Hormon và các thuốc điều chỉnh rối loạn nội tiết CQ 2018 đh dược Hà Nội

Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp trạngMục tiêu học tập Trình bày được tác dụng và chỉ định của các hormon tuyến giáp và các thuốc kháng giáp trạng... Đích tác dụng của các thuốc kh

HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT

BÀI GIẢNG DÀNH CHO

HỆ CHÍNH QUY

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được các đặc tính: DĐH, TD, TDKMM, CĐ,

CCĐ, TTT của nhóm thuốc và các thuốc đại diện trongnhóm:

i Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp trạng

ii Glucocorticoid, mineralocorticoid iii Insulin và thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống

iv Hormon sinh dục và thuốc tránh thai

2 Phân tích được cơ chế tác dụng, mối liên quan giữa các

đặc điểm dược lý và áp dụng lâm sàng chính của nhómthuốc và những thuốc đại diện

3 So sánh được giữa các thuốc tránh thai đơn thuần và

thuốc tránh thai phối hợp về cơ chế tác dụng, TD,TDKMM, CĐ, CCĐ

HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT

1 Đại cương

2 Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp

3 Hormon sinh dục - thuốc tránh thai

4 Hormon tuyến tụy - thuốc điều trị đái

tháo đường

5 Hormon vỏ thượng thận - corticoid

NỘI DUNG HỌC TẬP

TÀI LIỆU HỌC TẬP, THAM KHẢO

• Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (chủ biên) (2012), Dược lý học, tập 2, tr 278

- 321 “Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn nội tiết” , NXB Y học

• Brunton L L., Lazo J S., Parker K L (2010), Goodman & Gilman’s

The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th ed., The

McGraw-Hill Companies.

• Katzung B G., Masters S B., Trevor A J.(2012), Basic & Clinical

Pharmacology 12th ed., The McGraw-Hill Companies.

• Rang H P., Dale M M., Ritter J M., Flower R J (2011), Rang and

Dale's Pharmacology 7th ed., Churchill Livingstone

• Clark MA, Finkel R, Rey JA, Whalen K (editors) (2012), Lippincott’s

Illustrated Reviews: Pharmacology,5th edition, Wolters

Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins

ĐẠI CƯƠNG VỀ HORMON

• Hormon?

Hormon là những chất truyền tin hóa học, được các tế bàođặc biệt sản xuất ra với một lượng rất nhỏ, được bài tiết vàomáu và được vận chuyển tới

- Tuyến nội tiết

- Mô đích (cơ quan đích)

Tb tiết hormon

Tb khác (không có Receptor)

Tb đích

Mạch máu

Hệ nội tiết

Buồng trứng

estrogen, progestin, androgen

Tuỷ: adrenalin

noradrenalin

Sơ đồ điều hòa bài tiết hormon

Tổ chức ngoại vi

Tuyến đích Tuyến yên Vùng dưới đồi

Đh ngược

âm tính

Đh ngược

dương tính

Phân loại hormon

Theo cơ quan bài tiết

• Hormon vùng dưới đồi

• Hormon tuyến yên

• Hormon tuyến cận giáp

Hormon vùng dưới đồi,tuyến yên, tuyến tụy,tuyến giáp và tuyến cậngiáp

• Cấu trúc steroid:

hormon vỏ thượng thận,sinh dục

Tác dụng của hormon - Cơ chế phân tử

Hormon steroid khuếch tán qua màng

tb, liên kết với receptor ở bào tương hoặc nhân tb, gắn vào AND → kích thích tổng hợp protein mới → thay đổi chức năng tế bào

Hormon protein và acid amin liên kết

với receptor trên màng tb → hoạt hóa

hệ thống chất truyền tin thứ hai (AMPc,

IP3, DAG) → thay đổi chức năng tế bào

Thay đổi cn

tb

Đáp ứng sinh học

Tổng hợp protein mới và gây các đáp ứng sinh học

Chất truyền tin thứ hai

Hormon - Chỉ định chung

• Thay thế hoặc bổ sung khi cơ thể bị thiếu

• Đối kháng khi thừa hormon

• Chẩn đoán bệnh của tuyến nội tiết

• Áp dụng khác

HORMON TUYẾN GIÁP

-THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG

Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp trạng

Mục tiêu học tập

Trình bày được tác dụng và chỉ định của các hormon tuyến giáp và các thuốc

kháng giáp trạng

Tuyến giáp và bệnh lý tuyến giáp

Các thuốc điều trị bệnh tuyến giáp

Hormon tuyến giáp

Iodid (dd Lugol)

Thuốc khác

(kaliclorat, I131, chẹn

β adrenergic )

Sinh lý bài tiết hormon tuyến giáp

Nang tuyến giáp

Tb C tiết calcitonin

Tb nang tuyến tiết T3, T4

Sinh lý bài tiết hormon tuyến giáp

1 Vận chuyển iod từ ht vào vùng chất keo

2 Tổng hợp thyroglobulin

3 Gắn iod vào tyrosin

4 Trùng ngưng MIT và DIT

5 Giải phóng T3, T4 vào huyết tương

Hormon tuyến giáp - Cơ chế tác dụng

- T4 được vc vào bào tương

Hormon tuyến giáp – Chỉ định

- Điều trị bổ sung (thay thế) trong nhược năng tuyến giáp

- Điều trị ức chế : ngăn ngừa tăng sinh tuyến giáp trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp (sau phẫu thuật, xạ trị)

Hormon tuyến giáp – Theo dõi điều trị

Nồng độ TSH và T4 tự do theo thời gian và

liều dùng L-Thyroxin

Nồng độ TSH cần duy trì trong quá trình trị liệu

Hormon tuyến giáp – Tác dụng kmm

Triệu chứng khi quá liều hormone tuyến giáp

Nhịp tim

nhanh

Liều dùng tương đương của một số thuốc

Tuyến giáp tinh chế T4;T3 (4;1) T3 T4

Đích tác dụng của các thuốc kháng giáp trạng

(-) Gắn iod vào tyrosin

(-)Trùng ngưng MIT và DIT

(-) Giải phóng T3, T4 vào huyết tương

(-) nhập iod

Huyết tương Tb nang

Cơ chế tác dụng các thuốc kháng giáp

Thuốc kháng giáp – Thời gian đạt hiệu quả

Thời gian cần dùng thuốc để đạt hiệu quả điều trị

Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp

Thuốc Cơ chế tác dụng Áp dụng điều trị Dược động

Suy tuyến giáp T4 chuyển

thành T3 tại tb đích; td của T3 gấp 10 lần T4

Thừa hormon tuyến giáp

Cường tuyến giáp

Dùng đường uống, td chậm

Nôn, rối loạn tiêu hóa, ngứa, viêm gan, suy giáp

giảm mạng lưới mạch máu

và giảm kích thước tuyến giáp

Phá hủy nhu mô tuyến giáp

Chuẩn bị phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp

Cường tuyến giáp

Dùng đường uống, td đạt được sau 2 –

7 ngày

Dùng đường uống

Ít

Đau họng, suy giáp

Thuốc chẹn β

Propranolol

Ức chế thụ thể β adrenergic;

ức chế chuyển T4 → T3 ở tb đích

Bão tuyến giáp

Tác dụng nhanh

Hen, nghẽn nhĩ thất, tăng

HA, nhịp tim chậm

Ức chế tái hấp thu calci tại thận (tăng đào thải)

Thúc đẩy tích lũy Ca 2+ vào xương (ức chế tb hủy xương, kích thích

HORMON SINH DỤC

Hormon sinh dục và thuốc tránh thai

Mục tiêu học tập

1 Trình bày được tác dụng, tdkmm, chỉ

testosteron, estrogen và progesteron

2 So sánh được giữa các thuốc tránh

thai đơn thuần và thuốc tránh thai phối hợp về cơ chế tác dụng, TD, TDKMM,

CĐ, CCĐ

➢ Tăng đồng hóa P (yếu hơn)

➢Ngăn ngừa tiêu xương

➢Giảm LDL, tăng HDL → ngăn ngừa vữa xơ đm

➢Tăng đông máu, tăng kết dính tiểu cầu (liều cao)

✓ Điều trị thay thế

✓Rối loạn kinh nguyệt

✓U xơ tử cung

✓Ung thư vú, ung thư tử cung

✓Nhược cơ, loãng xương, gầy

TESTOSTERON – Tác dụng

➢Giảm kinh, vô kinh

➢ Giữ muối nước → phù

➢ Vàng da, viêm gan ứ mật

➢ K nội mạc tử cung, K vú

χ Trẻ em dưới 15 tuổi

χ Mang thai, cho con bú

χ Ung thư tuyến tiền liệt

χ Ung thư vú/ nam giới

χ Bệnh gan nặng

χ Bệnh gan

χ Tăng HA, huyết khối

χ Phụ nữ có thai, cho con bú

χ Ung thư tử cung

mô mỡ và tinh hoàn

Hoàng thể/nửa sau CKKN Nhau thai, tinh hoàn, tuyến thượng thận

Tác dụng lên gđ I CKKN Phát triển giới tính và cơ quan sinh dục nữ

Tạo đặc tính thứ phát của giới nữ đồng hoá protid, (-) tiêu xương,

↓cholesterol (-) xơ vữa ĐM.

Teo tinh hoàn và cơ quan sinh dục, ngừng tạo tinh trùng

↑đông máu và kết dính tiểu cầu

Liều cao: (-) LH?(-) phóng noãn? → chống thụ thai (-) aldosteron

Hormon sinh dục nữ

Chu kỳ kinh nguyệt

Sảy thai, dọa sảy thai.

Ung thư nội mạc tử cung, vú.

HC giống nghén

Vú to ở nam giới Ung thư vú, nội mạc tử cung

RL kinh nguyệt Tích luỹ mỡ → XVĐM

Thay đổi nồng độ hormon sinh dục theo tuổi

Ober, Caroline & Loisel, Dagan & Gilad, Yoav (2009) Disease Nature reviews Genetics 9 911-22

THUỐC TRÁNH THAI

Các biện pháp tránh thai

Chu kỳ kinh nguyệt

Ngoại vi: Thay đổi dịch nhày ở cổ tử cung

Nội mạc tử cung kém phát triển

ít tác dụng theo cơ chế trung ương

Trung ương: liều cao ức chế FSH, LH (-) phóng noãn, nang trứng kém phát triển

Hiệu quả tránh thai

thấp hơn

Hiệu quả tránh thai cao

Tránh thai ở PN nuôi con

bú, không dung nạp với estrogen

Tránh thai ở PN<40 tuổi

Thuốc tránh thai hàng ngày

Có thai, nghi có thaiBệnh tim mạch, huyết khối tắc mạch.

Vàng da ứ mật, viêm gan, tiểu đường,Rối loạn về máu, chảy máu âm đạo

PN> 40 tuổi

Ung thư phụ thuộc estrogen

Với thuốc gây cảm ứng enzym: phenobarbital, phenytoin, rifampicin… → giảm hiệu quả tránh thai

Thuốc tránh thai hàng ngày

Tên biệt dược

Thành phần/ Hàm lượng

Estrogen Progesteron

Loại viên phối hợp

Loestrin Ethinyl estradiol (20g) Norethindron acetat

(1mg)

Lo- Ovral Ethinyl estradiol (30g) Norgestrel (300g)

Nordette Ethinyl estradiol (30g) Levonorgestrel (150g)

Brevicon/Modicon Ethinyl estradiol (35g) Norethindron (0,5mg)

Ovral Ethinyl estradiol (50g) Norgestren (0,5mg)

Demulen Ethinyl estradiol (50g) Ethynodiol diacetat

(1mg)

Ortho-Novum

Norethin Mestanol (50g) Norethindron (1mg)

Loại viên đơn thuần

Tên biệt

dược Pha

Thành phần / Hàm lượng

Ngày Estrogen Progesteron

Một số chế phẩm phối hợp 2, 3 pha

Thuốc tránh thai phối hợp, 4 pha

Estradiol valerat + dienogest

1

4

• Có thể: Thay đổi chức năng

chuyển, ngăn cản thụ tinh

• Không có tác dụng khi đã thụ thai

Thuốc tránh thai khẩn cấp

Khả năng thụ thai tăng dần trong giai

đoạn nang trứng, đạt cao nhất (30%)

trước thời điểm phóng noãn 1 ngày

Khả năng thụ thai giảm rất nhanh ngay sau thời điểm phóng noãn và bằng không trong giai đoạn hoàng thể

Kinh

nguyệt Giai đoạn nang trứng Giai đoạn hoàng thể

Khoảng 14 ngày Khoảng 14 ngày

Ức chế, trì hoãn thời

điểm phóng noãn

Có thể trì hoãn thời điểm phóng noãn > 5 ngày

Thời gian sau giao hợp không được bảo vệ (giờ)

Thuốc tránh thai khẩn cấp

Các thuốc gây cảmứng CYP3A4 làm

levonorgestrel → giảmhiệu quả tránh thai

HORMON TUYẾN TỤY –

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Hormon tuyến tụy và thuốc điều trị ĐTĐ

Mục tiêu học tập

1 Trình bày được tác dụng, cơ chế tác

dụng, tdkmm, chỉ định và chống chỉ định của insulin

2 Trình bày được các đích tác dụng, cơ

chế tác dụng, tác dụng, tdkmm của các thuốc điều trị đái tháo đường: dx sulfonylurea, dx biguanid, acarbose,

dx thiazolidindion

Các hormon tuyến tụy?

Insulin (tế bào )

Glucagon(tế bào )

Hạ đường huyết

Tăng đường huyết

HORMON TUYẾN TỤY

Somatostatin(tế bào )

Insulin và glucagon điều hòa đường huyết

Gan tăng phân hủy glycogen → glucose

Tế bào α đảo tụy tiết

glucagon

Đường huyết giảm

Đường huyết tăng

Tế bào β đảo tụy tiết

insulin

Tế bào (cơ, mỡ, gan ) tăng nhập glucose

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

ĐTĐ - bệnh chuyển hóa, tăng glucose huyết do thiếu bài tiết insulin; kháng insulin; hoặc cả hai

Phân loại: ĐTĐ typ 1, typ 2, ĐTĐ thai kỳ, typ đặc biệt

Đường huyết

lúc đói

Đường huyết 2 giờ sau uống 75g glucose

Bình thường 3,3 - 5,6mmol/l <7,8mmol/l

RLDN glucose 5,6 – 6,5mmol/l 7,8-11,1mmol/l

ĐTĐ > 6,5mmol/l > 11,1mmol/l

Nồng độ đường huyết – tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Chế độ ăn Dùng thuốc

Lối sống tích cực Kiểm soát cân nặng

Chiến lược

điều trị

khỏe, chóng đói, gầy sút

thấp hoặc không đo được

ĐTĐ typ 2:

- Người lớn >40 tuổi, béo

máu tăng vừa

Nồng độ insulin huyết tương trong ĐTĐ

Cơ chế bài tiết insulin của đảo tụy

Khử cực màng tb

Nang dự trữ

Ty thể

ĐTĐ typ 2

Shock

RL tâm thần

Gầy yếu, Sdd, kém dung nạp

TH, dự trữ lipid

PH Lipid /gan (-) tạo cetonic

a.a vào tb →th P bền thành mạch

Insulin - Cơ chế tác dụng hạ Glc huyết

Khả năng bài tiết insulin và liệu pháp điều trị

Insulin trong điều trị ĐTĐ typ 2

Bình

thường

RLDN glucose ĐTĐ type 2

0-5 năm

5-15 năm

Hơn15 năm

Không

điều trị

Chế độ ăn

C độ ăn + metformin

Kết hợp thuốc

Tiêm insulin

Insulin – lưu ý khi tiêm dưới da

Tdkmm gây phì đại mô mỡ

Thay đổi vị trí tiêm thuốc

Thời gian xuất hiện và duy trì tác dụng của một số loại insulin.

NPH = neutral protamine Hagedorn.

Tác dụng nhanh và ngắn: insulin thường, insulin lispro, insulin aspart,

insulin glulisin

Tác dụng trung bình: insulin isophan (insulin NPH), neutral protamin

lispro (NPL)

Tác dụng chậm và kéo dài: insulin detemir, insulin glargin

Loại kết hợp: insulin NPH+Insulin thường 70:30; NPL+Lispro 75:25

Một số chế phẩm insulin

Một số chế độ điều trị bằng insulin

Chế phẩm insulin đường uống

Thuốc điều trị Đái tháo đường dạng uống

• Nhóm sulfonylurea: gliclazid, glibenclazid…

• Dẫn xuất biguanid : metformin

• Thuốc ức chế α - glucosidase: acarbose

• Dẫn xuất thiazolidindion: rosiglitazon, pioglitazon…

• Thuốc ức chế DPP IV: sitagliptin, saxagliptin…

• Thuốc đồng vận GLP1: exenatid, liraglutid…

• Thuốc ức chế SGLT2: canagliflozin, dapagliflozin…

DPP IV: dipeptidyl peptidase IV; GLP1: Glucagon-like peptide-1

SGLT2: sodium-glucose transporter 2

Thuốc điều trị Đái tháo đường dạng uống

Mục tiêu và thuốc điều trị ĐTĐ typ 2

Kiểm soát glucose huyết

• Glucose nhập tb

• Tổng hợpglycogen

• Phân hủy glucose

• Thải trừ glucose

Các yếu tố làm giảm

Đích tác dụng của các thuốc điều trị ĐTĐ

DPP-4i: thuốc ức chế enzyme DPP-4; TZDs: thiazolidindion;

GLP-1 RA: chất đồng vận receptor GLP-1; SGLT-2i: chất ức chế SGLT-2

 hấp thu glucose,  vào tb

(+)PH, (-) tân tạo glucose,

lipid

(-) phân giải polysaccharid

hấp thu carbohydrat/ ruột

Toan máu, RLTH, Giảm cân

Đau bụng, tiêu chảy

nhạy cảm,

 kháng insulin

glucose vào tế bào

thoái hóa glycogen

Thuốc mới

Ức chế DPPIV→kéo dài tác dụng incretin (GLP1)

Đồng vận receptor GLP1

Sitagliptin,

Saxagliptin Đau đầu, viêm

mũi họng, viêm tụy

Sulfonylurea – Cơ chế tác dụng

Sunfonylurea kích thích tếbào β đảo tụy tiết insulin nhờchẹn kênh K+, gây khử cực

Metformin – Cơ chế tác dụng

Ruột Gan Cơ vân

Chuyển hóa glucose kỵ khí

Tân tạo glucose

Ph glycogen Oxy hóa ab

Vc glucose nhạy cảm insuin

Th glycogen Oxy hóa ab

↓ Hấp thu glucose

Galega officinalis

Fabaceae

Cơ chế tác dụng thuốc ức chế α-glucosidase

Acarbose ức chế α-glucosidase → ức chế tạo đường đơn →giảm hấp thu đường đơn → chống tăng đường huyết sau ăn

Hấp thu

Niêm mạc ruột non

Ức chế cạnh tranh

Hấp thu Tăng đường huyết sau ăn

Phân bố PPARα:

Gan Tim

Cơ vân Thành mạch

Tế bào mỡ

Cơ chế tác dụng thuốc ức chế DPP IV

Tăng insulin

(phụ thuộc glucose)

Giảm glucagon

(phụ thuộc glucose)

Tăng nhập glucose vào

tb mỡ và cơ

Giảm sx glucose từ gan

Giảm glucose huyết

Giải phóng GLP1 và GIP Thức ăn

Thuốc ức chế

enzym DPP IV

Thuốc ức chế DPP – IV làm giảm bất hoạt incretin (GLP1, GIP)

→ kéo dài tác dụng của incretin → giảm đường huyết

Cơ chế tác dụng thuốc đồng vận receptor GLP1

Tăng insulin

(phụ thuộc glucose)

Giảm glucagon

(phụ thuộc glucose)

Tăng nhập glucose vào

tb mỡ và cơ

Giảm sx glucose từ gan

Giảm glucose huyết

Giải phóng GLP1 và GIP Thức ăn

Thuốc đồng vận (chủ vận) trên receptor GLP1) → tác dụng

tương tự GLP1 → giảm đường huyết

Cơ chế tác dụng thuốc ức chế SGLT2

Lọc glucose

Giảm tái hấp thu glucose

Quai

Tăng thải trừ glucose

Tiểu cầu thận Ống lượn

gần

Ống lượn xa Ống góp

SGLT2: tái hấp thu glucose từ ống thận

Thuốc ức chế SGLT2 ức chế tái hấp thu glucose, tăng thải trừ glucose → giảm nồng độ glucose máu

HbA1C chỉ số theo dõi trong điều trị ĐTĐ

Hiệu quả giảm HbA1C của một số thuốc

Tổng kết một số thuốc điều trị ĐTĐ

Insulin •Giảm glucose huyết

(tăng vc glucose vào

tb, tăng oxy hóa glucose, tăng th glycogen)

•Tăng tổng hợp lipid, protein

ĐTĐ type 1, 2 Trẻ em gầy yếu, kém ăn, suy dinh dưỡng, rối loạn chuyển hóa đường

Gây shock điều trị RLTT

Hạ (tụt) đường huyết

Tăng cân Loạn dưỡng lipid

Hạ glucose huyết

Hạ Kali huyết Mẫn cảm với thuốc

Gliclazid Kích thích tụy tăng tiết

insulin Giảm glucose huyết, tăng vc glucose vào

tb, tăng oxy hóa glucose, tăng th glycogen, lipid, protein

ĐTĐ type 2 Hạ (tụt) đường

huyết Tăng cân RLTH, vàng da ứ mật, mỏi cơ, dị cảm, chóng mặt, rối loạn tâm thần, rối loạn tạo máu

ĐTĐ type 1 Phụ nữ có thai Suy gan, thận

Tổng kết một số thuốc điều trị ĐTĐ

Tác dụng Chỉ định Tdkmm Chống chỉ định

Metformin ức chế hấp thu glucose/

ruột, Tăng nhập glucose vào

tế bào, Tăng phân hủy glucose, ức chế tân tạo glucose

Giảm lipid máu

ĐTĐ type 2 Tăng acid lactic gây

toan máu Miệng có vị kim loại Buồn nôn, tiêu chảy Chán ăn, đắng miệng, sụt cân (dùng kéo dài)

PNCT suy gan thận, suy tim,

suy hô hấp

Acarbose Chống tăng glucose

huyết sau ăn (ức chế thủy phân đường đôi → đường đơn/ ruột)

ĐTĐ type 2 Rối loạn tiêu hóa.;

Rối loạn chức năng gan, ngứa, phát ban

Viêm ruột, đặc biệt có loét;

Suy gan, tăng enzym gan;

Phụ nữ có thai, cho con bú