2018 RLLPM k70 handout đh dược Hà Nội

Trình bày được các đích tác dung của các nhóm thuốc hạ lipid máu 2.. Lựa chọn được các thuốc điều trị RLLPM theo phân loại tăng lipid máu của Frederickson/WHO 3.. LDL – cholesterol “xấu”

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI

LOẠN LIPOPROTEIN MÁU

Nguyễn Thùy Dương

Bộ môn Dược lực

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được các đích tác dung của các nhóm thuốc hạ

lipid máu

2 Lựa chọn được các thuốc điều trị RLLPM theo phân loại

tăng lipid máu của Frederickson/WHO

3 Phân tích được đặc điểm tác dụng, chỉ định, tác dụng

không mong muốn, tương tác thuốc có thể của các nhóm: statin, fibrat, nhựa gắn acid mật

4 So sánh được các thuốc trong nhóm statin về đặc điểm

dược lý, tương tác thuốc

Tăng lipid máu - mảng vữa xơ và các bệnh lý mạch máu

Thiếu máu động mạch vành

và hoại tử cơ tim

Tai biến mạch máu mão

Viêm tắc tĩnh mạch ngoại biên

-100 000 000 ca có cholesterol máu > 5 mmol/l

-12 000 000 người sử dụng thuốc hạ lipid máu

(70% dự phòng nguyên phát, 30% dự phòng thứ

phát)

-(theo CDC 2007)

-Thống kê chưa đầy đủ -Điều tra dịch tễ học tại Khánh Hòa trên 615 người cao tuổi: tỷ

lệ tăng cholesterol (> 5 mmol/l): 60.5%

(BS Trần Văn Huy và cs 2007)

ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU LÀ MỘT TRONG CÁC

MỤC TIÊU ĐỂ GIẢM CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH

ĐẠI CƯƠNG

q HDL (high - density

lipoprotein)

q LDL (low density lipoprotein)

q VLDL (very- low density

Lipoprotein Chylo VLDL IDL LDL HDL

0,96-1,006

1,019

Lipid nội sinh (gan) ® mô

ngoài gan

Lipid giữa lipoprotein # +

CH (mô ngoại biên) ® gan

Sự khác nhau giữa các loại lipoprotein?

Chuyển hóa lipoproteinCHAPTER 35 Agents Used in Dyslipidemia 621

transporter, ABCA1, acquired by a small particle termed prebeta-1 HDL, and then esterified by lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT), leading to the formation of larger HDL species

Cholesterol is also exported from macrophages by the ABCG1 transporter to large HDL particles The cholesteryl esters are transferred to VLDL, IDL, LDL, and chylomicron remnants with the aid of cholesteryl ester transfer protein (CETP) Much of the cholesteryl ester thus transferred is ultimately delivered to the liver

by endocytosis of the acceptor lipoproteins HDL can also deliver cholesteryl esters directly to the liver via a docking receptor (scav-

enger receptor, SR-BI) that does not cause endocytosis of the lipoproteins HDL-C levels relate inversely to risk at the popula-

tion level Among individuals, the capacity to accept exported cholesterol can vary widely at identical levels of HDL-C The abil-

ity of peripheral tissues to export cholesterol via the transporter

mechanism and the acceptor capacity of HDL are emerging as major determinants of coronary atherosclerosis

LIPOPROTEIN DISORDERS

Lipoprotein disorders are detected by measuring lipids in serum after a 10-hour fast Risk of heart disease increases with concentra-tions of the atherogenic lipoproteins, is inversely related to levels

of HDL, and is modified by other risk factors ( Table 35–1 )

Evidence from clinical trials suggests that LDL cholesterol levels

of 60 mg/dL may be optimal for patients with coronary disease

Ideally, triglycerides should be below 120 mg/dL Although LDL-C is still the primary target of treatment, reducing the levels of VLDL and IDL is also important Calculation of non-HDL cholesterol provides a means of assessing levels of all the

Hepatocyte Blood Capillary

endothelium

Lipoprotein lipase

FFA

HDL

VLDL remnant

CoA

Acetyl-HMG-CoA reductase

Lysosome Cholesterol

Mevalonic acid

ApoB, ApoE, ApoC

RER

Golgi vesicle

for LDL receptors; triangles indicate apo E; circles and squares represent C apolipoproteins FFA, free fatty acid; RER, rough endoplasmic reticulum

(Modified and redrawn, with permission, from Kane J, Malloy M: Disorders of lipoproteins In: Rosenberg RN et al [editors]: The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease Butterworth-Heinemann, 1993.)

LDL – cholesterol “xấu”

- Được tổng hợp từ IDL

- Dự trữ và vận chuyển cholesterol

chính trong máu ® cung cấp

cholesterol cho các mô

- Tác dụng thông qua receptor LDL

tại mô (apo B-100, receptor binding)

- T.hợp receptor LDL được điều hòa

bởi nhu cầu cholesterol của cơ thể

- Tăng LDL, LDL-receptor dẫn đến

tăng cholesterol máu ® hình thành

mảng vữa xơ

- LDL chỉ trở thành tác nhân gây xơ

vữa khi nó được oxy hóa

Receptor LDL - Michael Brown và Joseph

Goldstein (Nobel prize 1985)

khỏi thành mạch, ¯ nguy cơ

gây vữa xơ động mạch

hyper-to less than 100 mg/dL and, in some patients, hyper-to as low as 70 mg/dL

B Treatment options for hypertriacylglycerolemia

Elevated triacylglycerol (triglyceride) levels are independently

associat-ed with increasassociat-ed risk of CHD Diet and exercise are the primary modes

of treating hypertriacylglycerolemia If indicated, niacin and fi bric acid derivatives are the most effi cacious in lowering triacylglycerol levels

Triacylglycerol reduction is a secondary benefi t of the statin drugs (the primary benefi t being LDL cholesterol reduction) [Note: The major lipid component of VLDL is composed of triacylglycerol.]

III DRUGS THAT LOWER THE SERUM LIPOPROTEIN CONCENTRATION

Antihyperlipidemic drugs target the problem of elevated serum lipids with complementary strategies Some of these agents decrease production of the lipoprotein carriers of cholesterol and triglyceride, whereas others increase the degradation of lipoprotein Still others decrease cholesterol absorption

or directly increase cholesterol removal from the body These drugs may be used singly or in combination However, they are always accompanied by the requirement that dietary saturated and trans fats be low, and the caloric content of the diet must be closely monitored

A HMG CoA reductase inhibitors

3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) coenzyme A (CoA) reductase tors (commonly known as statins) lower elevated LDL cholesterol levels, resulting in a substantial reduction in coronary events and death from

inhibi-Figure 21.3

Effect of circulating LDL and HDL onthe risk of coronary heart disease(CHD) LDL = low-density lipoprotein;

HDL = high-density lipoprotein

65 45 25

HDL (mg/dL) LDL (mg/dL)

0 1.0 2.0 3.0

65 45 25

HDL (mg/dL)

LDL (mg/dL)

High LDL and low HDL are both risk factors for CHD.

Figure 21.4

Goal lipoprotein levels achieved with dietary or drug therapy for the prevention of coronary heart disease [Note:

Lower goals for total and LDL cholesterol are recommended for patients with a history of heart disease.]

130 160 Desirable

Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu

Được xác định bằng đo nồng độ lipoprotein huyết thanh sau khi ăn 10 giờ

Nguồn: Third Report of the National Cholesterol Education Program [NCEP] expert panel on detection,

evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults [Adult Treatment Panel III] final report Circulation 106:3143–3421, 2002

HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng cholesterol

HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng cholesterol

Tổn thương tuần hoàn máu tụy

Þ Gây thiếu máu cục bộ

Þ (+) lipase tụy

Þ enzym này gây viêm tụy

HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng triglycerid

• Nguy cơ viêm tụy cấp

Phân loại tăng lipoprotein máu

• Tăng lipoprotein máu nguyên phát có tính di truyền

(Phân loại của Frederickson 1965, phân loại Quốc tế 1970)

• Tăng lipoprotein máu thứ phát

– Các bệnh chuyển hóa: đái tháo đường, thiểu năng

tuyến giáp…

– Bệnh gan, thận

– Hormon: estrogen, progesteron

– Thói quen sinh hoạt: béo phì, hoạt động thể lực, chất béo, rượu, đường

– Thuốc: ức chế miễn dịch, corticosteroid, retinoid, lợi tiểu thiazid, chẹn β, các thuốc kháng HIV

14

Phân loại tăng lipoprotein máu

Nguy cơ VXĐM

++

++

Cao Cao

Phân loại tăng lipoprotein máu

Phân loại của Gennes

– Tăng CH đơn thuần

– Tăng TG đơn thuần

– Tăng lipid máu hỗn hợp

Acetyl CoA HMG CoA Mevalonate Cholesterol

HMG CoA Reductase

Vận chuyển lipoprotein và đích tác dung của thuốc

Vận chuyển lipoprotein và đích tác dung của thuốc

Các nhóm thuốc điều trị RL lipoprotein máu

I-Thuốc tác động lên cholesterol nội sinh:

(-) HMG CoA reductase: Statin

Lovastatin Fluvastatin Pravastatin Simvastatin Atorvastatin Rosuvastatin

(+) Lipoprotein lipase: Fibrate ( fenofibrat, gemfibrozil)

Nicotinic acid

II-Thuốc tác động lên cholesterol ngoại sinh

Các chất (-) hấp thu cholesterol: Ezetimib

Nhựa gắn acid mật (resin) : Cholestyramin

Cholestipol

Hạ lipid máu mục tiêu để dự phòng và giảm thiểu nguy cơ bệnh tim mạch

FluvastatinRosuvastatin

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc ức chế HMG coenzym A reductase

Các statin

Atorvastatin

LovastatinPravastatinSimvastatin

Các fibrat

FenofibratGemfibrozil

Nhựa gắn acid mật

CholestipolCholestyramin

Các thuốc ức chế hấp thu cholesterol

Ezetimid

626 SECTION VI Drugs Used to Treat Diseases of the Blood, Inflammation, & Gout

lesions It has become standard practice to initiate reductase

inhibitor therapy immediately after acute coronary syndromes,

regardless of lipid levels

Chemistry & Pharmacokinetics

Lovastatin and simvastatin are inactive lactone prodrugs that are

hydrolyzed in the gastrointestinal tract to the active β-hydroxyl

derivatives, whereas pravastatin has an open, active lactone ring

Atorvastatin, fluvastatin, and rosuvastatin are fluorine-containing

congeners that are active as given Absorption of the ingested doses

of the reductase inhibitors varies from 40% to 75% with the

excep-tion of fluvastatin, which is almost completely absorbed All have

high first-pass extraction by the liver Most of the absorbed dose is

excreted in the bile; 5–20% is excreted in the urine Plasma

half-lives of these drugs range from 1 to 3 hours except for atorvastatin

(14 hours), pitavastatin (12 hours), and rosuvastatin (19 hours)

Mechanism of Action

HMG-CoA reductase mediates the first committed step in sterol

biosynthesis The active forms of the reductase inhibitors are

struc-tural analogs of the HMG-CoA intermediate ( Figure 35–3 ) that is

formed by HMG-CoA reductase in the synthesis of mevalonate

These analogs cause partial inhibition of the enzyme and thus may

impair the synthesis of isoprenoids such as ubiquinone and

dolichol and the prenylation of proteins It is not known whether

this has biologic significance However, the reductase inhibitors clearly induce an increase in high-affinity LDL receptors This effect increases both the fractional catabolic rate of LDL and the liver’s extraction of LDL precursors (VLDL remnants) from the blood, thus reducing LDL ( Figure 35–2 ) Because of marked first-pass hepatic extraction, the major effect is on the liver Preferential activity in liver of some congeners appears to be attributable to tissue-specific differences in uptake Modest decreases in plasma triglycerides and small increases in HDL also occur

Clinical trials involving many of the statins have demonstrated significant reduction of new coronary events and atherothrom-botic stroke Mechanisms other than reduction of lipoprotein levels appear to be involved The availability of isoprenyl groups from the HMG-CoA pathway for prenylation of proteins is reduced by statins, resulting in reduced prenylation of Rho and Rab proteins Prenylated Rho activates Rho kinase, which medi-ates a number of mechanisms in vascular biology The observation that reduction in new coronary events occurs more rapidly than changes in morphology of arterial plaques suggests that these pleiotropic effects may be important Likewise, decreased prenyla-tion of Rab reduces the accumulation of Aβ protein in neurons, possibly mitigating the manifestations of Alzheimer’s disease

Therapeutic Uses & Dosage

Reductase inhibitors are useful alone or with resins, niacin, or ezetimibe in reducing levels of LDL Women with hyperlipidemia

OH COO–

CH3

S CoA

HO

OH COO–

FIGURE 35–3 Inhibition of HMG-CoA reductase Top: The HMG-CoA intermediate that is the immediate precursor of mevalonate, a critical

compound in the synthesis of cholesterol Bottom: The structure of lovastatin and its active form, showing the similarity to the normal HMG-CoA

intermediate (shaded areas)

Statin- cơ chế tác dụng

↓↓↓ Cholesterol toàn phần, LDL-C, ↓↓ TG, ↑ HDL

Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO và lựa chọn thuốc

Nguy cơ

++

++

Cao Statin

Statin Cao

CHỈ ĐỊNH

1 Tăng CH máu nguyên phát do tăng LDL-C (type IIa, IIb ) 30%

2 Dự phòng các tai biến tim mạch: 70%

Statin- dự phòng các tai biến mạch vành

Statin- dự phòng các tai biến mạch vành

Statin được chỉ định cho bệnh nhân có

- Xác định có bệnh tim mạch do xơ vữa (1)

- Đái tháo đường (2)

- Tăng cholesterol máu mang tính gia đình (3)

- Không có 1,2,3 nhưng nguy cơ tim mạch cao

Quyết định sử dụng các thuốc hạ lipid máu nên dựa

Trên việc đánh giá nguy cơ tim mạch chung hơn là

Chỉ dựa trên mức lipid máu bất thường

ESC-EAS lipid guidelines EUR heart J 2011

2013 ACC/AHA lipid guideline IAS lipid management recommendations 2014

Tăng độc tính trên gan 1% , tăng

transaminase gan

STATIN- TDKMM

Bệnh lý trên cơ (↑creatin kinase): yếu

cơ, mỏi cơ, tiêu cơ vân cấp => tử vong FDA: nguy cơ tăng đường huyết

CCĐ: Người mang thai

Vaughan C J , and Gotto A M Circulation 2004;110:886-892

Statin =>giảm cholesterol ở TB cơ

Þ giảm hoạt tính Rho, Rac,

Giảm CoQ10, ATP trong cơ => yếu cơ

STATIN – ĐỘC TÍNH TRÊN CƠ

Chẩn đoán bằng xét nghiêm creatin kinase

Vaughan C J , and Gotto A M Circulation 2004;110:886-892

STATIN – độc tính trên cơ vân

(-) enzym liên hợp của statin

Fibrat (gemfibrozil- GFZ)

↑statin

Enzym liên hợp (glucuronid)

Tăng độc tính trên cơ

tolbutamid

-• Quyết định của cơ quan quản lý

– 12048/QLD-ĐK ngày 4/12/2008

- Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương;

- Các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ y tế;

- Các công ty đăng ký, sản xuất thuốc lưu hành tại Việt Nam

Ngày 04/12/2008, Cục Quản lý Dược đã có công văn số 12048/QLD-ĐK về việc cập nhật các thông tin liên quan đối với thuốc nhóm statin vào tờ hướng dẫn sử dụng và tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm của thuốc trên cơ sở tổng hợp báo cáo từ tổ chức

Y tế Thế giới (WHO) và cơ quan quản lý dược của các nước

Từ tháng 06/2011 đến tháng 03/2012, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã liên tiếp đưa ra các thông báo về độ an toàn kèm theo yêu cầu thay đổi thông tin trên tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu nhóm statin Các điểm thay đổi chính trên tờ hướng dẫn sử dụng các thuốc này liên quan đến giới hạn liều dùng, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc, cảnh báo và thận trọng khi sử dụng đối với tất cả các thuốc nhóm statin, đặc biệt là việc bổ sung chống chỉ định phối hợp thuốc và giới hạn liều khi dùng đồng thời với các thuốc

có khả năng tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và/hoặc hội chứng tiêu cơ vân của lovastatin

và simvastatin.

Tại Việt Nam, nhóm thuốc statin hiện đang lưu hành dưới dạng chế phẩm đơn thành phần (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin) và chế phẩm phối hợp (phối hợp simvastatin với ezetimib hoặc atorvastatin với amlodipin)

Căn cứ kết luận của Hội đồng xét duyệt thuốc – Bộ Y tế đối với thuốc nhóm statin; nhằm đảm bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả, Cục Quản

lý Dược thông báo như sau:

1 Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương và các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế:

1.1 Thông báo cho các cơ sở khám, chữa bệnh, các đơn vị kinh doanh dược phẩm trên địa bàn biết thông tin dược lý cập nhật liên quan đến thuốc nhóm statin nêu tại công văn này (chi tiết trong các Phụ lục đính kèm);

1.2 Tăng cường thực hiện việc theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình sử dụng và lưu hành; gửi báo cáo ADR (nếu có) về Trung tâm Quốc

gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (13-15 Lê Thánh Tông,

Hà Nội) hoặc Trung tâm khu vực về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của

thuốc TP Hồ Chí Minh (201B Nguyễn Chí Thanh, Quận 5, TP Hồ Chí Minh)

• 5074/QLD-ĐK ngày 5/4/2013 , V/v: Cập nhật thông

tin dược lý thuốc nhóm statin