HÓA TRỊ LIỆU khang nam 2018 đh dược Hà Nội

 Phân tích được điểm khác biệt về hoạt tính, dược động học và tương tác thuốc giữa các azol chống nấm ứng dụng trong điều trị... PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG... PHÂN L

HÓA TRỊ LIỆU

DƯỢC LÝ CÁC THUỐC KHÁNG NẤM

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà nội

 Phân tích được điểm khác biệt về hoạt tính, dược động học và tương tác thuốc giữa các azol chống nấm ứng

dụng trong điều trị

Phạm Hồng Nhung Báo cáo tại bệnh viện Bạch mai 2016

Nấm Candida và Aspegillus lọt vào top các căn nguyên vi

sinh vật thường gặp tại bệnh viện

Bệnh nấm nội tạng:

Aspergillus phổi

Bệnh nấm ngoài da do Trichophyton

Bệnh nấm dưới da do Fusarium và khuẩn lạc

phân lập trên thạch Sabouraud - glucose

CÁC BỆNH NẤM Y HỌC

Nấm Candida albicans trên da bệnh

nhân và cấy trên thạch Sabouraud

Nấm Cryptococcus neoformans

trong dịch não tủy và cấy trên

thạch máu NHIỄM NẤM CƠ HỘI Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Các thuốc kháng nấm: quá trình phát triển

Mohr J et al Pharmacotherapy 2008; 28: 614-645

PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG

PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

 Điều trị nấm dưới da và nấm nội tạng

PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO HOẠT PHỔ KHÁNG NẤM

Crytococcus

neoformans

Viêm màng não

-Coccidioides

immitis

Nấm Coccidiodes

-Blastomyces

dermatides

Nhiễm nấm Blastomyces

-Echin.: echinocandins, Flucyt.: flucytosin, Griseo.: griseofulvin, Terbi: terbinafin

Các thuốc kháng nấm: phổ kháng nấm khác biệt

Lewis RE Mayo Clin Proc 2011; 86: 805-817

AMB: amphotericin B; ANID: anidulafungin; CAS: caspofungin; 5FC: flucytosin, FLU: fluconazole; ITRA: itraconazol; MICA: micafungin; POSA: posaconazole; VORI: voriconazol

THUỐC KHÁNG NẤM DẪN CHẤT POLYEN

Dược chất vừa thân lipid vừa thân nước nhưng kích thước

phân tử lớn  kém hấp thu

POLYEN: ĐÍCH TÁC DỤNG - STEROL MÀNG TẾ BÀO

 Tương tác amphotericin B

-ergosterol  thay đổi cấu trúc màng sinh chất  thoát ion  ly giải tế nấm

 Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc số lượng nấm và nồng độ thuốc

 Kháng thuốc: giảm số lượng hoặc thay đổi cấu trúc ergosterol của màng

DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B

(mg/kg)

Cmax ( g/ml) AUC ( g.h/ml) 0-24h (L/kg) V

Cl (ml/h/kg)

AmBisome (L-AMB) 5 83 555 0.11 11

Amphotec (ABCD) 5 3.1 43 4.3 117

Ablecet (ABLC) 5 1.7 14 131 426

Fungizone (AMB qui ước) 0.6 1.1 17.1 5 38

Dược động học của các dạng bào chế amphotericin B (AMB)

Boswell et al J Clin Pharmacol 1998; 38: 583-592.

Liposom AMB: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính

 AmBisome: túi liposom 2 lớp có AMB gắn xen kẽ trên màng

 Amphotec: AMB deoxycholat ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa

 Ablecet: AMB gắn với 2 lớp lipid hình dải

DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B

 AMB dạng liposom: giảm độc tính trên thận, giảm hạ kali máu

 Khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng ở

BN không đáp ứng với AMB dạng bào chế qui ước hoặc có suy thận tiến

triển trong thời gian điều trị (Ablecet) thậm chí có chống chỉ định với AMB dạng bào chế qui ước do có tổn thương thận (AmBisome)

AZOL KHÁNG NẤM: DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL

AZOL KHÁNG NẤM: CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Hoạt phổ kháng nấm rộng: nấm men, nấm cơ hội, nấm lưỡng hình gây bệnh phủ tạng, nấm kháng amphotericin B và vi nấm ngoài da

 Ức chế 14-demethylase CYP450), ngăn cản tổng hợp

(ERG11-ergosterol + lipid màng  kìm nấm

 Kháng thuốc: thay đổi cấu trúc enzym, con đường tổng hợp sterol, tạo bơm tống thuốc

 Enzym người ít chịu tác dụng:

triazol đặc hiệu hơn imidazol

 Tác dụng KMM: ức chế tổng hợp steroid thượng thận: vú to, giảm khoái cảm, rối loạn kinh nguyệt

 Tương tác thuốc do ức chế CYP450

NGỪNG SỬ DỤNG KETOCONAZOL ĐƯỜNG UỐNG

DO ĐỘC TÍNH TRÊN GAN

Ketoconazol (Nizoral)

Fluconazol (Diflucan)

Itraconazol (Sporanox)

Voriconazol (Vfend)

Posoconazol (Noxafil) Phổ kháng nấm Hẹp Rộng Rộng Rất rộng Rất rộng Đường dùng Uống Uống/IV Uống/IV Uống/IV Uống Tan trong nước Ít Nhiều Ít Nhiều Ít

SKD uống Thay đổi 95% Thay đổi 96% Thay đổi

Vào dịch não tủy Không Có Không Có Có

Thải trừ Gan Thận Gan Gan Gan

Không Không Không Không

DƯỢC LÝ SO SÁNH CÁC AZOL KHÁNG NẤM

Ảnh hưởng của sucrafat và ranitidin lên sinh khả dụng của ketoconazol

Nguồn: Piscitelli S et al Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1765 - 1771

Tương tác giữa azol và các thuốc ức chế bài tiết acid

AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC

 Tương tác với antacid, thuốc kháng H2, ức chế bơm proton: giảm

hấp thu ketoconazol, itraconazol, posaconazol

 Hấp thu fluconazol, voriconazol không bị ảnh hưởng bởi pH dịch vị

AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC

Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm

Ức chế các loại CYP450 của các thuốc nhóm azol

AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC QUA CYP450

AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC

FLU: fluconazol; ITC: itraconazol; VOR: voriconazol; POS: posoconazol

Chen S, Sorell TC Med J Austr 2007; 187: 404-409