Viem gan virus 2019 dược lâm sàng đh dược Hà Nội

MỤC TIÊU HỌC TẬP◦ - Trình bày được các đặc điểm sau về bệnh viêm gan virus B, C : tác nhân gây bệnh, các chỉ dấu virus và ý nghĩa, hậu quả lâm sàng, các tiêu chí đánh giá đáp ứng điều

SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN VIRUS

TS PHẠM THỊ THÚY VÂN –

BỘ MÔN DƯỢC LÂM SÀNG - ĐH DƯỢC HÀ NỘI 1

MỤC TIÊU HỌC TẬP

◦ - Trình bày được các đặc điểm sau về bệnh viêm gan virus

B, C : tác nhân gây bệnh, các chỉ dấu virus và ý nghĩa, hậu

quả lâm sàng, các tiêu chí đánh giá đáp ứng điều trị.

◦ - Trình bày được mục tiêu điều trị, tiếp cận điều trị viêm

gan B và C mạn tính

◦ - Trình bày được các thuốc điều trị viêm gan B và C mạn

tính và sử dụng thuốc trên những quần thể BN đặc biệt

Tài liệu tham khảo chính

◦ Hội Gan mật Việt Nam (2013), “Đồng thuận về xử lý viêm gan virus B"

◦ Bộ Y tế (2014), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B

◦ Joseph DiPiro, Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 9th Chapter

26 Viral Hepatitis

◦ Asian – Pacific concensus statement on the management of chronic

hepatitis B: a 2012 update, Hepatol Int (2012) 6: 531-561

◦ EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus

infection, European Association for the Study of the Liver, Journal of

Hepatology 2012 vol 57 j 167–185

◦ AASLD PRACTICE GUIDELINE UPDATE, Chronic Hepatitis B: Update 2014

3

Tài liệu tham khảo chính

◦ Hội Gan mật Việt Nam (2013), “Đồng thuận về xử lý viêm gan virus C"

◦ Bộ Y tế (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C

◦ AASLD PRACTICE GUIDELINE UPDATE, Recommendations for Testing,

◦ Managing, and Treating Hepatitis C (http://www.hcvguidelines.org)

VIÊM GAN VIRUS B

5

Nội dung chính

1 Một số đặc điểm về bệnh viêm gan virus B: Dịch tễ, đáp

ứng miễn dịch, sinh lý bệnh, diễn biến tự nhiên của bệnh

2 Một số đặc điểm liên quan đến điều trị

Viêm gan virus B – Dịch tễ

7 Nguồn CDC 2008

Dịch tễ

◦ Mỹ: Dân châu Á – đảo Thái Bình Dương (APIs): <5% dân số nhưng

chiếm >50% ca nhiễm HBV mạn tính >70% APIs sinh ra hoặc bố mẹ

sinh ra tại các vùng dịch tễ có tỷ lệ HBV cao

◦ Việt Nam: Số người nhiễm virus viêm gan B và viêm gan C khoảng 20

triệu người

◦ Khoảng 8,6 triệu người nhiễm vi rút viêm gan B Tỷ lệ nhiễm vi rút

viêm gan B mạn tính được ước tính khoảng 8,8% ở phụ nữ và 12,3% ở

nam giới

◦ Số phụ nữ mang thai bị nhiễm virus viêm gan B là từ 10-12%, hàng

năm sinh ra khoảng hơn 60.000 trẻ có thể bị viêm gan virus

◦ >8 triệu người trong tình trạng viêm gan virus, xơ gan, ung thư gan

Dịch tễ

9 Nguồn: CDC, Hội gan mật VN, WHO VN

Sau hơn 2 năm triển khai tiêm vắc xin Viêm gan B liều sơ sinh tại Thanh Hóa thì tỷ lệ tiêm chủng có chiều hướng giảm, cụ thể năm 2012 đạt gần 95,7%; năm 2013 xuống còn hơn 66,3% và 3 tháng đầu năm 2014 mới đạt 11,7%.

Hội thảo tăng cường tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh- ngày 11/4 /2014

Sở Y tế Thanh Hóa

Virus viêm gan B- kiểu gen

Kiểu gen Phân bố ở các vùng địa lý

A Bắc/Trung Âu, Hạ Saharan châu Phi, Tây Phi

B Đông Á, Nhật bản, Alaska, Bắc Canada, Greenland, Philippines, Việt Nam

Indonesia, Đài Loan, Trung Quốc

C Đài Loan, Trung Quốc, Korea, Đông nam Á, Australia, Philippines, Việt Nam

D Vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Ấn Độ, Châu Phi

Sinh lý bệnh- Cấu trúc virus

11

Sinh lý bệnh

virus gắnvào receptor TB gan,

phân hủy phần nucleocapsid

DNA virus đi vào nhân TB

chuyển cccDNA mã hóa RNA

RNA chuyển vào bào tương, tổng

hợp ADN mới, các protein và tạo

thành virion mới/lưới nội bào

Tạo các hạt virus mới giải phóng

ra khỏi tế bào và xâm nhiễm tế

Đáp ứng miễn dịch trong huyết thanh

13

Phiên giải các xét nghiệm huyết thanh trong

Phiên giải các xét nghiệm huyết thanh trong VGVR B

- Giai đoạn hồi phục sau một đợt cấp

- Giai đoạn miễn dịch muộn và xét nghiệm không nhạy cảm để xác định nồng độ thấp HBsAg

- Giai đoạn nhạy cảm với anti-HBc (+) giả

- Không phát hiện được HBsAg trong huyết thanh trên BN nhiễm trùng mạn tính

Câu hỏi

◦ Bản thân virus có trực tiếp phá hủy tế bào gan không?

Sinh lý bệnh

HBV không phải là tác

nhân mà chính đáp ứng

miễn dịch (chủ yếu qua

trung gian tế bào) chống

lại các tế bào nhiễm virus

gây hủy tế bào gan, giải

phóng ALT/ tuần hoàn

17

Sinh lý bệnh

◦ Xơ gan: Là kết quả quá trình tái tạo tế bào gan trong môi

trường viêm tồn tại tạo thành tiến triển bệnh lý:

viêm hoại tử tái tạo xơ hóa

◦ Ung thư tế bào gan (HCC):

◦ Bản thân virus HBV dường như không gây ung thư trực tiếp

◦ HCC là kết quả sau nhiều năm quá trình viêm bị hoạt hóa bởi virus

◦ HCC có thể xuất hiện trên bệnh nhân xơ gan hoặc không có xơ gan

Diễn tiến tự nhiên của bệnh – nhiễm virus/ trẻ

em

Pha 1

• Pha dung nạp miễn dịch

Pha 2

• Pha thải loại miễn dịch

Pha 3

• Pha mang HBV

không hoạt động

19 VASL 2013, AP-ASLD 2012

Diễn tiến tự nhiên của bệnh

◦ Pha dung nạp miễn dịch:

◦ Số lượng virus rất cao: >2x 106 IU/ml, (>107copy/ml)

◦ HBeAg (+)

◦ ALT liên tục bình thường

◦ Gan không có/tổn thương tối thiểu, lây nhiễm cao

◦ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg rất thấp/gần như không có

◦ 20-25 năm/ trẻ nhỏ, ít gặp/không có ở trẻ lớn/người lớn

◦ Không có chỉ định điều trị

Diễn tiến tự nhiên của bệnh

◦ Pha thải loại miễn dịch (pha 2):

◦ Giảm HBV-DNA so với pha 1: (>105copy/ml)

◦ HBeAg (+)

◦ ALT tăng cao, đôi khi dao động

◦ Mô gan có tổn thương viêm, hoại tử, bắt đầu xơ hóa

◦ Kết thúc bằng chuyển đổi huyết thanh HbeAg và ± đột biến PC

và/hoặc BCP Chuyển đảo huyết thanh HBeAg tự nhiên 10%/năm

◦ Thời gian kéo dài, cường độ cao, các tổn thương càng lớn hậu quả

nặng

◦ Có chỉ định điều trị nếu pha này kéo dài

21

Diễn tiến tự nhiên của bệnh

◦ Pha mang HBV không hoạt động (pha 3):

◦ Giảm HBV-DNA so với pha 1: (<104copy/ml)

◦ HBeAg (-), Anti-HBe (+)

◦ Mô gan có tổn thương từ giai đoạn trước nhưng không tiến triển thêm

◦ Không có chỉ định điều trị đặc hiệu

◦ Từ pha 3: có thể tiến triển xấu hơn (tái hoạt virus HBeAg (+/-)) hoặc tốt hơn (HbsAg (-) 0.5-2%/năm))

◦ BN có HBeAg (-), HBV DNA>104copy/ml vẫn có đợt bùng phát và tiến

triển bệnh tương tự Bn HBeAg(+)

◦ Vẫn có nguy cơ HCC ; OR: 4.6 (2.5-8.3) vs người HBsAg(-)

Diễn biến tự nhiên- nhiễm HBV mạn tính

Tuổi trung bình có chuyển đổi huyết thanh HBeAg là 31-35, phần lớn (90%) trước 40 tuổi

23

Diễn biến tự nhiên – liên quan đáp ứng miễn dịch

Nhiễm HBV cấp tính

Nhiễm trùng

Nhiễm trùng người lớn

Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV mạn tính – liên

quan đáp ứng miễn dịch

25 National Istitute of Health consensus development conference statement:

mangagement of hepatitis B- 2009 , VASL, APASL

Lây truyền mẹ con Lây truyền người-người Thải trừ HBsAg

Pha dung nạp

miễn dịch Pha hoạt động miễn dịch không hoạt độngPha người mang

Xơ gan Ung thư gan

90%

0.5-2%/năm

2-15%/năm 2-3%/năm

Xơ gan và ung thư gan (HCC)

◦ Tỷ lệ biến chứng xơ gan/BN nhiễm HBV mạn tính:2% năm

◦ Tỷ lệ biến chứng HCC 0,5% năm

◦ Yếu tố nguy cơ (tăng tần suất):

◦ Bệnh nhân có tuổi cao,

◦ Nam giới,

◦ HBeAg dương tính,

◦ Chuyển đổi huyết thanh HBeAg xẩy ra muộn sau 40 tuổi,

◦ ALT cao

◦ Tải lượng HBV-DNA >10 4 cps/ml

◦ Với HCC: Bn xơ gan: tỷ lệ biến chứng thành HCC tăng cao gấp 10 lần (3% đến 6%

năm)

◦ HCC có thể xẩy ra trên bệnh nhân chưa có xơ gan (khoảng 30%)

Các yếu tố nguy cơ của xơ gan/HBV và tiến triển

bệnh

◦ HBV – DNA cao dai dẳng

◦ Genotyp C

◦ Đồng nhiễm HCV, Virus delta và HIV

◦ Tuổi cao tại thời điểm chẩn đoán

◦ Bệnh gan nặng tại thời điểm chẩn đoán

◦ Nam giới

◦ Thường có đợt bùng phát

◦ Dùng rượu

◦ Xét nghiệm hoặc lâm sàng có chức năng gan bất thường

◦ Béo phì/rối loạn chuyển hóa

◦ Hút thuốc

27 Pharmacotherapy 9 th

Nội dung chính

1 Một số đặc điểm về bệnh viêm gan virus B: Dịch tễ, đáp

ứng miễn dịch, sinh lý bệnh, diễn biến tự nhiên của bệnh

2 Một số đặc điểm liên quan đến điều trị

Một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị

◦ Typ gen HBV : Việt Nam có 2 typ chính là B và C (phân typ B4 và

C1)

◦ Typ C gây bệnh>typ B:

◦ Biến chứng xơ gan/HCC cao hơn

◦ Chuyển đổi huyết thanh HBeAg chậm hơn khoảng 10 năm

◦ Tỷ lệ đột biến kép BCC cao hơn (giảm sản xuất HBeAg)

◦ Đáp ứng điều trị IFN/P.IFN thấp hơn

◦ Không khác biệt về đáp ứng với các dẫn chất nucletid/nucleosid (NUCs)

◦ Không cần sàng lọc typ gen trước điều trị NUCs

29

Một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị

◦ Vai trò định lượng HBV-DNA : HBV-DNA là yếu tố thúc đẩy cơ

bản quá trình viêm hoại tử tại gan và về lâu dài là xơ gan và

ung thư gan

◦ Theo dõi dựa vào HBV-DNA có ý nghĩa tiền lượng nguy cơ

quan trọng

Một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị

◦ Các đột biến tự nhiên HBV và ý nghĩa lâm sàng :

◦ - Các đột biến tự nhiên xảy ra nhiều hơn so với các virus

DNA khác

◦ - Một số đột biến tự nhiên làm tăng nguy cơ ung thư gan và

xơ gan, thường xảy ra ở typ C nhiều hơn typ B

◦ - Đột biến kháng thuốc: kháng lamivudin (LAM) (có thể

kháng chéo telbivudin-LdT), kháng adefovir, entecavir

31

Một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị

◦ Đánh giá tình trạng xơ hóa của gan :

◦ -Mức độ xơ hóa của gan có ý nghĩa quan trọng trong chỉ định điều

trị, theo dõi tiến triển và tiên lượng đáp ứng điều trị cũng như nguy

cơ biến chứng của VGV B

◦ Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng

◦ Ở Việt Nam không bắt buộc sinh thiết gan trước khi điều trị VGV B và

thực tế hầu như không thực hiện sinh thiết

◦ Siêu âm đánh giá xơ gan thường kém nhạy và muộn

◦ Một số kỹ thuật khác không xâm hại có thể sử dụng như điểm APRI,

Forn, FIB-4 hay Firotest, Actitest hay Fibroscan, ARFI

Một số kỹ thuật đánh giá tình trạng xơ hóa

Một số kỹ thuật đánh giá tình trạng xơ hóa

F4 : APRI >2

Điều trị viêm gan virus B

35

Điều trị viêm gan cấp

◦ 90-95% bệnh nhân người lớn nhiễm HBV cấp tính đã tự hồi

phục và có chuyển đổi huyết thanh có anti- HBs mà không

cần điều trị kháng virus.

◦ Bệnh nhân bị đợt bộc phát hoặc viêm gan nặng phải được

đánh giá khả năng ghép gan và có thể có lợi khi dùng NUCs

◦ Có thể sử dụng entecavir hoặc tenofovir, tương tự viêm gan

mạn

Điều trị viêm gan

mạn tính

Điều trị không dùng thuốc

◦ Tư vấn phòng ngừa lây truyền

◦ Tiêm phòng cho những người tiếp xúc gần/người quan hệ tình dục

◦ Để hạn chế tổn thương gan, tất cả BN HBV mạn tính cần tiêm phòng

HAV

◦ Hạn chế uống rượu (chưa xác định lượng an toàn)

◦ Khi dùng thêm thuốc khác thì cần hỏi ý kiến BS điều trị, bao gồm cả

dược liệu và thuốc không kê đơn

◦ Một số bệnh nhân thích lựa chọn dược liệu nhưng hiện còn thiếu dữ

liệu lâm sàng

Nội dung chính

1 Một số đặc điểm về bệnh viêm gan virus B: Dịch tễ, đáp

ứng miễn dịch, sinh lý bệnh, diễn biến tự nhiên của bệnh

2 Một số đặc điểm liên quan đến điều trị

Mục tiêu điều trị- VASL 2013

◦ Mang lại tuổi thọ và chất lượng cuộc sống gần như những người không

nhiễm HBV bằng cách hạn chế, ngăn ngừa tình trạng viêm gan hoạt

động, xơ hóa gan, xơ gan, suy gan và ung thư gan

◦ Các mục tiêu trên có thể đạt được nếu khống chế lượng HBV DNA đạt

đến mức thấp nhất (không phát hiện với kỹ thuật PCR) và kéo dài vĩnh

viễn (bằng duy trì đáp ứng hay đáp ứng bền vững: maintained

response or sustained response)

◦ Mục tiêu lý tưởng là mất HBsAg với có hoặc không anti HBs (được xem

gần như lành bệnh) là còn quá cao đối với khả năng của các thuốc hiện

Cơ sở để xác định mục tiêu điều trị

◦ Khi đã nhiễm HBV: không thể chữa khỏi với các thuốc do :

◦ Thuốc không loại được cccDNA, DNA tích hợp sớm vào DNA tế bào

◦ Bản thân HBV không gây ra bệnh lý trực tiếp cho tế bào

◦ Bệnh lý viêm hoại tử tế bào gan là một bệnh lý miễn dịch Giảm tải

lượng HBV giúp làm giảm tổn thương và hạn chế/ ngăn ngừa các biến

chứng

◦ Có khoảng 25% bệnh nhân VGV B có tổn thương gan tiến triển nhưng

men ALT lại bình thường đăc biệt hay gặp ở nhóm bệnh nhân >40

tuổi

41

Một số thuật ngữ - đáp ứng virus

Đáp ứng virus duy trì Không phát hiện HBVDNA và chuyển đổi huyết thanh HBeAg (ở

nhóm BN có HBeAg dương tính) khi vẫn còn dùng thuốc Thất bại điều trị tiên

phát

HBVDNA chỉ giảm <1log10 khi đã uống thuốc kháng virus 12 tuần trên bệnh nhân tuân thủ điều trị

Đáp ứng virus cận ưu HBVDNA còn phát hiện được sau 24 tuần uống thuốc ở bệnh

nhân tuân thủ điều trị Thất bại điều trị thứ

Một số thuật ngữ - đáp ứng virus

Đáp ứng sinh

hóa Bình thường hóa mức ALT huyết thanh

Bùng phát virus: Mặc dù đang được điều trị mà HBVDNA tăng

>1log10 và được xác nhận lại sau đó trong vòng

4 tuầnTái phát virus: HBV-DNA tăng >2x103 IU/ml (>104cp/ml) sau khi

đã có đáp ứng virus và ngưng điều trịTái phát lâm sàng: HBVDNA tăng >2x103 IU/ml (>104cp /ml) và

tăng ALT >2 GHTBT sau khi đã có đáp ứng virus

và ngưng điều trị

43

◦ Tình trạng nhân lên của virus (HBeAg, HBV- DNA)

◦ Tình trạng xơ hóa tại gan

◦ Đồng nhiễm HCV, HIV, HDV

◦ Tình trạng sử dụng bia, rượu,

◦ Tiền sử gia đình trực hệ về HCC, xơ gan

◦ Tham vấn : phòng tránh lây nhiễm, tuân thủ điều trị, tâm lý xã hội

Nội dung chính

1 Một số đặc điểm về bệnh viêm gan virus B: Dịch tễ, đáp

ứng miễn dịch, sinh lý bệnh, diễn biến tự nhiên của bệnh

2 Một số đặc điểm liên quan đến điều trị

Interferon chuẩn Hiệu quả trên cả BN HBeAg

(+)/-5MU/ngày hoặc 10MUx3/wPeg Interferon Hiệu quả trên cả BN HBeAg +/-:

180mcg/tuần (pegIFN2a) hoặc 1,5mcg/kg/tuần (pegIFN2b)

1-Hiệu quả cao hơn IFN chuẩnThymosin  Ít nghiên cứu

Các thuốc điều trị- NUCs

NUCs L-Nucleosid Lamivudine (LAM), Telbivudine

(LdT), ClevudineD-Cyclopentane Entecavir (ETV)

Acyclic Nucleotide Phosphonate Adefovir (ADV) và Tenofovir (TDF)

47

- Hai yếu tố quan trọng để lựa chọn thuốc NUCs: hiệu lực kháng virus (mức

giảm HBVDNA tính theo log10 sau 1 năm) và rào cản di truyền

- Rào cản di truyền: số đột biến cần có để virus kháng lại thuốc

Các thuốc điều trị- NUCs

nhóm C nhưng

an toàn cho thai nhi

Entecavir 6log/1 năm 3 1,2%/5 năm Lựa chọn hàng

đầu, nhóm C

Các thuốc điều trị- NUCs- kháng thuốc

49 APASL 2012

Các thuốc điều trị

Ưu điểm • Liệu trình điều trị có hạn

• Không có kháng thuốc

• Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh Anti HBe và anti HBs cao hơn sau 12 tháng

• Tác dụng kháng virus mạnh

• Nguy cơ có ADR

• Dùng đường tiêm dưới da

• Không xác định thời gian điều trị

• Nguy cơ kháng thuốc

• Chưa rõ nguy cơ dài hạn

Management of Hepatitis B: Our Practice and How It Relates to the Guidelines,

Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12:16–26

Nội dung chính

1 Một số đặc điểm về bệnh viêm gan virus B: Dịch tễ, đáp

ứng miễn dịch, sinh lý bệnh, diễn biến tự nhiên của bệnh

2 Một số đặc điểm liên quan đến điều trị

Chỉ định điều trị - các hướng dẫn ĐT

Chỉ định điều trị - các hướng dẫn ĐT

57

Bệnh nhân có nguy cơ: giám sát HCC

Không đáp ứng

Giám sát HBVDNA, HBeAg, ALT/1-3 tháng

sau ĐT

Cân nhắc chiến lược khác bao gồm cả ghép gan

Không điều trị, giám sát HBVDNA, HBeAg, ALT/1-3 tháng

• Sinh thiết gan hoặc đ/g tình trạng

xơ gan không xâm lấn nếu BN>40t

• ĐT nếu viêm hoặc xơ >=mức TB trên sinh thiết

ĐT nếu vẫn có (3-6 tháng) hoặc có bệnh

lý gan mất bù

ĐT (peg)IFN hoặc NUC (ETV hoặc TDF)

Chỉ định ĐT Nếu HBVDNA< 2 x 10 5

IU/ml có thể chọn quan sát xem có chuyển đổi huyết thanh tự phát nếu không có bệnh gan mất bù

ĐT (peg)IFN hoặc NUC (ưu tiên ETV hoặc TDF), đặc biệt vếu có bệnh gan mất bù

Không ĐT, giám sát HBVDNA và ALT/6-12

tháng

Không điều trị, giám sát HBVDNA/3 tháng sát HBVDNA/1-3 thángKhông điều trị, giám

• Sinh thiết gan hoặc đ/g tình trạng

xơ gan không xâm lấn nếu BN>40t

• ĐT nếu viêm hoặc xơ >=mức TB trên sinh thiết

• ĐT nếu vẫn có (3-6 tháng) hoặc có bệnh

lý gan mất bù

• ĐT (peg)IFN hoặc NUC (ETV hoặc TDF)

• Cần điều trị kháng virus dài ngày

Đáp ứng Không đáp ứng

Giám sát HBVDNA và ALT/1-3 tháng sau ĐT

Tiếp tục giám sát để nhận

ra đáp ứng muộn hoặc cân nhắc chiến lược khác

Bệnh nhân có nguy cơ: giám sát HCC

• AFP và siêu âm/6 tháng

VASL, APASL-2012