích heroin

Ca lâm sàng

•  Câu hỏi:

1.  Nguyên nhân gây ra những triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng (buồn nôn, nôn, sốt, giãn đồng tử và tăng huyết áp) khi anh B được đưa đến cấp cứu?

2.  Tại sao, theo thời gian, anh B lại cảm thấy tác dụng của heroin không còn mạnh như khi mới sử dụng?

3.  Tại sao anh B lại thèm heroin sau khi các triệu chứng nghiện trên lâm sàng đã hết?

4.  Những chương trình như “Bí mật ma túy” có tác dụng hỗ trợ cai nghiện như thế nào và tại sao những chương trình như vậy không hoàn toàn thành công?

Ca lâm sàng

ĐẠI CƯƠNG

- Vấn đề Phụ thuộc thuốc và nghiện thuốc hiện nay là

vấn đề được quan tâm của cộng đồng

- Tại Việt Nam: lạm dẫn đến nghiện chất gây nghiện

heroin (90%), morphin, cần sa, các thuốc kích thích như amphetamin, ectasy ngày càng phổ biến

à Nhiều bệnh nhân không được sử dụng thuốc giảm đau,

an thần trong chăm sóc giảm nhẹ và nâng cao chất lượng sống

v  Lạm dụng thuốc (drug abuse) ?

Là sử dụng một loại thuốc không nhằm mục đích

điều trị và luôn có sự thay đổi về ý thức

thường dùng cho các chất không được phép kê đơn (rượu, cocain, heroin…)

Phân biệt với dùng sai thuốc (misuse)

ĐẠI CƯƠNG

Là trạng thái giảm đáp ứng với thuốc khi sử

dụng nhiều lần vì vậy cần phải tăng liều để đạt

v  Khái niệm dung nạp thuốc

Dung nạp làm giảm chỉ số điều trị : Đường cong đáp ứng độc tính không dịch sang phải theo đường cong đáp ứng điều trị

Dung nạp thuốc

•  Dung nạp tự nhiên: cá thể có sẵn độ nhạy cảm

khác nhau với thuốc

•  Dung nạp mắc phải (dung nạp hình thành theo

v  Dung nạp dược động học

Do khả năng chuyển hóa và

thải trừ thuốc tăng lên qua

q u á t r ì n h d ù n g t h u ố c ,

thường liên quan đến tăng

tổng hợp enzym chuyển hóa

thuốc (Cyt P450)

à Giảm nồng độ thuốc trong

huyết tương

Dung nạp thuốc

Do thay đổi tương tác thuốc với receptor, thường liên quan đến sự giảm số lượng receptor và các đích phân tử

- Trong thời gian dài: liên quan đến điều hoà gen mã

hoá các phân tử protein, điều hoà xuống receptor

- Trong thời gian ngắn: do bất hoạt receptor

(phosphoryl hoá), rút vào nội bào, thoái hoá receptor

bề mặt, thay đổi độ dẫn điện của kênh ion

v  Dung nạp dược lực học

Dung nạp thuốc

v  Dung nạp dược lực học

Sự gắn chất chủ vận vào receptor beta –adrenergic sẽ hoạt hoá adenyl

cyclase Dùng trong một thời gian

dẫn đến bất hoạt receptor

Nguyên nhân: β-adrenergic receptor kinase (βARK) gây phosphoryl hoá receptor, gắn β-arrestinà bất hoạt

Dung nạp có thể là kết quả của rút vào trong nội bào và/ hoặc

thoái hóa các receptor bề mặt

Trong thời gian ngắn

v  Dung nạp dược lực học

Receptor µ-opioid cặp đôi với protein G hoạt hóa kênh K và ức chế ACà giảm AMPvà ức chế kênh Na đồng thời làm giảm hoạt động quá trình phiên mã của protein liên kết yếu tố đáp ứng với AMPv (CREB), yếu tố điều hòa mức độ biểu hiện của AC

protein kinase A (PKA),

v  Dung nạp dược lực học

Dùng morphin lâu dài sẽ gây điều hòa lên với CREB, kích thích quá trình phiên mã của AC đưa mức AMPv tăng lênà kích thích PKA gây hoạt hóa cả CREB và kênh natri Như vậy, sự điều hòa lên của quá trình tổng hợp AMPv đã đối lại tác dụng cấp tính của thuốc, gây ra sự dung nạp

CREB=Cyclic AMP response element binding protein

Trong thời gian dài

v  Khái niệm phụ thuộc thuốc?

Dạng thích nghi không tốt của cơ thể đối với việc sử dụng chất nào đó, dẫn tới suy giảm hoặc khó chịu có ý nghĩa lâm sàng,

-  Phụ thuộc thể chất (phụ thuộc): là sự thay đổi sinh lý

hay thích nghi sinh lý do dùng thuốc lặp lại

à Triệu chứng bất thường về thể chất do cai thuốc

-  Phụ thuộc tâm lý: cảm giác dễ chịu do thuốc mang lại

à Thèm thuốc, muốn tiếp tục dùng thuốc, hành vi

tìm kiếm thuốc một cách bắt buộcà nghiện

Phụ thuộc, nghiện thuốc

1- Có sự dung nạp thuốc

2- Có hội chứng cai thuốc khi ngừng dùng thuốc

3- Dùng thuốc với số lượng lớn hơn hoặc với thời gian dài hơn qui định

4- Thèm thuốc dai dẳng, mất khả năng bỏ hay kiểm soát

5- Dành nhiều thời gian để có được thuốc

6- Từ bỏ hoặc giảm các hoạt động xã hội, nghề nghiệp

Các tiêu chuẩn chẩn đoán phụ thuộc (nghiện) thuốc

Theo Hiệp hội tâm thần Hoa Kỳ

Xác định khi có ≥3 đặc điểm trong 12 tháng qua:

Phụ thuộc, nghiện thuốc

Liên quan đến dung nạp và cơ chế tương tự dung nạp dược lực học

Là nhu cầu dùng thuốc để duy trì chức năng “bình thường”

Dấu hiệu của phụ thuộc thể chất là biểu hiện của hội chứng cai thuốc khi không dùng thuốc nữa

Phụ thuộc, nghiện thuốc

- Vì sao nghiện?

Vì các hậu quả của lệ thuộc về thể chất do cai thuốc?à tiếp tục dùng thuốc

- Tại sao cai nghiện nhiều năm vẫn tái nghiện?

Thức ăn Tình dục

Nồng độ dopamin và cảm giác sảng khoái

Ảnh hưởng của thuốc đến giải phóng dopamin

Tại sao khi dùng các thuốc này lại làm

cho người ta cảm thấy tốt hơn?

Bằng cách nào mà dopamin gây ra

các tác dụng trên?

DOPAMIN VÀ CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN DOPAMIN

Nhân vòng

VTA Nhân lục

Bó não giữa

Sự dẫn truyền bắt đầu từ

nhân lục lên VTA qua bó

não giữa tới nhân vòng rồi

đến vùng vỏ trước trán và

lan toả ra các trung tâm

khác

Dẫn truyền từ nhân vòng lên vùng vỏ não

VTA - ventral tegmental area

(vùng bụng mái)

Nhân vòng - Nac (nucleus accumbens)

ĐƯỜNG RÌA VỎ NÃO DẪN TRUYỀN DOPAMIN

Vùng thưởng nằm ở nhân vòng,

được kích thích thông qua dẫn

truyền của sợi dopaminergic từ

VTA Khi sợi dopaninergic được

Neuron dopaminergic

VTA

Neuron noradrenergic

Nhân lục

Vùng

thưởng

Neuron GABA

Neuron GABA

ĐƯỜNG RÌA VỎ NÃO DẪN TRUYỀN DOPAMIN

Các thuốc làm tăng giải phóng

dopamin ở vùng thưởng của

nhân vòng sẽ gây cảm giác

Giải phóng dopamin

Opioids Nicotin Ethanol Barbiturat

Nicotin Barbiturat

Neuron dopaminergic

VTA

Neuron noradrenergic

Nhân lục

Vùng

thưởng

Neuron GABA

Neuron GABA

Opioid, ethanol benzodiazepin

ĐƯỜNG RÌA VỎ NÃO DẪN TRUYỀN DOPAMIN

–   Serotonin : điều hòa tâm trạng, cảm xúc, giấc ngủ

à Nhân vòng: vùng củng cố trí nhớ liên quan đến tác dụng thưởng

VAI TRÒ CỦA SEROTONIN VÀ GLUTAMAT

à Tham gia vào điều hoà quá trình học hỏi và

củng cố trí nhớ liên tưởng đến tác dụng thưởng

- Khi dùng lâu dài gây thay đổi bền vững ở vùng thưởng và vùng trí nhớ liên quan đến hệ thống thưởng Chuyển giá trị cảm xúc (sảng khoái) thành ký

ức

- Lập lại cân bằng nội môi mới khi phụ thuộc thuốc: thay đổi biểu hiện gen, cấu trúc chức năng synap…

à Khi đã cai thuốc, BN thấy không bình thường

Cơ chế gây nghiện

- Hoạt hoá dopaminergic ở nhân vòngàtăng giải phóng dopamin ở nhân vòng àhoạt hoá vùng thưởng và vùng trí nhớ liên quan đến hệ thống thưởng (tạo niềm vui, động lực, cảm giác sảng khoái, hưng phấn)

Thay đổi đáp ứng

ở receptor, chất vận chuyển, chất truyền tin thứ 2 (↑AC,↑DAT)

Hội chứng cai thuốc Thèm thuốc

Dung nạp, lệ thuộc, nghiện Sảng khoái

Dùng thuốc cấp

Dùng thuốc mạn

Vài ngày- vài tuần Vài tuần - vài thàng

Ngừng thuốc cấp thuốc mạn Ngừng

Thay đổi đáp ứng (ví dụ ↓DA,

↑glutamat)

Thay đổi bền vững

ở vùng thưởng

Tóm tắt

Cơ chế dung nạp và lệ thuộc thuốc

Các yếu tố ảnh hưởng đến nghiện thuốc

•  Bản chất của thuốc

•  Đặc điểm người sử dụng

•  Yếu tố môi trường

Các yếu tố ảnh hưởng đến nghiện thuốc

•   Bản chất của thuốc

-  Đặc điểm dược lực học: Khả năng gây nghiện của thuốc

- Đặc điểm dược động học:

Thuốc tác dụng ngắn dễ gây nghiện hơn

Nồng độ thuốc tại tế bào đích tăng nhanh, gây

nghiện lớn

Đặc điểm dược động học với khả năng gây nghiện

Thuốc tác dụng ngắn dễ gây nghiện hơn

Đặc điểm dược động học với khả năng gây nghiện

Nồng độ thuốc tại tế bào đích tăng nhanh, gây nghiện lớn

•   Đặc điểm của người dùng thuốc

- Yếu tố gen

Các gen có liên quan đến nghiện rượu là gen chuyển hoá alcol ADH1, ADH2, ADH3- gen mã hoá alcol dehydrogenase àĐa hình di truyền ở các gen này dễ gây nghiện rượu

Người mang gen GABRA2 kém nhạy cảm với rượuà dễ gây nghiện rượu

- Tính cách của cá nhân

Các yếu tố ảnh hưởng đến nghiện thuốc

•   Môi trường xã hội

•  Biểu hiện lệ thuộc về thể chất: Khi ngừng

thuốc, bệnh nhân thấy bứt rứt mất ngủ, lo âu, hoảng sợ, đôi khi bị ảo giác, rối loạn cư xử, rối loạn tiêu hóa (tăng tiết nước bọt, nôn, tiêu chảy…), đau đầu, đau cơ, chuột rút, rối loạn vận mạch, huyết áp không ổn định, tim đập nhanh, chảy nước mắt, nước mũi, nổi da gà, dị cảm (cảm giác dòi bò trong xương),

•  Biểu hiện lệ thuộc về tâm lý: thèm thuốc, hành

vi tìm kiếm thuốc bắt buộc bằng mọi cách

Một số biểu hiện lâm sàng nghiện thuốc

Dùng thuốc thay thế an toàn hơn để

ngăn hội chứng cai thuốc sau đó

giảm liều thuốc cai từ từ

Methadon chữa nghiện heroin,

Các nguyên tắc điều trị HC cai thuốc

PHÂN LOẠI THUỐC VÀ CHẤT GÂY LỆ THUỘC,

Nhóm

1

•  Qua receptor liên kết với protein G

Opioid, acid gamma-hydroxybutyric,

cannabinoid, LSD, mescalin, psilocybin

Nhóm

2

•  Qua kênh ion (receptor LK kênh ion)

Các benzodiazepin, nicotin, alcol,

ketamin, phencyclidin,…

Nhóm

3

•  Ức chế chất vận chuyển Cocain, amphetamin, ecstasy

PHÂN LOẠI THUỐC VÀ CHẤT GÂY LỆ THUỘC, NGHIỆN

v   Phân loại theo cơ chế tác dụng

•  Thuốc giảm đau gây nghiện: morphin,

meperidin, hydromorphon, oxycodon…

•  Thuốc an thần gây ngủ: benzodiazepin,

v   Phân loại theo tác dụng

PHÂN LOẠI THUỐC VÀ CHẤT GÂY LỆ THUỘC, NGHIỆN

Receptor opioid

Thuốc TD qua receptor cặp đụi với protein G

Cỏc opioid

v   Tỏc dụng và cơ chế gõy lệ thuộc

- Receptor opioid cặp đôi với protein Gi

-  Opioid hoạt húa receptor OR

→ (-) adenylcyclase, ờ AMPv

Nhân

vòng Opioid

Giải phóng dopamin

Opioids

Neuron dopaminergic

VTA

Neuron noradrenergic

Nhân lục

Vùng

thưởng

Neuron GABA

Neuron GABA

Opioid

Opioid ức chế neuron GABA ở vùng

VTA àSợi dopaminergic thoát ức chế

→ Tăng giải phóng dopamin ở vùng

nhân vòng gây sảng khoái và nghiện

Trên đường dẫn truyền dopamin ở

vùng rìa vỏ não và rĩa não trung

Dùng opioid lâu dài sẽ gây điều hòa lên với CREB, kích thích quá trình phiên mã của AC đưa mức AMPv tăng lênàlàm giảm bớt tác dụng của opioid à phải tăng liều mới duy trì tác dụng như ban đầu à ngừng thuốc gây hội chứng cai thuốc, thèm thuốc

HC cai thuốc

Lo lắng Mất ngủ RL tiêu hóa sổ mũi Giãn đồng tử Toát mồ hôi

Tim nhanh Buồn nôn, nôn Tăng huyết áp Tiêu chảy Sốt

Ớn lạnh run Co giật Co cơ

Phụ lục II (của Hướng dẫn chẩn đoán người nghiện ma túy

nhóm Opiats- chất dạng thuốc phiện)

HỘI CHỨNG CAI MA TUÝ NHÓM OPIAT

Đánh giá mức độ của hội chứng cai thuốc

Theo thang điểm

Đánh giá mức độ của hội chứng cai thuốc

Theo thang điểm

5–12 điểm: hội chứng cai thuốc nhẹ

13–24 hội chứng cai thuốc trung bình

25–36 hội chứng cai thuốc nặng

>36 hội chứng cai thuốc rất nặng

Điều trị nghiện opioid

•  Các chất đối kháng opioid

- Naloxon: giai đoạn cấp khi quá liều

- Naltrexon: điều trị củng cố giảm thèm thuốc

•  Điều trị thay thế bằng opioid tác dụng dài:

- Methadon

- Buprenorphin

•  Điều trị triệu chứng bằng thuốc khác

-  Cường alpha 2 adrenergic: clonidin

-  Lo âu, mất ngủ: Benzodiazepin và thuốc an thần gây ngủ

-  Tiêu chảy, buồn nôn: loperamid

-  Đau: NSAIDs

Thuốc TD qua receptor cặp đôi với protein G

Các opioid

1 Giai đoạn dò liều: Thường là 02 tuần đầu điều trị

a)  Khởi liều: 15 – 30mg (TB 20mg) tùy thuộc vào độ dung nạp

b) Điều chỉnh liều: Theo thang điểm đánh giá hội chứng cai lâm sàng (COWS))

+ Cho thêm 05 mg methadone nếu điểm COWS từ 13-24 điểm

+ Cho thêm 10mg methadone nếu điểm COWS cao hơn 24 điểm

- Nếu có dấu hiệu nhiễm độc thì giảm liều

-  Sau mỗi 3- 5 ngày, nếu còn biểu hiện hội chứng cai có thể tăng thêm từ

5 - 10mg/lần Tổng liều tăng trong 01 tuần không vượt quá 20mg

2 Giai đoạn điều chỉnh liều: từ tuần thứ 3 và kéo dài từ 1 đến 3 tháng

Sau mỗi 3- 5 ngày điều trị, liều Methadone có thể tăng từ 5 – 15mg/ lần Tổng liều tăng không quá 30mg/tuần

3 Giai đoạn điều trị duy trì

a)  Liều duy trì:

- Liều duy trì thông thường: 60 - 120mg/ngày

- Liều duy trì thấp nhất 15 mg/ngày; Liều cao nhất lên tới 200-300 mg/

ngày

Điều trị thay thế bằng methadon

Điều trị nghiện bằng buprenorphin

•  Giai đoạn dò liều: 1 tuần đầu (dò liều)

Ngày 1: 4 - 8mg (tối đa 8 mg);

Ngày 2: 8- 12mg ( tối đa16 mg)

Ngày 3-7: 12-24 mg (tối đa) 32mg

•  Giai đoạn ổn định liều: 2-3 tuần tiếp theo

trung bình 6 - 24mg/ngày ( có thể tới 32mg/ngày)

•  Giai đoạn duy trì liều: liều thông thường 16-32 mg/ngày

Điều trị triệu chứng nghiện opioid

•  Receptor N-cholinergic liên kết với kênh ion Na+

•  Nicotin hoạt hóa receptor à mở kênh Na+

•  Nicotin hoạt hóa receptor N-cholinergic ở neuron dopamin của vùng VTA và nhân vòng

àkích thích giải phóng dopamin ở nhân vòng và vùng vỏ trước trán (vùng thưởng)

à Gây sảng khoái và gây nghiện

Thuốc tác dụng qua kênh ion

Nicotin

v   Tác dụng và cơ chế gây lệ thuộc

v   Tác dụng và cơ chế gây lệ thuộc

Thuốc tác dụng qua kênh ion

Nicotin

Nhân

vòng Nicotin

Giải phóng dopamin

Nicotin

Nicotin

Neuron dopaminergic

VTA

Neuron noradrenergic

Nhân lục

Vùng

thưởng

Neuron GABA

Neuron GABA

Vị trí tác dụng của nicotin

•  Thèm thuốc

•  Mất ngủ

•  Buồn bã hay hưng phấn quá mức, lo âu

•  Thèm ăn, ăn nhiều tăng cân

v   Hội chứng cai thuốc

v   Cách điều trị

-  Dùng nicotin dạng hấp thu chậm: miếng dán,

viên nhai (10-30mg) Thời gian 3 - 6 tháng

-  Chất ức chế thu hồi dopamin: bupropion (viên 100mg)

-  Chất chủ vận : Cytisin và vareniclin

Thuốc tác dụng qua kênh ion

Nicotin