Tăng sản thượng thận bẩm sinh

ĐẶT VẤN ĐỀTăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh CAH hay còn gọi là hội chứng sinhdục - thượng thận, là một nhóm bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, đặctrưng bởi sự thiếu hụt một tron

DOC 11desoxycorticosteron

FSH Follicle Stimulating Hormone Hormon kích thích nang

LH Luteinizing hormone Hormon tạo hoàng thể

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (CAH) hay còn gọi là hội chứng sinhdục - thượng thận, là một nhóm bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, đặctrưng bởi sự thiếu hụt một trong số các enzyme cần thiết cho quá trình tổng hợpcortisol từ cholesterol Thiếu hụt cortisol gây nên sự tăng tiết hormone hướng vỏthượng thận của tuyến yên và tăng sản vỏ thượng thận Thiếu hụt enzyme gâynên thiếu hụt tổng hợp hormon vỏ thượng thận và tăng các chất chuyển hóatrung gian trước chỗ tắc, đưa đến hình ảnh lâm sàng của cơn suy thượng thậncấp, rối loạn phát triển sinh dục, cao huyết áp…Tăng sản thượng thận bẩm sinh

là nguyên nhân phổ biến nhất của mơ hồ giới tính ở trẻ gái [3]

Tỷ lệ mắc 1/15.000 – 20.000 sơ sinh sống trên dân số, một số cộng đồnggặp tỷ lệ cao hơn Tỷ lệ mắc cao nhất là người Alaskan Yupik Eskimos 1/280 vàhợp chủng đảo thuộc Pháp 1/2.100, Brazil là 1/7.500, Philippin 1/7.000 ở Mỹ tỉ

lê mắc thấp hơn, với thể không cổ điển tỷ lệ mắc là 1/1000 quần thể chungnhưng chủ yếu ở nhóm dân tộc ít người như người Do Thái, Ashkenazi… [3].Tăng sản thượng thận bẩm sinh là một bệnh di truyền điều trị được bằngphương pháp thay thế hormon nhưng phải chẩn đoán sớm để điều trị sớm thìtránh được tử vong cho trẻ và giúp cho trẻ phát triển bình thường

Điều trị CAH có thể là thách thức Điều trị quá mức bằng glucocorticoids

có thể dẫn đến tăng trưởng chậm lại, tăng cân quá mức và các vấn đề dài hạnkhác như loãng xương Điều trị quá liều với glucocorticoids hoặc fludrocortison

có thể dẫn đến tăng huyết áp

Chính vì lý do đó, em làm chuyên đề này với các mục tiêu sau đây:

Mô tả được các triệu chứng lâm sàng tiếp cận chẩn đoán tăng sản thượng thậnbẩm sinh

Chẩn đoán và điều trị được tăng sản thượng thận bẩm sinh

Cập nhật chẩn đoán và điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh

NỘI DUNG

1 Dịch tễ

Tần số bệnh khác nhau tùy chủng tộc: 1/6000 của Tiệp Khắc, 1/11.000(Obagalan 1980),1/14.000 (G.B Cutler 1990), 1/700 (Nelson 1994)… Việt Namchưa có tần số công bố Theo số liệu của bệnh viện Nhi Trung Ương, CAHchiếm 0,01% tổng số bệnh nhân đến viện, 1,4% bệnh nhân của khoa nội tiết ditruyền, chiếm 2% các bệnh rối loạn nội tiết, 70% các bệnh rối loạn tuyến thượngthận [4]

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thườngnên tỷ lệ bệnh ở hai giới là như nhau 1/1: 48,4% ở trẻ trai, 51,6% ở trẻ gái.Thường bệnh không truyền liên tục qua các thế hệ trong gia đình, bệnh gặptrong cùng một thế hệ Có tiền sử di truyền rõ ràng chỉ 21,9% Tần số ngườimang gen bệnh khác nhau: 1/39 (Kucerova 1985), 1/50 (Obagalan 1980), 1/60(White PC 1992) tùy theo chủng tộc Nguy cơ sinh con bị bệnh là rấ cao vì genbệnh tồn tại trong gia đình, trong quần thể Kết hôn họ hàng làm cho tần số bệnhtăng cao rõ rệt Hai bố mẹ là dị hợp tử, 25% con sinh ra bị bệnh, 50% con là dịhợp tử giống bố mẹ [4]

Bảng 1: Tóm tắt các bài viết: Các vấn đề sức khỏe liên quan đến chẩn đoánCAH [9], [11]

Tác giả

Thiết

kế nghiên cứu

Để xác định kết quả chiều cao cuối cùng

và ảnh hưởng của điều trị steroid

Hồi tưởng

Bệnh nhân mắc CAH

có thể đạt được chiều cao cuối cùng với liệu pháp thông thường Tổng mức tăng trưởng của tuổi dậy thì giảm đáng kể

và điều trị bằng thuốcdẫn đến giảm chiều cao cuối cùng

Bonfig và

cộng

sự (2011)

51 bệnh nhân mắc CAH từ

sơ sinh đến 3 tuổi ở

Bavaria Cả hai giới tính

Để phân tích

mô hình tăng trưởng ở trẻ

em mắc bệnh CAH được chẩn đoán bằng sàng lọc

sơ sinh và được điều trị bằng liều hydrocortisonetương đối thấptrong năm đầu đời

Mặt cắt ngang /

Mô tả

Thời gian sinh là trên trung bình ở trẻ em mắc bệnh CAH cổ điển, có thể là kết quảcủa chứng tăng huyết

áp không được điều trị trong tử

cung Điều trị hydrocortisone tươngđối thấp trong 3 năm đầu tiên dẫn đến chiều cao đạt được tiềm năng chiều cao

Kỳ Cả hai giới tính

Để đánh giá tác dụng của liều

gluocorticoid đối với mật độkhoáng xương (BMD) ở trẻ mắc CAH và điều tra các yếu tố khác ảnh hưởng đếnBMD

Mặt cắt ngang /

Mô tả

Trẻ em mắc bệnh CAH có chỉ số BMI cao hơn so với kiểm soát khỏe mạnh.Tuổi xương của nhóm được kiểm soát kém (nhìn vào 17ohp), nhóm được chẩn đoán muộn và bệnh nhân nam cao hơn nhóm được kiểm soátchặt chẽ, nhóm được chẩn đoán sớm và bệnh nhân nữ

Harrington và

cộng

sự (2012)

14 bệnh nhân mắc CAH và

28 người béo phì và 53 người khỏe mạnh ở độ tuổi 9-20 tại

Úc Cả hai giới tính

Để xác định liệu trẻ em mắc CAH có giảm chức năng mạch máu và tăng

độ dày môi trường động mạch cảnh (cIMT) khi so sánh với trẻ khỏe mạnh và béo phì

Mặt cắt ngang /

Mô tả

Trẻ em CAH có rối loạn chức năng nội

mô mạch máu và cơ trơn đáng kể khi so sánh với các kiểm soát lành mạnh Rối loạn chức năng mạch máu có thể so sánh với các đối tượng bị béo phì nhẹ đến trungbình

Idris và cộng

sự (2014) 49 bệnh nhân Để xác định Mặt cắt Có tỷ lệ phụ huynh

trong độ tuổi 6-18 đang theohọc tại một trung tâm y tế

ở Malaysia Cả hai giới tính

tình trạng kết quả hành vi ở trẻ mắc CAH

so với nhóm trẻ em không mắc CAH và

để xác định các yếu tố nguy cơ có thểảnh hưởng đếnnó

ngang /

Mô tả

báo cáo các vấn đề vềhành vi lo lắng / chánnản và rút / chán nản,khiếu nại soma, các vấn đề xã hội, suy nghĩ và chú ý và hành

vi phá vỡ quy tắc, hung hăng, nội tâm hóa và ngoại hóa ở trẻ em CAH so với các biện pháp kiểm soát Vấn đề nội tâm hóa ở trẻ trai CAH cao hơn so với nhóm chứng; Các cô gái CAH có sự điều chỉnh tâm lý xã hội tương tự như nhóm kiểm soát Thu nhập gia đình (thu nhập càng thấp, càng có nhiều vấn đề về hành vi) và liều

glucocorticoid (liều càng cao, càng có nhiều vấn đề về hành vi) có liên quan đáng

8 tuổi ở New York, Hoa

Kỳ Cả hai giới tính

Kiểm tra xem liệu hormone tăng trưởng (GH) đơn độc hay kết hợp với chất đối kháng hormone giải phóng

hormone leutinizing (LHRHa) đã cải thiện chiềucao trưởng

Không ngẫu nhiên / Triển vọng với một can thiệp

GH đơn độc hoặc kết hợp với LHRHa cải thiện chiều cao trưởng thành cuối cùng ở bệnh nhân mắc CAH

thành cuối cùng ở bệnh nhân mắc CAHMedes-dos-

Để đánh giá sựtăng trưởng vàthành phần cơ thể của bệnh nhân mắc CAH và so sánh họ với những đứa trẻ khỏe mạnh

Mặt cắt ngang / Hồi tưởng /

Mô tả

Bệnh nhân đã phục hồi tăng trưởng với chiều cao trung bình tương tự như dân số nói chung; tuy nhiên, chúng có lượng mỡ

cơ thể cao hơn, dường như là nội tạng, vì không có sự khác biệt giữa da của

cả hai nhóm

Moreira et

al (2013) 33 bệnh nhân

ở độ tuổi 6- 17đang tham gia một phòng khám ở Sao Paulo, Brazil Cả hai giới tính

Nghiên cứu tỷ

lệ béo phì và hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân trẻ mắc CAH và liên quan đến

tỷ lệ lưu hành này với điều trị bằng glucocorticoid

và tiền sử gia đình

Mặt cắt ngang /

so sánh

Bệnh nhân mắc bệnh CAH có tỷ lệ béo phì

và hội chứng chuyển hóa cao hơn, không tương quan với điều trị bằng

glucocorticoid cho thấy béo phì và khuynh hướng gia đình là yếu tố quyết định quan trọng đối với hồ sơ chuyển hóa bất lợi ở bệnh nhân CAH

Nabhan và

cộng

sự (2006) 71 bệnh nhân mắc CAH từ

15 tuổi trở xuống ở Indianapolis, Hoa Kỳ Cả hai giới tính

Nghiên cứu tỷ

lệ nhiễm trùngđường tiết niệu (UTI) ở trẻ em mắc bệnh CAH và

để xác định liệu có mối tương quan giữa thời gian

và loại phẫu

Mặt cắt ngang /

Mô tả / Hồi tưởng

Tỷ lệ nhiễm trùng tiểu ở trẻ em mắc CAH tương tự như dân số nói

chung.Không có sự gia tăng nào về UTI nếu phẫu thuật bộ phận sinh dục ở trẻ gái bị trì hoãn

thuật bộ phận sinh dục ở trẻ gái

ROLl et

al (2006) 89 trẻ em và

thanh thiếu niên có độ tuổi

17 đến Bavaria ở Bavaria Cả hai giới tính

Phân tích các giá trị BMI, sovới các tài liệutham khảo dựatrên dân số, cho trẻ em và thanh thiếu niên mắc CAH

Mặt cắt ngang / Hồi tưởng

Trẻ em và thanh thiếuniên mắc CAH có nguy cơ béo phì cao hơn Liều

Glucocorticoid, tuổi theo thời gian, sự trưởng thành của tuổixương và béo phì củacha mẹ góp phần làm tăng chỉ số BMI SDS,trong khi cân nặng vàchiều dài khi sinh, nồng độ leptin trong huyết thanh,

glucocorticoid được

sử dụng và liều khoáng chất không liên quan đến béo phì

2 Cơ chế bênh sinh bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh

Sơ đồ rối loạn tổng hợp các hocmôn vỏ thượng thận do thiếu hụt các enzym [ 2 ].

Hormon tuyến thượng thận được tổng hợp qua 3 đường:

1 Tổng hợp mineralocorticoid là hormon chuyển hóa muối nước Sản phẩmcuối cùng là aldosteron có tác dụng giữ natri, thải kali cân bằng nước điện giảitrong cơ thể và duy trì huyết áp

2 Tổng hợp glucocorticoid là hormon chuyển hóa đường Sản phẩm cuối cùng

là cortisol có tác dụng chuyển hóa glucid, lipid, protid, calci, phospho, duy trìhuyết áp, ức chế miễn dịch, chống viêm

3 Tổng hợp hormon sinh dục, sản phẩm là testosteron Có tác dụng biệt hóa cơquan sinh dục ngoài thành nam giới, phát triển xương, cơ và dậy thì

Khi thiếu enzym, một hay nhiều đường tổng hợp hormon bị tắc nghẽn vàhormon dưới chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol, qua cơ chếđiều hoà , kích thích tuyến yên sản xuất và bài tiết ACTH gây tăng sản tuyếnthượng thận, kích thích các tế bào chứa melanin tạo sắc tố đen vì trong phân tửACTH có 13 acid amin đầu giống hormon kích thích tế bào sắc tố (MelanocyteStimulating Hormone - MSH), tăng ứ đọng các tiền chất (precussor) trên chỗ tắcdẫn đến tăng sản xuất các hormon ở đường tổng hợp không bị tắc

Hình 1: Sự rối loạn hormon trong tăng sản thượng thận bẩm sinh [6]

3 Các thể lâm sàng tăng sản thượng thận bẩm sinh [4]

3.1 Thiếu enzym 21 - OH

Gen đột biến thiếu hụt enzym này nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số

6 (6 p21), chiếm 90 – 95 % các ca CAH, khi thiếu hụt enzym 21OH gây giảmtổng hợp cortisol, tăng các tiền thân của cortisol như 17OHP và progesteron, tăng các hormon sinh dục của vỏ thượng thận như DHEA(dehydroepiandrosteron), D4 androstenedion và testosteron (T) gây nam hoá ởtrẻ gái, dậy thì sớm ở trẻ trai Khi thiếu hoàn toàn enzym gây giảm aldosteronlàm mất natri qua nước tiểu, giảm khối lượng tuần hoàn - hội chứng mất muối(gặp 75% các ca)

3.2 Thiếu enzym 11β-hydroxylase (11-OH):

Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme này nằm trên cánh dài của nhiễm sắcthể số 8 (8 p22), chiếm 5 – 8 % các trường hợp CAH, thiếu enzym 11β-hydroxylase không sản xuất được cortisol và aldosteron, gây ứ đọng 11-desoxycortisol (S) 11desoxycorticosteron (DOC) và các hormon sinh dục Do

tăng nhiều tiền chất S và DOC nên gây tăng huyết áp, đây là một trong nhữngthể tăng huyết áp của CAH Biểu hiện tăng hormon nam, có thể có hội chứngmất muối, tuỳ vào thiếu nhiều hay ít hormon này gây chẹn tổng hợp aldosterone(hiếm gặp).

3.3 Thiếu enzym 3β - 01 dehydrogenase (3β HSD)

Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme này nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắcthể số 1 (1 p13), thiếu enzym 3β - 01 dehydrogenase nên không chuyển từpregnenolon thành progesteron, từ 17OH pregnenolon thành 17 OH progesteron

và từ DHEA thành D4 Androstenedion Do đó gây thiếu GC, MG, tăng các tiềnchất 17OH pregnenolon, DHEA Thể này rất nặng, ít gặp trên lâm sàng do sảythai hoặc tử vong sớm

3.4 Thiếu enzyme 17α- hydroxylase (17OH)

Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme này nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắcthể số 10 (10 p24-25), chiếm 1% các ca CAH, ngăn cản tổng hợp GC và hormonsinh dục, tăng sản xuất aldosteron gây tăng huyết áp Trẻ trai thì lưỡng tính cơquan sinh dục ngoài Trẻ gái không dậy thì, vô kinh Các triệu chứng ở giai đoạn

dậ y thì do sự thiếu hụt phát triển giới tính bình thường, cao huyết áp và hạ kalimáu

3.5 Thiếu enzym 20, 22 Desmolase

Gen đột biến gây thiếu hụt enzyme này nằm trên cánh dài của nhiễm sắcthể số 15 (15 p23-24), rối loạn tổng hợp tất cả các hormon vỏ thượng thận, gây suythượng thận và mất muối rất sớm kèm theo rối loạn tiêu hoá nặng gây tử vongsớm trong vòng vài ngày hay vài tháng Lưỡng tính cơ quan sinh dục ngoài ở trẻtrai, trẻ gái ít bị ảnh hưởng

4 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21- OH

4.1 Triệu chứng lâm sàng

4.1.1 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể mất muối

Do thiếu hoàn toàn hay gần như hoàn toàn enzym 21OHP, chiếm 75% các

ca thể cổ điển, nên tuyến thượng thận không thể duy trì cortisol và aldosteronbình thường theo cơ chế bù trừ ACTH và hoạt tính renin luôn tăng cao, tăngtổng hợp androgen Có đến 3/4 trường hợp CAH thể mất muối có cơn suythượng thận cấp vào ngày 5 đến ngày 14 sau đẻ

Các triệu chứng xuất hiện sớm là nôn, tiêu chảy dẫn đến mất muối, mấtnước sụt cân Nếu không được điều trị, có các dấu hiệu mất nước nặng, truỵ timmạch (tím tái, loạn nhịp tim, cơn ngừng thở, suy tuần hoàn ngoại vi), do tăngKali máu

Với trẻ gái có thể thấy dấu hiệu chuyển giới nhẹ như phì đại âm vật, bộphận sinh dục ngoài sẫm màu

Với trẻ trai không có gì khác thường, dễ nhầm với hẹp môn vị, tắc ruột sơsinh, tim bẩm sinh, hoặc dị ứng sữa bò, ỉa chảy mất nước cấp

Nếu không xử lý kịp thời dễ nhanh chóng tử vong trong vài tuần

Sau giai đoạn cấp, nếu không điều trị duy trì đều và đủ có thể có suythượng thận mạn với xạm da, mất nước mạn tính dễ bị cơn suy thượng thận cấpkhi có stress hay nhiễm trùng [1]

4.1.2 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể nam hoá đơn thuần [ 2 ]

Enzym 21-OH thiếu không hoàn toàn, hoạt độ của enzyme còn 1-3% so vớibình thường, nên sự tăng bù của ACTH đủ làm cho nồng độ cortisol máu bìnhthường, nhưng không có dự trữ cortisol trong vỏ thượng thận, khi có stresskhông có khả năng tăng bài tiết đáp ứng Vỏ thượng thận đáp ứng được với hoạttính renin bằng cách tăng bài tiết aldosteron, không có rối loạn nước điện giải.Các tiền chất chuyển sang tổng hợp androgen làm cho nồng độ hocmon sinh dụcnam tăng mạnh, tăng chuyển đổi thành testosteron

Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là hội chứng nam hoá thai nữ và tăng phát triểncác đặc tính sinh dục phụ nam gây dậy thì sớm ở trẻ trai

Phát triển trí tuệ bình thường, có thể có một số bất thường hành vi.

Với trẻ gái:

Ngay lúc mới đẻ đã có bộ phận sinh dục ngoài bất thường - lưỡng giới giả

Âm vật to, dài như dương vật

Các môi lớn và bé dính liền nhau, hình dáng nhăn nheo giống bìu của trẻtrai, nhưng bên trong không sờ thấy tinh hoàn

Niệu đạo và âm đạo thông nhau đổ vào một xoang ở gốc âm vật (dễ nhầmvới tật lỗ đái thấp của trẻ trai)

Kiểu hình biến dạng của bộ phận sinh dục ngoài tuỳ mức độ thiếu hụt cácenzym được quy định theo 5 thể của Prader, tật lưỡng giới giả(Pseudohermaphrodites)

Trẻ ngày càng lớn nhanh, nam hoá dần toàn cơ thể và bộ phận sinh dụcngoài Sự chuyển giới hoàn toàn khi trẻ được 4-5 tuổi triệu chứng dậy thì sinhdục sớm

Cả hai thể đều ngừng lớn hoàn toàn lúc 8 - 10 tuổi nên chiều cao vĩnh viễnkhông quá 130-135cm Khi trưởng thành có thân hình đàn ông, vai rộng hônghẹp, lông mặt rậm, có lông- râu theo kiểu nam giới, không có vú, không có kinhnguyệt mặc dù các tuyến sinh dục trong như buồng trứng tử cung vòi trứng hoàntoàn bình thường.

Phân loại của Prader (Các typ nam tính hoá bộ phận sinh dục ngoài nữ), có 4type [2]

Type 1: Lỗ niệu đạo và âm đạo bình thường, âm vật hơi to, môi lớn không dínhnhau

Type 2: Xoang niệu đạo - sinh dục hình thùng, lỗ niệu đạo - âm vật sát nhau, âmvật to

Type 3: Xoang niệu - sinh dục rất nhỏ, âm vật rất to, môi lớn dính liền nhau nhưbìu

Type 4: Âm vật như dương vật, lỗ niệu đạo ở gốc, không có âm đạo, môi lớngiống bìu

Typ 5: Âm vật to như dương vật, lỗ niệu đạo ở đầu âm vật

4.1.3 Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21OH thể không cổ điển (khởi phát muộn)

Trong thể này enzym chỉ giảm nhẹ Nồng độ androgen tăng không gâylưỡng tính cơ quan sinh dục ngoài ở thai nữ, và không gây các biểu hiện namtính hoá trước tuổi dậy thì Đến dậy thì, tuyến yên tăng bài tiết các hormon sinhdục, kích thích bài tiết androgen thượng thận, tăng cao bất thường gây các rốiloạn ở bệnh nhân nữ, ức chế chức năng buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt, tuyến

vú kém phát triển, chỉ thấy lông tóc rậm Có thể mọc lông sinh dục sớm, rậmlông tóc, nhiều lông tơ ở lưng, ngực, chân, mụn trứng cá ở mặt