Chẩn đoán và điều trị bệnh parkinson

Đặc điểm lâm sàng gợi ý bệnh Parkinson Triệu chứng không đối xứng Đáp ứng ngoạn mục với levodopa Không có một số triệu chứng khác nổi bật: - sa sút tâm thần - ảo giác - rối loạn thần

Chẩn Đoán và Điều Trị Bệnh Parkinson

Lê Minh

Vài dòng lịch sử

Parkinson

mô tả lần đầu tiên vào năm

1817 (An Essay on the

Shaking Palsy)

Edouard Brissaud đưa ra giả thuyết về cơ sở giải phẫu học của

bệnh thần kinh tại Bv La Salpêtrière).

Định nghĩa của bệnh Parkinson

Là một bệnh thoái hóa tiệm tiến của hệ

thần kinh trung ương

Chẩn đoán bệnh Parkinson

Cử động chậm (bradykinesia), cử động nghèo nàn (hypokinesia), mất cử động (akinesia)

Và ít nhất một trong các triệu chứng sau đây:

Đơ cứng

Run lúc nghỉ (4-6 Hz)

Hiện tượng bật-tắt (on-off)

Loạn động & loạn trương lực

muộn

Trầm cảm (50% bn)

Ảo thị và ảo thính

Sa sút tâm thần Suy thần kinh tự trị Tăng tiết chất nhờn ở da Nuốt khó

Tiểu rắt Bón

Chẩn đoán phân biệt các hội chứng Parkinson

- teo nhiều hệ thống (MSA)

- liệt trên nhân tiệm tiến

- thất điều gai-tiểu não

- bệnh Hallervorden-Spatz

- bệnh Huntington

Hội chứng Parkinson-Plus (Parkinsonism-Plus syndrome)

Bệnh thể Lewy lan tỏa (diffuse Lewy body

Đặc điểm lâm sàng gợi ý bệnh

Parkinson

Triệu chứng không đối xứng

Đáp ứng ngoạn mục với levodopa

Không có một số triệu chứng khác nổi bật:

- sa sút tâm thần

- ảo giác

- rối loạn thần kinh tự trị

Đặc điểm lâm sàng gợi ý của teo

nhiều hệ thống (MSA)

3 loại MSA (Multiple System Atrophy)

hóa thể vân chất đen)

trám cầu tiểu não)

chứng Shy-Drager)

Đặc điểm lâm sàng gợi ý của teo

Đặc điểm lâm sàng gợi ý của bệnh thể Lewy lan tỏa (Diffuse Lewy Body

Đặc điểm lâm sàng gợi ý của liệt

trên nhân tiệm tiến Giới hạn của cử động liếc nhìn dọc đứng Rối loạn sớm phản xạ tư thế và thăng

bằng

Đơ cứng trục thân nhiều hơn đơ cứng

chân tay

Điều trị bảo vệ thần kinh

Coenzyme Q10 (CoQ10)?

Rasagiline?

Đồng vận dopamine (dopamine agonists)? Levodopa?

Điều trị triệu chứng của bệnh

Parkinson

Một số nguyên tắc về điều trị

Levodopa (carbidopa/levodopa;

benserazide/levodopa)

Đồng vận dopamine (dopamine agonists)

Ức chế COMT (COMT inhibitors)

Amantadine

Kháng cholinergic

Nguyên tắc tiếp cận điều trị triệu

Nguyên tắc tiếp cận điều trị triệu

chứng

Cách thức khởi đầu điều trị

Dùng levodopa ngay từ đầu

Dùng dopamine agonist trước tiên

Dùng levodopa ± entacapone sau đó mới thêm một dopamine agonist (khi liều

carbidopa/levodopa đã đạt 400 đến 600

mg

Nguyên tắc tiếp cận điều trị triệu

chứng

Cách thức khởi đầu điều trị

Khuynh hướng hiện nay:

- dùng trước tiên một dopamine agonist (bệnh

nhân trẻ và không có rối loạn nhận thức)

- dùng trước tiên carbidopa/levodopa hay

benserazide/levodopa ± entacapone (bệnh nhân cao tuổi > 75 hoặc bệnh nhân có rối loạn nhận thức)

Chiến lược về điều trị triệu chứng vận động của bệnh Parkinson Dùng dopamine agonist cho phần lớn bệnh nhân < 75 tuổi Đối với bệnh nhân > 75 tuổi, dùng

carbidopa/levodopa ± entacapone Khi có loạn động, có thể dùng thêm amantadine Khi

co biến chứng vận động, dùng các thuốc có tác động ngắn nhiều lần trong ngày và đôi

Levodopa

Levodopa đơn độc (Larodopa) không còn được sử dụng hiện nay vì kém hiệu lực & nhiều tác dụng phụ

- chỉ có 1% levodopa uống vào còn nguyên vẹn để vào

mô thần kinh trung ương

- 99% levodopa được chuyển hóa thành dopamine ở

máu ngoại vi (không qua được hàng rào máu não)

Levodopa + chất ức chế dopa-decarboxylase:

- carbidopa/levodopa (SINEMET)

- benserazide/levodopa (MADOPAR)

Chuyển hóa của levodopa

AD, aldehyde dehydrogena se; COMT,

-methyltransfe rase; DβH, dopamine β- hydroxylase; AAD,

aromatic

L-Các phương tiện dược lý giúp gìn giữ L-dopa ở máu ngoại vi và dopamine trong tân vân

có tác dụng chủ yếu ở máu ngoại vi Tolcapone có thêm tác dụng trong hệ thần kinh trung ương Chất ức chế MAO-B (selegiline, rasigiline) có tác dụng trong hệ thần kinh trung ương và làm giảm phản ứng oxid hóa khử amin nhờ đó mà tăng lượng DA

trong túi nang AAD, aromatic L-amino acid decarboxylase; DA, dopamine; DOPAC,

2006)

Levodopa

Hiệu quả rõ rệt trên tất cả các triệu chứng của bệnh Parkinson (run, đơ cứng, giảm cử động)

Giới hạn của levodopa liệu pháp:

- Hiện tượng lịm dần hay mòn dần (wearing of phenomenon)

- Loạn động và hiện tượng bật tắt (on/off

Levodopa

Biện pháp khắc phục hiện tượng on/off:

- chế phẩm levodopa phóng thích chậm, kéo dài (SINEMET CR, MADOPAR HBS);

- chia liều nhỏ uống cách 2 giờ

Levodopa

Vấn đề tranh luận về levodopa

- sự chuyển hóa dopamine tạo ra gốc tự do gây chết nơron của đường chất đen-tân vân?

- hiện tương wearing off và on/off chỉ xuất hiện ở bệnh nhân dùng levodopa vậy thì việc dùng trễ chất này có giúp cho các hiệntượng trên chậm xuất hiện hay không?

Levodopa

Levodopa gây lú lẫn và ảo giác

Levodopa dùng chung với một ức chế không đặc hiệu của MAO (phenelzine, tranylcypromine) có thể gây ra

cơn cao huyết áp và tăng thân nhiệt rất nguy hiểm

Sự tạo dopamine ở máu ngoại vi gây:

- huyết áp thấp tư thế (do kích hoạt các thụ thể dopamine mạch máu)

- loạn nhịp tim (do tác động trên các thụ thể α adrenergic,

β adrenergic)

Đồng vận dopamine (dopamine

agonists)

Dopamine agonists tác động trực tiếp lên các thụ thể

dopaminergic ở tân vân.

Ưu điểm của dopamine agonists:

- không cần đến tác động enzim do đó không lệ thuộc

tình trạng chức năng của nơron chất đen-tân vân.

- thời gian tác dụng dài hơn (8 giờ-24 giờ) của levodopa nên có thể có lợi cho việc điều trị các giao động liên

quan đến liều lượng.

Sự phân bố và đặc điểm của các thụ thể dopamine ở hệ thần kinh trung ương

Pramipexol D2 & D3

- có tỷ lệ thấp đối với biến chứng giao động về vận động;

Đồng vận dopamine (dopamine

agonists)

Điều trị đầu tiên bằng pramipexole có liên quan với một sự giảm

đáng kể nguy cơ phát triển loạn động (24.5% so với 54.0%, hazard ratio 0.37, p < 0.0001) và wearing off (47.0% vs 62.7%, hazard ratio 0.68, p = 0.02), tuy nhiên không có khác biệt giữa hai nhóm về ảnh hưởng làm mất

Điều trị khởi đầu bằng levodopa cóa ảnh hưởng giảm đáng kể nguy

cơ bị hiện tượng đông cứng (25.3% so với 37.1%, hazard ratio

1.70, p = 0.01).

Trung bình tổng của UPDRS được cải thiện tốt hơn đối với

levodopa dung trong điều trị ban đầu (2.0 ± 15.4 so với -3.2 ± 17.3 points, p = 0.003)

Đồng vận dopamine (dopamine

agonists)

Điều trị ban đầu bằng pramipexol có liên quan với nguy

cơ gây ngủ gà nhiều hơn là điều trị bắng levodopa (36%

so với 21%, p = 0.005) và phù (42% so với 15%, p

0.001).

Và không có sự khác biệt về chất lượng sống

The Parkinson Study Group, 2004 Pramipexole vs

levodopa as initial treatment for Parkinson disease Arch

Đồng vận dopamine (dopamine

agonists)

 Tác dụng chống trầm cảm của Pramipexole

- Pramipexole có tác dụng cải thiện các triệu

chứng trầm cảm tương đương với Sertraline

- tác động chống trầm cảm của pramipexolelà hoàn toàn độc lập đối với tác dụng chống triệu chứng Parkinson của thuốc

- gây nôn mửa nhiều, tụt huyết áp nặng

nề, hôn mê (khi dùng cùng ondansetron), Q-T kéo dài, nghiện, ảo giác, hành vi bất

Ức chế Methyltransferase (COMT) COMT và MAO đều xúc tác các phản ứng giáng hóa levodopa và dopamine.

Ức chế Methyltransferase (COMT)

Catechol-0-Tác động dược lý chính của thuốc ức chế COMT là chẹn chuyển hóa levodopa

thành 3- O -methyl DOPA ở máu ngoại vi qua đó làm tăng thời gian bán hủy của

levodopa và tăng tỷ lệ levodopa đi vào hệ thần kinh trung ương.

Ức chế Methyltransferase (COMT)

Catechol-0-Hai chế phẩm: tolcapone (TASMAR),

entacapone (COMTAN); levodopa/carbidopa + entacapone (STALEVO)

Giảm hiện tượng “wearing off” ở bệnh nhân

đang sử dụng levodopa

Tolcapone có tác dụng kéo dài hơn entacapone

và có thêm tác dụng tại hệ thần kinh trung ương

Ức chế Methyltransferase (COMT) Tác dụng phụ của ức chế COMT:

Ức chế MAO-B có chọn lọc

Selegiline (ELDEPRYL)

Rasagiline (AZILATEC)

Selegiline

Là một monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitor, tương

tự như một thuốc mới đưa ra sử dụng gần đây là

Ưu điểm của chế phẩm viên tan trong miệng:

- phân tử thuốc đi tắt qua khỏi chuyển hóa tại ống tiêu hóa và first-pass tại gan

- sự hấp thu thuốc ngay tại miệng là giảm hàm lượng chất chuyển hóa của amphetamine

Được sử dụng cho bệnh nhân Parkinson có những giao động kiểu “wearing off”.

Cần được sử dụng kết hợp với levodopa

- làm giảm thời gian off

- làm tăng thời gian không bị loạn động

- cải thiện điểm UPDRS

Tác dụng phụ:

- làm nặng thêm các triệu chứng rối loạn vận

động và rối loạn nhận thức của levodopa liệu

pháp trong giai đoạn muộn của bệnh

- sững sờ, đơ cứng, kích động và tăng thân

nhiệt (khi dùng cùng với meperidine)

- cẩn thận khi dùng phối họp với chống trầm cảm

ba vòng và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin

Là một ức chế MAO-B (monoamine oxidase-B inhibitor) cùng họ với selegiline:

- nhưng có chất chuyển hóa chính là

1-(R)-aminoindan không có những tính chất giống amphetamine

- cơ chế tác động chưa được biết rõ

- có thể liên quan tới sự ức chế giáng hóa

(Sinemet, Madopar)

Là một ức chế MAO-B nên có nguy cơ gây cơn tăng huyết áp khi dùng chung với một số thức ăn uống có chứa tyramine:

- thịt hun khói, xúc xích

- cá trích

- thịt mắm, gan súc vật

- phô mai thối, cũ

- bia hơi, rượu vang đỏ

- các loại đậu

Thuốc đối vận thụ thể

muscarinic

Được sử dụng từ lâu, trước cả levodopa

Có lẽ tác động lên các interneuron cholinergic ở tân vân

Trihexyphenidyl (ARTANE), benztropine

mesylate (COGENTIN), diphenydramine

hydrochloride (BENADRYL)

Tác dụng phụ: lú lẫn, ngủ gà, bón, tiểu khó, nhìn mờ

Bảng ví dụ về thuốc thông dụng trong

điều trị bệnh Parkinson

Thuốc Liều khởi đầu Tổng liều trong ngày

Carbidopa/levodopa 25/100 mg x 2-3 / ngày 200-1200 mg (levodopa) Carbidopa/levodopa SR 50/200 mg x 2 / ngày 200-1200 mg (levodopa) Bromocriptine 1,25 mg x 2 / ngày 3,75-40 mg

Pramipexole 0,125 mg x 3 / ngày 1,5-4,5 mg

Ropirinole 0,25 mg x 3 / ngày 1,5-24 mg

Bảng ví dụ về thuốc thông dụng trong

điều trị bệnh Parkinson

Thuốc Liều khởi đầu Tổng liều trong ngày

Entacapone 200 mg kèm theo mỗi

liều carbidopa/levodopa

600-2000 mg

Tolcapone* 100 mg x 2-3 / ngày 200-600 mg

Selegiline 5 mg x 2 / ngày 2,5-10 mg

Điều trị hiện tượng lịm tắt dần

(“wearing off”)

Triệu chứng tái xuất hiện trước khi tới giờ uống liều tiếp theo

Cách giải quyết ht wearing off:

- tăng liều thuốc

- rút ngắn khoảng cách thời gian giữa hai lần

uống thuốc

- thêm một dopamine agonist

- thêm một thuốc ức chế COMT

- thêm selegiline hay rasigiline

Điều trị loạn động do thuốc

Loạn động (dyskinesia) do thuốc thường xuất hiện 3 đến 5 năm sau khi bắt đầu điều trị bằng levodopa hay dopamine

Điều trị loạn động do thuốc

Điều trị hiện tượng bật tắt

(“on/off”)

Loạn động / run và bất động xảy đến đột ngột

Xử trí hiện tượng “on/off”

- dopamine agonists hoặc ức chế COMT

- liquid Sinemet

- apomorphine (APOKYN)

- carbidopa/levodopa ngậm dưới lưỡi

(PARCOPA)

Hướng dẫn thực hành về xử trí bệnh Parkinson (American Academy of

Neurology, 2006)

Parkinson hơn là bệnh Parkinson gồm có sớm có triệu chứng té ngã, tính đối xứng của các triệu chứng, không

có triệu chứng run, sớm có dấu hiệu thần kinh tự trị,

không đáp ứng với levodopa.

động chậm lúc khám đầu tiên, giảm đáp ứng đối với

bệnh nhanh và hình thành phế tật

Hướng dẫn thực hành về xử trí bệnh Parkinson (American Academy of

Neurology, 2006)

- để giảm các thời gian off, cần nghĩ đến

chỉ định entacapone and rasagiline

- có thể được điều trị bằng thuốc đồng vận dopamine và apomorphine (như vậy làm giảm giá trị của các chế phẩm levodopa

phóng thích lâu dài)

Hướng dẫn thực hành về xử trí bệnh Parkinson (American Academy of

Neurology, 2006)

- có thể làm giảm triệu chứng loạn động

bằng amantadine và kích thích não sâu

(deep brain stimulation) lên nhân dưới đồi;

- không khuyến cáo dùng các đồng vận

dopamine thay thế levodopa để điều trị

chứng loạn động

Hướng dẫn thực hành về xử trí bệnh Parkinson (American Academy of

Neurology, 2006)

- chưa có phương pháp điều trị nào được chứng minh

có làm chậm diễn tiến của bệnh Parkinson

- chưa chứng minh được là các chế phẩm levodopa làm cho bệnh diễn tiến nhanh hơn

- chưa chứng minh được là chế độ dinh dưỡng và

vitamin có thể là có ích cho sự làm chậm diễn tiến của

Hướng dẫn thực hành về xử trí bệnh Parkinson (American Academy of

Neurology, 2006)

Triệu chứng tâm thần

- kháng cholinesterases có hiệu quả trên rối loạn nhận thức của bệnh Parkinson, nhưng có thể có tác dụng phụ về vận động

- cần nghĩ đến dùng amitriptyline cho các bệnh nhân Parkinson có trầm cảm nhưng không mắc

sa sút tâm thần

- đối với bệnh nhân Parkinson có loạn thần, nên dùng clozapine và quetiapine

Tài liệu tham khảo

Albin RL: Practice parameters for Parkinson disease (2006) Signposts for clinical research Neurology 66:966-967.

Barone P et al (2006) Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Pakinson’s disease J Neurol, 253: 601-607.

Bowron A, 2004; Practical considerations in the use of apomorphine

injectable Neurology 62:S32-S36.

Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al (2006) Practice parameter:

Evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in

Parkinson disease (an evidence-based review) Report of the Quality

Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology

Neurology 66:996-1002

Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al (2006) Quality Standards

Subcommittee of the American Academy of Neurology Practice parameter:

Tài liệu tham khảo

Palhagen S, Heinonen E, Hagglund J, et al; Swedish Parkinson Study Group (2006) Selegiline slows the progression of the symptoms of

Parkinson disease Neurology 66(8):1200-1206.

Parkinson Study Groupn (2002) A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: The TEMPO Study Arch Neurol 59:1937-1943.

Parkinson Study Group (2004) A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease Arch Neurol 61:561-566 Parkinson Study Group (2005) A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: The PRESTO study Arch Neurol 62:241-248.

Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al (2005) LARGO study group:

Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): A randomised, double-blind, parallel- group trial Lancet 365:947-954

Tài liệu tham khảo

Standaert DG, Young AB (2006) Treatment of central nervous system degenerative disorders In Laurence L Brunton and John S Lazo, Keith L Parker eds Goodman &

527-545.

Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, et al (2006) Quality Standards Subcommittee

of the American Academy of Neurology: Practice parameter: Diagnosis and prognosis

of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology 66:968- 975.

Suchowersky O, Gronseth G, Perlmutter J, et al (2006) Quality Standards

Subcommittee of the American Academy of Neurology: Practice parameter:

Neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an

evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the

American Academy of Neurology Neurology 66:976-982

Swope DM, 2004; Rapid treatment of "wearing off" in Parkinson's disease Neurology