Nghiên cứu phát triển dậy thì và một số yếu tố ảnh hưởng ở trẻ vị thành niên bị tăng sản thượng thận bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy thì là giai đoạn phát triển từ trẻ em thành người trưởng thành. Đây là thời kỳ có những biến động lớn về mặt thể chất, tâm lý và đặc biệt là sự trưởng thành các chức năng sinh dục. Giai đoạn phát triển dậy thì kéo dài trung bình 3 năm (dao động từ 2 đến 5 năm). Mốc đánh dấu dậy thì đối với trẻ trai là thể tích tinh hoàn tăng trên 4 ml, đối với trẻ gái là tuyến vú phát tri ển. Tuổi khởi phát dậy thì thay đổi khác nhau giữa các cá nhân, các quốc gia, dân tộc trên thế giới. Trẻ khoẻ mạnh bình thường, tuổi trung bình bắt đầu dậy thì ở trẻ gái là 10-11 tuổi [ 51]; [54]; [57], trẻ trai là 11,6 (dao động từ 9,5 đến 13,5) [49]. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Phú Đạt năm 2002 tuổi bắt đầu dậy thì trung bình đối với trẻ gái là 11 năm 10 tháng, trẻ trai là 13 năm 5 tháng [ 5]. Trong thập kỷ gần đây tuổi bắt đầu dậy thì thường sớm hơn. Cho đến nay, lý do gây khởi phát sớm dậy thì còn chưa rõ tuy nhiên một số yếu tố như chế độ dinh dưỡng được cải thiện, tăng tỉ lệ béo phì, sử dụng hocmon, môi trường sống, các tương tác xã hội được xem như là những tác động mang tính thúc đẩy. Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh nội tiế t nhi khá phổ biến do thiếu hụt hoặc không có một trong năm enzym tham gia tổng hợp cortisol. Tỉ lệ bệnh khoảng 1/14.000 đến 1/25.000 trẻ sơ sinh [ 2]; [36]; [51]; [64]; [71] với 90-95% các trường hợp là do thiếu hụt enzym 21 hydroxylase [ 35]; [36]; [ 47]; [64]; [72]. Bệnh viện Nhi Trung Ương hiện có 514 bệnh nhân TSTTBS đang được theo dõi và điều trị tại Khoa Nội tiết -Chuyển hoá - Di truyền trong đó 160 trẻ ở tuổi dậy thì chiếm tỉ lệ khoảng 31 %. Trong TSTTBS do đặc điểm của bệnh quá trình dậy thì bị ảnh hưởng ở các mức độ khác nhau. Tình trạng tăng sản xuất androgen dẫn đến dậy thì sớm giả ở nam trẻ lớn nhanh, cơ bắp phát triển, giọng nói ồm, mọc râu, lông mu, trứng cá, tuổi xương lớn hơn tuổi thực… trẻ nữ có hiện tượng nam hoá bộ phận sinh dục ngoài, âm vật to như dương vật. Phát triển dậy thì luôn là mối quan tâm của bản thân các em, gia đình và nhân viên y tế. Bệnh nhân TSTTBS phải dùng liệu pháp hormon thay thế suốt đời. Nếu không được điều trị k ịp thời, đủ liều và liên tục sẽ ảnh hưởng đến dậy thì và chiều cao cuối khi trưởng thành. Các nghiên cứu trên thế giới về TSTTBS đều thấy rằng chiều cao cuối của trẻ thấp hơn so với chiều cao của quần thể quốc gia [ 39]; [41]; [46]; [52]; [ 70]; [71]. Tuy nhiên có sự khác nhau trong nhận định về thời điểm bắt đầu dậy thì. Có tác giả đánh giá thời điểm này trong giới hạn bình thường [ 46]; [ 71] nhưng cũng có kết quả cho thấy trẻ bước vào dậy thì sớm hơn [52]; [70] . Tại Việt Nam, các nghiên cứu tập trung nhiều về đặc điểm lâm sàng, thuốc sử dụng trong điều trị trong khi các nghiên cứu về tuổi vị thành niên và dậy thì còn chưa nhiều. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá phát triển dậy thì ở trẻ vị thành niên bị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh được điề u trị tại bệnh viện Nhi Trung Ương. 2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến dậy thì ở trẻ vị thành niên bị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh.

-Y Z -

ĐỖ MINH LOAN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẬY THÌ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ở TRẺ VỊ THÀNH NIÊN BỊ

TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2010

-Y Z -

ĐỖ MINH LOAN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẬY THÌ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ở TRẺ VỊ THÀNH NIÊN BỊ

TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Nhi Khoa

của các thầy cô, các anh chị ở các khoa phòng có liên quan và bạn bè đồng nghiệp

Từ trái tim mình, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Thị Hoàn người thầy trực tiếp hướng dẫn đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi và chỉ bảo tận tình cho tôi

từ những bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học

Tiến sĩ Nguyễn Phú Đạt - Phó chủ nhiệm Bộ môn Nhi đã cho tôi nhiều ý kiến quí báu trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn:

• Các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương đã giúp tôi có hướng đi đúng đắn trong quá trình nghiên cứu

• Ban lãnh đạo cùng toàn thể thành viên Khoa Nội tiết Chuyển hóa

-Di truyền đã hỗ trợ hết mình để tôi thu thập được những số liệu có giá trị phục vụ nghiên cứu

• Ban giám hiệu, phòng sau đại học, ban chủ nhiệm bộ môn và các thầy cô trong bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội

• Ban giám đốc, Khoa Khám bệnh và các phòng ban có liên quan - Bệnh viện Nhi Trung Ương

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, chồng, con và những người thân trong gia đình luôn là hậu phương vững chắc để tôi có thể dồn hết sức lực cho học tập và nghiên cứu khoa học

Hà nội ngày 15 tháng 10 năm 2010

Đỗ Minh Loan

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu trong luận văn là trung thực, do tôi thu thập Kết quả luận văn chưa từng được công bố trong bất

kỳ tạp chí hay công trình khoa học nào Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Đỗ Minh loan

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vị thành niên 3

1.1.1.Khái niệm 3

1.1.2.Tuổi vị thành niên 4

1.2.Dậy thì ở trẻ bình thường 4

1.2.1.Phát triển thể chất 4

1.2.2.Xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát 6

1.2.3.Thay đổi tâm sinh lý 10

1.2.4.Cơ chế dậy thì 12

1.3.Dậy thì ở trẻ TSTTBS 14

1.3.1.Cơ chế bệnh TSTTBS và những ảnh hưởng lên dậy thì 14

1.3.2.Đặc điểm dậy thì ở trẻ TSTTBS 17

1.3.3.Các yếu tố ảnh hưởng lên dậy thì ở trẻ TSTTBS 19

1.3.4.Nghiên cứu trên thế giới và trong nước về dậy thì ở trẻ TSTTBS 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1.Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 23

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2.Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2.Các biến số/chỉ số nghiên cứu 25

2.2.3.Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá 25

2.3.Xử lý số liệu 30

2.4.Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1.Đặc điểm nhóm nghiên cứu 32

3.2.Phát triển dậy thì 35

3.2.3.Nội tiết tố ở tuổi dậy thì 39

3.3.Phát triển thể chất 40

3.3.1.Phát triển chiều cao 40

3.3.2.Chỉ số khối cơ thể BMI 47

3.4.Các yếu tố ảnh hưởng 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52

4.1.Đặc điểm nhóm nghiên cứu 52

4.1.1.Giới tính và thể bệnh 52

4.1.2.Phân bố theo tuổi 52

4.1.3.Tuổi được chẩn đoán 53

4.2.Phát triển dậy thì 54

4.2.1.Dậy thì sớm giả 54

4.2.2.Dậy thì thực sự 55

4.2.3.Nội tiết tố ở tuổi dậy thì 60

4.3.Phát triển thể chất 63

4.3.1.Phát triển chiều cao 63

4.3.2.Chỉ số khối cơ thể BMI 68

4.4.Các yếu tố ảnh hưởng 69

4.4.1.Thời gian chẩn đoán 69

4.4.2.Thời gian điều trị trước dậy thì 70

4.4.3.Tuân thủ điều trị 71

4.4.4.Thuốc điều trị 73

4.4.5.Thể bệnh 74

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ, ĐỀ XUẤT 77

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

Bảng 3.2 Sự phân bố theo giới và tuổi 33

Bảng 3.3 Tuổi trung bình được chẩn đoán theo giới và thể bệnh 34

Bảng 3.4 Tuổi trung bình mọc lông sinh dục 36

Bảng 3.5 Các mức độ dậy thì ở trẻ nam 36

Bảng 3.6 Tuổi trung bình bắt đầu dậy thì và xuất tinh lần đầu 37

Bảng 3.7 Thể tích tinh hoàn ở các trẻ đã xuất tinh và chưa xuất tinh 37

Bảng 3.8 Các mức độ dậy thì ở trẻ nữ 38

Bảng 3.9 Tuổi trung bình bắt đầu dậy thì và có kinh nguyệt lần đầu 38

Bảng 3.10 Phát triển tuyến vú và lông mu ở thời điểm bắt đầu có kinh nguyệt lần đầu 39

Bảng 3.11 FSH, LH và testosteron ở trẻ nam 39

Bảng 3.12 FSH, LH, estradiol và chiều cao tử cung ở trẻ nữ 40

Bảng 3.13 Tuổi đạt đỉnh tăng trưởng và mức tăng trưởng 41

Bảng 3.14 Mức tăng cao nhất ở trẻ không có đỉnh tăng trưởng 41

Bảng 3.15 Chiều cao trưởng thành 42

Bảng 3.16 Chiều cao trưởng thành so với quần thể 42

Bảng 3.17 Chiều cao trưởng thành ước tính 44

Bảng 3.18 Tuổi xương và tuổi thực tại thời điểm bắt đầu dậy thì 47

Bảng 3.19 Chỉ số BMI tại thời điểm bắt đầu dậy thì và khi dậy thì hoàn toàn 47

Bảng 3.20 Các yếu tố ảnh hưởng đến dậy thì 48

Bảng 3.21 Các yếu tố ảnh hưởng và tuổi bắt đầu dậy thì ở trẻ nam 49

Bảng 3.22 Các yếu tố ảnh hưởng và tuổi bắt đầu dậy thì ở trẻ nữ 50

Bảng 3.23 Các yếu tố ảnh hưởng đến chiều cao 51

Bảng 4.1 Tuổi trung bình bắt đầu dậy thì ở trẻ nam TSTTBS so với các nghiên cứu trên thế giới 56

Bảng 4.2 Tuổi trung bình bắt đầu dậy thì ở trẻ nữ TSTTBS so với các nghiên cứu trên thế giới 59

Bảng 4.3 Chiều cao trẻ nam TSTTBS so với các nghiên cứu trên thế giới 66

Bảng 4.4 Chiều cao trẻ nữ TSTTBS so với các nghiên cứu trên thế giới 67

ACTH Hormon kích thích tuyến vỏ thượng thận

CA Chronological age: Tuổi thực

SMR Sexual maturity ratings: Mức độ trưởng thành sinh dục

TSTTBS Tăng sản thượng thận bẩm sinh

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới và nhóm tuổi 34

Biểu đồ 3.2 Dậy thì sớm giả theo thể bệnh 35

Biểu đồ 3.3 Dậy thì sớm giả theo giới 35

Biểu đồ 3.4 Phân bố đỉnh tăng trưởng 40

Biểu đồ 3.5 Chiều cao theo tuổi và giới, so sánh với quần thể tham khảo 45

Biểu đồ 3.6 Liên quan giữa tuổi xương và tuổi thực theo giới 45

Biểu đồ 3.7 Chiều cao theo tuổi và thể bệnh 46

Biểu đồ 3.8 Liên quan giữa tuổi xương và tuổi thực theo thể bệnh 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dậy thì là giai đoạn phát triển từ trẻ em thành người trưởng thành Đây

là thời kỳ có những biến động lớn về mặt thể chất, tâm lý và đặc biệt là sự trưởng thành các chức năng sinh dục

Giai đoạn phát triển dậy thì kéo dài trung bình 3 năm (dao động từ 2 đến 5 năm) Mốc đánh dấu dậy thì đối với trẻ trai là thể tích tinh hoàn tăng trên 4 ml, đối với trẻ gái là tuyến vú phát triển Tuổi khởi phát dậy thì thay đổi khác nhau giữa các cá nhân, các quốc gia, dân tộc trên thế giới

Trẻ khoẻ mạnh bình thường, tuổi trung bình bắt đầu dậy thì ở trẻ gái là 10-11 tuổi [51]; [54]; [57], trẻ trai là 11,6 (dao động từ 9,5 đến 13,5) [49] Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Phú Đạt năm 2002 tuổi bắt đầu dậy thì trung bình đối với trẻ gái là 11 năm 10 tháng, trẻ trai là 13 năm 5 tháng [5] Trong thập kỷ gần đây tuổi bắt đầu dậy thì thường sớm hơn Cho đến nay,

lý do gây khởi phát sớm dậy thì còn chưa rõ tuy nhiên một số yếu tố như chế

độ dinh dưỡng được cải thiện, tăng tỉ lệ béo phì, sử dụng hocmon, môi trường sống, các tương tác xã hội được xem như là những tác động mang tính thúc đẩy

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh nội tiết nhi khá phổ biến do thiếu hụt hoặc không có một trong năm enzym tham gia tổng hợp cortisol Tỉ

lệ bệnh khoảng 1/14.000 đến 1/25.000 trẻ sơ sinh [2]; [36]; [51]; [64]; [71] với 90-95% các trường hợp là do thiếu hụt enzym 21 hydroxylase [35]; [36]; [47]; [64]; [72] Bệnh viện Nhi Trung Ương hiện có 514 bệnh nhân TSTTBS đang được theo dõi và điều trị tại Khoa Nội tiết -Chuyển hoá - Di truyền trong

đó 160 trẻ ở tuổi dậy thì chiếm tỉ lệ khoảng 31 %

Trong TSTTBS do đặc điểm của bệnh quá trình dậy thì bị ảnh hưởng ở các mức độ khác nhau Tình trạng tăng sản xuất androgen dẫn đến dậy thì

sớm giả ở nam trẻ lớn nhanh, cơ bắp phát triển, giọng nói ồm, mọc râu, lông

mu, trứng cá, tuổi xương lớn hơn tuổi thực… trẻ nữ có hiện tượng nam hoá bộ phận sinh dục ngoài, âm vật to như dương vật

Phát triển dậy thì luôn là mối quan tâm của bản thân các em, gia đình

và nhân viên y tế Bệnh nhân TSTTBS phải dùng liệu pháp hormon thay thế suốt đời Nếu không được điều trị kịp thời, đủ liều và liên tục sẽ ảnh hưởng đến dậy thì và chiều cao cuối khi trưởng thành

Các nghiên cứu trên thế giới về TSTTBS đều thấy rằng chiều cao cuối của trẻ thấp hơn so với chiều cao của quần thể quốc gia [39]; [41]; [46]; [52]; [70]; [71] Tuy nhiên có sự khác nhau trong nhận định về thời điểm bắt đầu dậy thì Có tác giả đánh giá thời điểm này trong giới hạn bình thường [46]; [71] nhưng cũng có kết quả cho thấy trẻ bước vào dậy thì sớm hơn [52]; [70] Tại Việt Nam, các nghiên cứu tập trung nhiều về đặc điểm lâm sàng, thuốc sử dụng trong điều trị trong khi các nghiên cứu về tuổi vị thành niên và dậy thì còn chưa nhiều Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá phát triển dậy thì ở trẻ vị thành niên bị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh được điều trị tại bệnh viện Nhi Trung Ương

2 Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến dậy thì ở trẻ vị thành niên bị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Vị thành niên:

1.1.1 Khái niệm:

Khái niệm vị thành niên được nói đến lần đầu tiên vào thế kỷ thứ 15 Thuật ngữ này có nguồn gốc từ tiếng La Tinh adolescere nghĩa là lớn lên, trưởng thành

Năm 1904, G Stanley Hall người được coi là cha đẻ về tâm lý vị thành niên đã phát triển và mở rộng khái niệm này trên cơ sở khoa học trong cuốn sách Adolescence [31] Hall đã mô tả vị thành niên là giai đoạn phát triển mạnh mẽ và nhảy vọt, ở thời kỳ này những người trẻ tuổi nhiều ước mơ, hoài bão, đặt ra cho mình các mục tiêu, mong muốn được cống hiến, đầy xúc cảm

và rất dễ bị tổn thương

Một năm sau khi cuốn sách của Hall xuất bản, Sigmund Freud đăng bài luận trong đó ông xác định vị thành niên là giai đoạn mà các mâu thuẫn tâm sinh dục gây những thay đổi đột ngột về tình cảm, hành vi mâu thuẫn, tính dễ

bị tổn thương và những hành động sai lệch Freud thấy rằng hành vi của vị thành niên liên quan rất nhiều đến phát triển sinh dục trong quá trình dậy thì làm nảy sinh nhu cầu muốn được độc lập, tách khỏi cha mẹ Chính những nhu cầu này dẫn đến tính phản kháng đi kèm với lo âu, buồn rầu và thái độ hiếu chiến Bận tâm quá mức đến hình ảnh bản thân cũng là một trong những đặc điểm của giai đoạn vị thành niên

Giữa thế kỷ 20, nhà lý luận hàng đầu về vị thành niên Erik Erikson chỉ

rõ vị thành niên với sự thay đổi mạnh mẽ về tâm lý và đặc tính sinh dục là giai đoạn trải nghiệm, những trải nghiệm này tạo nên sự khủng hoảng giữa cái tôi và mối quan hệ bạn bè, xã hội Ở các thời điểm khác nhau trong quá trình

giải quyết khủng hoảng, vị thành niên phải quyết định hoặc làm theo ý kiến cá nhân hoặc điều chỉnh theo xu hướng hiện hành

Quan điểm hiện đại ngày nay định nghĩa vị thành niên là giai đoạn chuyển tiếp giữa trẻ con và người trưởng thành Bắt đầu bằng dậy thì và kết thúc khi đã trưởng thành, độc lập Dậy thì là sự kiện nổi bật và quan trong nhất trong giai đoạn này

1.1.2 Tuổi vị thành niên:

Giai đoạn vị thành niên thay đổi giữa các quốc gia Trung tâm kiểm soát bệnh của Mỹ (Centers for Disease Control - CDC) xác định tuổi vị thành niên từ 10 đến 24, vụ sức khỏe bà mẹ trẻ em (The Maternal Child Health Bureau) từ 11 đến 21, nhiều nước trên thế giới nhận định từ 12 hoặc 13 tuổi đến 21 hoặc 22 tuổi Các nhà khoa học cho rằng định nghĩa tuổi vị thành niên không chỉ dựa đơn thuần vào tuổi sinh học mà nên xem xét đến sự trưởng thành các chức năng sinh học, tâm lý, xã hội

Trong hội nghị Nam Á (South Asia) tổ chức năm 1998, Tổ chức Y tế thế giới đưa ra định nghĩa thống nhất vị thành niên là những người ở độ tuổi

từ 10 đến 19, được chia làm 3 giai đoạn [23]; [68] :

• Vị thành niên sớm: 10-13 tuổi

• Vị thành niên giữa: 14-16 tuổi

• Vị thành niên muộn: 17-19 tuổi

1.2.1.1 Phát triển chiều cao:

Cùng với sự phát triển chung của cơ thể, phát triển chiều cao trong thời kỳ này có sự gia tăng như sau:

• Tốc độ tăng trưởng mạnh: Tuổi bắt đầu tăng trưởng trung bình ở trẻ gái

là 9 tuổi, ở trẻ trai là 11 tuổi, đạt đỉnh tăng trưởng ở tuổi 11,5 - 12 (một năm khi bắt đầu phát triển tuyến vú) tương đương SMR 2- SMR 3 ở trẻ gái [32]; [49]; [56]; [57] và 13,5 - 15 tuổi ở trẻ trai tương đương SMR3 – SMR 4 [32]; [38]; [43]; [49]; [57]

• Trong thời gian dậy thì trẻ trai trung bình cao thêm 26 đến 28 cm, trẻ gái tăng thêm 23 đến 28 cm [32]; [49]; [56]; [57]

• Thời gian phát triển chiều cao trung bình kéo dài 2 đến 3 năm

• Sự phát triển chiều cao khác biệt giữa cá nhân, chiều cao đạt được trong năm có đỉnh tăng trưởng ở trẻ nữ bình thường trung bình là 9cm/năm (dao động từ 5,4cm đến 11,2cm), ở trẻ trai là 10,3cm (dao động từ 5,8cm đến 13,1cm) [32]; [49]

• Khi đạt chiều cao cuối, trẻ trai thường cao hơn trẻ gái khoảng 12 đến 13

cm bởi vì sự cốt hoá của xương xảy ra muộn hơn trẻ gái 2 năm, ngoài

ra trong quá trình tăng trưởng trẻ trai thường tăng mạnh hơn trẻ gái 2 đến 3cm

• Tốc độ tăng trưởng không liên quan đến tuổi khởi phát tăng trưởng [57]

do vậy không ảnh hưởng đến chiều cao khi trưởng thành

1.2.1.2 Phát triển cân nặng:

• Thời gian bắt đầu tăng tốc phát triển cân nặng và đạt đỉnh tăng trưởng rất khác nhau Cân nặng đạt được trong năm có đỉnh tăng trưởng từ 4,6 đến 10,6 kg ở nữ và 5,7 đến 13,2 kg ở nam [49]

• Ở nam đỉnh tăng trưởng về chiều cao và cân nặng xuất hiện cùng thời gian còn ở nữ đỉnh tăng trưởng về chiều cao đến sớm hơn 6 đến 9 tháng

so với đỉnh tăng trưởng về cân nặng

1.2.1.3 Thay đổi vóc dáng cơ thể:[49]; [56]

• Trẻ nữ: Khối cơ giảm từ 80% trọng lượng cơ thể giai đoạn tiền dậy thì xuống còn 75% khi trưởng thành Thực tế khối cơ tăng về số lượng nhưng lại giảm về tỉ lệ phần trăm do tốc độ tăng của khối mỡ nhiều hơn Lớp mỡ dưới da phát triển mạnh đặc biệt ở các vùng như ngực, mông, đùi, cánh tay… các đường cong hình thành, cơ thể trở nên mềm mại và cân đối

• Trẻ trai: Dưới tác dụng của androgen (testosteron) khối cơ tăng mạnh

từ 80% lên 85% rồi đạt 90% khi trưởng thành Trẻ trai lúc này trông vạm vỡ, cơ bắp và khác hẳn về hình thức bên ngoài so với trẻ gái

1.2.2 Xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát:

Các đặc tính sinh dục thứ phát như: Phát triển tuyến vú, lông mu, kinh nguyệt, tinh hoàn, dương vật là những thay đổi chủ yếu trong quá trình dậy thì

1.2.2.1 Trẻ trai:

• Tinh hoàn: Tăng kích thước tinh hoàn > 4ml là dấu hiệu đầu tiên của dậy thì gặp ở 98% trẻ trai [49] Trong quá trình dậy thì tinh hoàn, mào tinh, tuyến tiền liệt tăng kích thước gấp 7 lần, dương vật tăng kích thước gấp 2 Theo phân loại của Tanner, sự phát triển của bộ phận sinh dục (Genital stage) chia thành 5 cấp độ ký hiệu từ G1 đến G5

ƒ Bìu: da màu đỏ, mỏng, bìu bắt đầu to lên

ƒ Dương vật: Chưa thay đổi

ƒ Bìu: To hơn nữa, da bìu thẫm màu hơn

ƒ Dương vật: Tăng chiều dài và chu vi

o G5:

ƒ Tinh hoàn: thể tích >16 ml

ƒ Bìu và dương vật: Kích thước người trưởng thành

Tuổi đạt mức độ G2 giao động từ 9 đến 13,5 tuổi [49]; [56]; [55]; [57] Bảng 1.1 Kích thước của tinh hoàn và dương vật theo tuổi theo Barnes HV [49]

Thể tích tinh hoàn (ml) Chiều dài dương vật (cm) Tuổi

Trung bình Khoảng dao động Trung bình Khoảng dao động

o P2: Lông thưa dài, hơi sẫm màu mọc ở dương vật

o P3: Lông đen, bắt đầu xoăn, dài và dầy hơn bắt đầu mọc sang hai bên

o P4: Lông đen, dày xoăn như người lớn nhưng chưa lan ra mặt trong đùi

o P5: Lông kiểu người lớn, mọc lan ra cả mặt trong đùi

Bảng 1.2 Tuổi trung bình đạt các giai đoạn phát triển bộ phận sinh dục ngoài

1.2.2.2 Trẻ gái:

• Tuyến vú: Phát triển tuyến vú là dấu hiệu đầu tiên của dậy thì Quá trình này diễn ra dưới tác động của estrogen do buồng trứng bài tiết

Theo Tanner chia 5 giai đoạn từ B1 đến B5

o B1: Tiền dậy thì, tuyến vú chưa có

o B2: Vú và núm vú nhô lên, quầng vú rộng ra

o B3: Quầng vú to thêm, có tổ chức tuyến vú

o B4: Quầng vú và núm vú to thêm, lồi lên, tất cả nằm trên mặt phẳng của vú

o B5: Vú kích thước người lớn, núm vú nhô lên trên quầng vú

• Lông mu: Lông mu (pubic hair) thường xuất hiện sau khi tuyến vú phát triển 6 đến 12 tháng [43]; [51]; [67] được chia làm 5 giai đoạn theo phân loại của Tanner từ PH1 đến PH5:

o P1: Tiền dậy thì (Chưa có lông mu)

o P2: Lông thưa dài, hơi sẫm màu mọc ở môi lớn

o P3: Lông đen, bắt đầu xoăn, dài và dầy hơn bắt đầu mọc ra hai bên

o P4: Lông đen, dày xoăn như người lớn nhưng chưa lan ra mặt trong đùi

o P5: Lông kiểu người lớn, mọc lan ra cả mặt trong đùi

Tuổi trung bình xuất hiện lông mu khác nhau ở một số tài liệu dao động từ 10,5 đến 12 tuổi [50]; [67] Theo nghiên cứu của Roche và cộng sự (1995) USA (Ohio) [57] tuổi trung bình có P2 là 11 ± 0.5

• Kinh nguyệt: Là dấu hiệu cho thấy dậy thì hoàn toàn Tuổi trung bình

có kinh lần đầu tiên khoảng 12,5 đến 13,5 [43]; [48]; [50]; [51]; [54]; [67] dao động từ 10 đến 15 Kinh nguyệt xuất hiện sau khi phát triển tuyến vú 2 đến 2,5 năm [48]; [50]; [51]; [56]; [67] và 1,11 đến 1,26 năm sau khi đạt đỉnh tăng trưởng về chiều cao [49]; [50]; [56] Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Phú Đạt là 13 năm 5 tháng [5], tuy nhiên theo điều tra của SAVY tuổi trung bình có kinh nguyệt lần đầu muộn hơn là 14,5 [14] Tuổi có kinh lần đầu phụ thuộc vào nhiều yếu

tố như chủng tộc, tình trạng kinh tế xã hội, thế tục gia đình, dinh dưỡng, văn hoá…

Ngoài ra ở cả hai giới còn xuất hiện trứng cá, mùi đặc trưng của cơ thể do tuyến bã tăng cường hoạt động dưới tác dụng của androgen

1.2.3 Thay đổi tâm sinh lý: [32]; [49]

Cùng với sự phát triển về thể chất, sự thay đổi về tâm sinh lý cũng được biểu hiện rõ rệt trong giai đoạn dậy thì Sự phát triển tâm lý, nhận thức được chia làm 3 giai đoạn theo nhóm tuổi của trẻ

Tính độc lập -Bắt đầu có xu

hướng tách khỏi cha mẹ

-Ít tham gia các hoạt động cùng cha mẹ

-Miễn cưỡng chấp nhận lời khuyên của cha mẹ

Mâu thuẫn với cha

mẹ ngày càng gay gắt và lên đến đỉnh điểm do ngày càng

ít quan tâm đến gia đình, giành nhiều thời gian cho bạn

bè hơn

- Ý thức trở lại giá trị những lời khuyên của cha

mẹ

- Tôn trọng hiểu biết và kinh nghiệm của cha

mẹ

Hình ảnh cơ thể -Bắt đầu quan tâm

đến bản thân và những thay đổi trong quá trình dậy thì

-Hay so sánh mình với những bạn cùng tuổi khác

-Quen và chấp nhận với hình thức cơ thể

-Giành nhiều thời gian để làm cho mình đẹp hơn và hấp dẫn hơn

Không còn quá

để ý đến hình thức trừ khi có những bất thường xảy ra

Đặc điểm 10-13 tuổi 14-16 tuổi 17-21 tuổi Quan hệ bạn bè Chủ yếu chơi với

các bạn cùng giới

-Quan hệ bạn bè trở nên quan trọng

-Chơi theo nhóm chịu ảnh hưởng nhiều từ nhóm bạn cùng chơi

-Bắt đầu có quan

hệ lãng mạn, hẹn

hò và thử nghiệm tình dục

-Không chơi tràn lan theo diện rộng nữa, chơi chọn lọc với một

số người trên cơ

sở cùng chung hiểu biết, quan điểm và sở thích

Nhận thức -Bắt đầu có sự

phân tích, đánh giá về mọi việc diễn ra trong cuộc sống

-Hay mơ mộng,

lý tưởng hoá, đặt

ra những mục tiêu không thực

tế -Chưa có khả năng kiểm soát bản thân

-Phát triển khả năng nhận biết được cảm xúc của bản thân và những người khác

-Chỉ số thông minh và sáng tạo tăng nhanh trong thời kỳ này

-Đề cao giá trị bản thân nên dễ dẫn đến hành vi nguy cơ như tự

tử, trầm cảm

-Mục tiêu, định hướng trong cuộc sống thực tế hơn,

có tính hiện thực hơn

-Có khả năng thuyết phục, thoả

những giới hạn cần thiết cho bản thân

-Biết chọn lọc những giá trị về đạo đức, về tình dục

Ở thời kỳ bú mẹ gonadostat bắt đầu có đáp ứng với điều hoà ngược âm tính của hocmon sinh dục nhưng không thật nhậy cảm cho đến khi trẻ lớn hơn, lúc này việc sản xuất GnRH chỉ ở mức tối thiểu

Đến giai đoạn cuối của thời kỳ tiền dậy thì gonadostat không còn bị ức chế nữa Sự thay đổi ngưỡng nhạy cảm của gonadostat cho phép bài tiết GnRH Quá trình dậy thì là kết quả của việc vùng dưới đồi bắt đầu bài tiết GnRH với tần số và biên độ bài tiết ngày càng tăng

Đáp ứng với việc tăng nồng độ GnRH, nồng độ gonadotropin - hocmon hướng sinh dục của tuyến yên (LH, FSH) tăng lên Nhịp bài tiết LH lúc đầu xuất hiện vào lúc ngủ sau lan dần ra cả ban ngày [43] Ở trẻ nữ, nồng độ FSH tăng dần khi trẻ 10 đến 11 tuổi, khoảng 1 năm trước LH Ở trẻ nam, nồng độ

cả LH và FSH tăng đáng kể khi khởi phát dậy thì và có liên quan mật thiết đến tăng kích thước của tinh hoàn

Dưới tác dụng kích thích của gonadotropin, nồng độ gonads - hocmon sinh dục tăng lên, trẻ trai là testosteron, trẻ gái là estrogen Chính các hocmon sinh dục đã làm xuất hiện và duy trì các đặc tính sinh dục thứ phát

Cơ chế kiểm soát dậy thì hiện vẫn còn chưa rõ [66] Các nghiên cứu dịch

tễ học cho thấy dinh dưỡng, môi trường, chủng tộc và gen di truyền là yếu tố quan trọng trong quá trình dậy thì Ước tính 50 - 80 % sự khác nhau về thời gian dậy thì là do gen [50] Trên thực tế, yếu tố kích hoạt dậy thì không phải là

một yếu tố đơn độc mà là sự tương tác lẫn nhau giữ các yếu tố và sự phát triển trưởng thành của vùng dưới đồi

Sơ đồ 1.1 Cơ chế dậy thì

( Theo Jacques R Duchamrme và Maguelona G Forest) [42]

Hệ thần kinh trung ương

Các amin sinh học

Vùng dưới đồi

Tuyến yên

Tuyến vỏ thượng thận Tuyến sinh dục

1.3 Dậy thì ở trẻ TSTTBS:

Khác với những trẻ khoẻ mạnh bình thường, dậy thì ở bệnh nhân TSTTBS có sự thay đổi ở nhiều mức độ khác nhau về ngoại hình, tuổi khởi phát dậy thì, tâm sinh lý, cũng như chiều cao cuối do ảnh hưởng của bệnh (dư thừa androgen), tuổi được chẩn đoán và điều trị cũng như việc tuân thủ thuốc của người bệnh

1.3.1 Cơ chế bệnh TSTTBS và những ảnh hưởng lên dậy thì (do thiếu hụt men 21 hydroxylase): [11]; [20]; [24]; [30]; [44]; [ 51]

Cholesterol

Progesteron 17-OHP Δ4Androstenedion

Deoxycorticosteron 11-desoxycortisol Testosteron

Corticosteron Cortisol Estradiol

• Enzym 21 hydroxylase (21-OH) cần thiết cho sự tổng hợp cortisol và aldosteron Khi thiếu hụt 21-OH sẽ dẫn đến giảm nồng độ của 2 hocmon này

• Nồng độ cortisol giảm sẽ kích thích tuyến yên tăng sản xuất ACTH ( cơ chế điều hoà ngược âm tính) và làm tiền chất steroid tăng cao hàng trăm lần so với bình thường Một trong số các chất đó là 17 hydroxyprogesteron (17-OHP) và progesteron

• 17-OHP tăng sẽ được chuyển sang con đường tổng hợp androgen, đầu tiên làm tăng androstenedion, sau đó chất này được chuyển thành testosteron (sản xuất hocmon theo con đường không tắc) làm cho nồng

độ chất này tăng cao hơn rất nhiều so với trẻ bình thường Chính sự dư thừa androgen dẫn đến các biểu hiện của dậy thì sớm giả như tăng tốc

độ phát triển cơ thể, trưởng thành của xương, lông mu, lông nách Hơn nữa, androgen tăng cao sẽ ức chế sự phát triển của buồng trứng gây kém phát triển tuyến vú, rối loạn kinh nguyệt ở trẻ gái [63] [59] Ngoài

ra cũng có giả thuyết cho rằng dư thừa androgen có tác dụng âm tính (trực tiếp hoặc gián tiếp) lên sự rụng trứng [59] và làm giảm khả năng sinh con về sau này

• Tác dụng sinh học của hormon sinh dục nam:

-Làm xuất hiện và bảo tồn đặc tính sinh dục thứ phát kể từ tuổi dậy thì như phát triển dương vật, tuyến tiền liệt, túi tinh, đường dẫn tinh, mọc lông mu, lông nách, mọc râu, trứng cá, giọng trầm do thanh quản mở rộng

-Hệ xương: Tăng tạo khung xương, phát triển và cốt hoá sụn liên hợp ở đầu xương dài, tăng sức mạnh của khung xương, tăng lắng đọng muối canxi photphat trong xương, hẹp đường kính khung chậu

-Chuyển hoá protein và cấu tạo cơ: Tăng đồng hoá protein, phát triển mạnh khối cơ Dưới tác dụng của testosteron khối cơ có thể tăng hơn 50% so với nữ

Sơ đồ 1.3 Tác dụng của androgen (testosteron) lên các cơ quan

( theo Frank H Netter – Ciba collection) [37]

1.3.2 Đặc điểm dậy thì ở trẻ TSTTBS: [51]; [63]

TSTTBS nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ gây dậy thì sớm giả cho trẻ nam và nam hóa ở trẻ nữ, lúc này thể lực và tâm lý đã có sự thay đổi rõ rệt:

• Trẻ trai:

o Tăng tốc độ phát triển và sự trưởng thành của xương Tuổi xương cao hơn tuổi thực, sự chênh lệch giữa tuổi xương và tuổi thực (BA/CA) cao nhất lúc 8 tuổi là 1.39 [39]; [59] ở thể mất muối Ở thể nam hóa đơn thuần tỉ lệ này là 2,17 lúc trẻ 4 tuổi [39]; [59]

Thể tích tinh hoàn 10 ml

Lông mu P5

• Trẻ gái:

o Âm vật to dài như dương vật

o Môi lớn và bé dính liền nhau trông như bìu

o Cơ quan sinh dục trong bình thường do không tiết hormon ức chế ống cận trung thận AMH (anti Mullerian hormone) vì thế ống này sẽ biệt hoá và phát triển thành vòi trứng, tử cung, một phần âm đạo [5]; [29]

o Vú kém phát triển và kinh nguyệt có thể không xuất hiện

o Trẻ ngày càng lớn nhanh, nam hoá dần toàn cơ thể và bộ phận sinh dục ngoài Chuyển giới hoàn toàn lúc 4- 5 tuổi [1]

o Tuổi xương lớn hơn tuổi thực Tỉ lệ BA/CA cao nhất là 1,5 ở thể nam hoá đơn thuần khi trẻ 7 tuổi, ở thể mất muối là 1,29 khi trẻ 8 tuổi [39]; [59] Cũng giống trẻ trai, trẻ gái ngừng lớn lúc 8-10 tuổi, đạt chiều cao cuối 140 – 150 cm [1]; [ 61]

o Có thể có thay đổi về tâm sinh lý Một số điều tra cho thấy các trẻ gái TSTTBS có biểu hiện nghịch như con trai hoặc thái độ hiếu chiến Ngoài ra cũng có những báo cáo về việc giảm hứng thú kết bạn với trẻ khác giới, giảm quan tâm với vai trò chăm sóc trẻ nhỏ, vai trò làm mẹ trong số các trẻ gái TSTTBS [63]

ĐỖ THỊ H Y - 15 tuổi Thể NHĐT

Vú chưa phát triển B1

Âm vật phì đại như dương vật

Lông mu PH5

Cơ bắp phát triển 46,XX

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng lên dậy thì ở trẻ TSTTBS:

Quá trình dậy thì nói chung chịu ảnh hưởng của các yếu tố như chế độ dinh dưỡng, môi trường sống, chủng tộc, di truyền Dậy thì ở trẻ TSTTBS ngoài những chi phối nói trên còn chịu tác động của các yếu tố riêng do đặc điểm bệnh gây ra như sau:

• Tuổi chẩn đoán và thể bệnh là hai khía cạnh liên quan đến nhau và cùng có ảnh hưởng đến dậy thì Thể NHĐT hay bị chẩn đoán muộn đặc biệt ở các trẻ nam do biểu hiện bệnh ở các trẻ này không rõ ràng Trẻ thường chỉ đi khám khi có các dấu hiệu như mọc lông sinh dục sớm, dương vật to nhanh, mọc trứng cá do nồng độ androgen tăng cao gây

ra Chẩn đoán muộn làm cho việc kiểm soát nồng độ hormon khó khăn hơn, làm rối loạn quá trình dậy thì và ảnh hưởng đến chiều cao trưởng thành Chiều cao tăng nhanh giai đoạn tiền dậy thì và chậm dần ở thời

kỳ dậy thì dẫn đến chiều cao cuối sẽ thấp hơn các trẻ trong quần thể Trái lại, thể MM nhìn chung được chẩn đoán sớm ở giai đoạn sơ sinh thậm chí rất sớm chỉ vài giờ sau sinh nhờ các triệu chứng rầm rộ của tình trạng mất nước, rối loạn điện giải, cơn suy thượng thận cấp Nếu quá trình điều trị được kiểm soát tốt dậy thì ở các trẻ này hoàn toàn có thể bình thường

• Thời gian điều trị nói chung, thời gian điều trị trước dậy thì nói riêng và tuân thủ điều trị là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dậy thì Không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ dậy thì thực sự thường không xuất hiện đặc biệt ở trẻ nữ Các quan sát cho thấy tuyến vú không hoặc kém phát triển, chậm có kinh nguyệt hoặc vô kinh hay gặp ở các trẻ này Nồng độ androgen vỏ thượng thận tăng cao ức chế hoạt động trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục gây dậy thì muộn Ở các trẻ nam không tuân thủ điều trị, kiểm soát điều trị không tốt sẽ dẫn đến tinh

hoàn kém phát triển và có kích thước nhỏ hơn so với tuổi Dậy thì sẽ chỉ khởi phát khi được điều trị đầy đủ, thích hợp

• Thuốc điều trị được xem là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến phát triển chiều cao của trẻ Các thuốc có tác động mạnh và thời gian bán hủy kéo dài như Prednisolon, Dexamethason được khuyến cáo sử dụng khi bệnh nhân đã ngừng tăng trưởng Các phân tích cho thấy nồng độ cao các chất này ức chế bài tiết hormon tăng trưởng do vậy làm giảm chiều cao cuối của bệnh nhân

1.3.4 Nghiên cứu trên thế giới và trong nước về dậy thì ở trẻ TSTTBS:

o Chiều cao cuối:

Giảm so với các trẻ bình thường -1,63 đến - 0,57 SD [36]; [39]; [46]; [52]; [70]; [71]

• Trẻ gái:

o Tuổi dậy thì:

Nghiên cứu tại Đức và Hà Lan cho thấy thời gian bắt đầu dậy thì trong giới hạn bình thường là 10,3 +/- 1,5 và 10,6 +/- 0,84 đối với thể mất muối, là 9,8 +/- 1.9 ở thể nam hoá đơn thuần [46]; [59]; [71] Tuy nhiên theo nghiên cứu tại Mỹ và Hy Lạp, các tác giả cho rằng trẻ TSTTBS bước vào dậy thì sớm hơn so với trẻ bình thường Theo thứ tự tại Mỹ và Hy Lạp là 9,3 +/- 1,7 và 9,9 +/- 0,7 ở thể mất muối, là 8,6 +/- 1,6 và 8,9 +/- 1,4 với thể nam hoá đơn thuần, là

8,5 +/- 1,3 và 10,6 +/- 1 với thể không cổ điển [52]; [70] Tuổi hành kinh lần đầu không khác biệt đáng kể với nhóm trẻ bình thường từ 12,5 đến 13,9 tuổi [46]; [52]; [58]; [ 59]; [70]; [71]

o Chiều cao cuối:

Gống như các trẻ trai TSTTBS, chiều cao cuối của các trẻ gái cũng giảm hơn so với trẻ bình thường với SDS trung bình từ -1,4 đến -0,61 ở các thể lâm sàng khác nhau Số liệu này cũng tương

tự như kết quả theo dõi từ năm 1977 đến năm 1998 trên 204 bệnh nhân TSTTBS ở 18 nghiên cứu khác nhau là -1,24 [25] Trong

đó, mức giảm nhiều nhất theo thứ tự là NHĐT < MM < KCĐ 1.3.4.2 Việt Nam:

Năm 1991, Nguyễn Thu Nhạn và cộng sự đã tổng kết số bệnh nhân TSTTBS từ năm 1981-1990 cho thấy TSTTBS chiếm tỉ lệ 1,9 % tổng số bệnh nhân nội tiết [17]

Năm 1994, Nguyễn Thu Nhạn và cộng sự tổng kết các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân TSTTBS điều trị tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 1976-1993 [18]

Năm 1996, Nguyễn Thị Phượng đã nghiên cứu tính di truyền của bệnh

và cho thấy đây là bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [19]

Năm 2000, Võ Thị Kim Huệ hoàn thành luận án tiến sĩ với đề tài “ Góp phần nghiên cứu chẩn đoán và điều trị TSTTBS do thiếu enzym 21 hydroxylase ở trẻ em” đưa ra các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa có giá trị chẩn đoán sớm, chẩn đoán xác định bệnh [9]

Năm 2001, Thái Thiên Nam nghiên cứu phát hiện đột biến gen ở bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 21-OH và thành viên gia đình [16]

Năm 2002, Lê Minh Châu làm luận văn thạc sỹ về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm bệnh TSTTBS ở giai đoạn sơ sinh [4]

Năm 2004, Trần Quốc Khánh nghiên cứu đề tài nhận thức của bố mẹ bệnh nhân và bệnh nhân về bệnh TSTTBS Kết quả cho thấy hành vi không tuân thủ điều trị của bệnh nhân chiếm tỉ lệ 22,64% [11]

Cùng năm 2004, Nguyễn Thị Ngọc Lan trong luận văn thạc sỹ đánh giá kết quả điều trị bệnh TSTTBS trong 10 năm 1993-2002 tại Bệnh viện Nhi Trung Ương Một trong các kết luận mà luận văn đưa ra là nồng độ testosteron giảm 2,4 đến 5 lần ở những bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt và đây

là xét nghiệm có giá trị trong theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân TSTTBS [15]

Năm 2006, Trần Khiêm Hảo nghiên cứu xác định một số đột biến gen CYP 21 gây bệnh TSTTBS thể thiếu enzym 21-OH và phát hiện người lành mang bệnh [7]

Năm 2008, Nguyễn Thúy Giang nghiên cứu phát triển thể chất và một

số yếu tố ảnh hưởng ở 124 trẻ TSTTBS đang điều trị tại bệnh viện Nhi Trung Ương Tác giả đưa ra kết luận phát triển thể chất tốt chiếm 64,5%, chẩn đoán trước 1 tuổi, tuân thủ điều trị kết quả điều trị tốt hơn [6]

Hiện nay, chưa có nghiên cứu nào về dậy thì thực sự ở bệnh nhân TSTTBS: thời gian bắt đầu dậy thì, sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát, phát triển thể chất, đỉnh tăng trưởng trong giai đoạn dậy thì cũng như chiều cao cuối

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

86 bệnh nhân được chẩn đoán TSTTBS đang điều trị tại Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 1/1984 đến tháng 9/2010

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

Bệnh nhân nam, nữ từ 10 tuổi trở lên tính ở thời điểm nghiên cứu (từ tháng 6/2009 đến tháng 9/2010) được điều trị ổn định về tình trạng mất nước

và rối loạn điện giải

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định TSTTBS dựa vào: [1]; [9]; [46]; [52]; [61]

2.1.1.1.Thể nam hoá đơn thuần:

- Tốc độ lớn nhanh, cơ bắp phát triển

- Không có biểu hiện mất nước, rối loạn điện giải

2.1.1.2.Thể mất muối:

• Lâm sàng:

- Nôn nhiều có thể xuất hiện sớm ngay sau khi đẻ

- Có dấu hiệu mất nước, rối loạn nước điện giải

o Trẻ trai: Có lông mu và có râu sớm hoặc trứng cá sớm, dương vật to

o Trẻ gái: Rậm lông, lông mu sớm, không phát triển tuyến vú, kinh nguyệt rối loạn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu hoặc không thu thập được đầy đủ thông tin

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

ƒ Nghiên cứu hồi cứu theo dõi dọc

ƒ Chọn mẫu: Theo phương pháp tiện ích, lấy tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn

2.2.2 Các biến số/chỉ số nghiên cứu:

2.2.2.1 Mục tiêu 1: Phát triển dậy thì

• Tuổi bắt đầu dậy thì ở trẻ nam và nữ

• Tuổi dậy thì hoàn toàn ở trẻ nam và nữ

• Đỉnh tăng trưởng

• Chiều cao cuối

• Nội tiết tố ở tuổi dậy thì: FSH, LH, Testosteron (trẻ nam), Estradiol (trẻ nữ)

2.2.2.2 Mục tiêu 2: Yếu tố ảnh hưởng

• Thời gian chẩn đoán

• Thời gian điều trị

• Sự tuân thủ điều trị

• Loại thuốc sử dụng

• Thể bệnh

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá:

Các thông tin được thu thập theo mẫu thống nhất, mỗi bệnh nhân đều có mẫu bệnh án nghiên cứu riêng bao gồm hỏi các thông tin về hành chính, thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng

2.2.3.1 Mục tiêu 1: Phát triển dậy thì:

• Tuổi: Lấy theo khai sinh, làm tròn theo qui định của Tổ chức Y tế thế giới năm 2006

• Cân nặng: Tính bằng kg Dùng cân Trung Quốc có đồng hồ và chia vạch chính xác đến 0,1kg Người được cân chỉ mặc bộ quần áo mỏng

• Chiều cao: Tính bằng cm Dùng thước đo nhân trắc học của Martin có

độ chia đều cm Người được đo đứng ở tư thế tự nhiên, nhìn thẳng sao cho đuôi mắt và lỗ tai ngoài tạo thành một đường thẳng song song với mặt đất Các điểm chạm: Chẩm, lưng, mông, gót chân Chiều cao đứng

là chiều cao đo từ mặt đất đến đỉnh đầu

• Tuyến vú: Quan sát, đánh giá theo phân loại của Tanner :

ƒ B1: Tiền dậy thì ( núm vú chưa phát triển)

ƒ B2: Vú và núm vú nhô lên, quầng vú rộng ra

ƒ B3: Quầng vú và núm vú to thêm, có tổ chức tuyến vú

ƒ B4: Quầng vú và núm vú to thêm, lồi lên tất cả nằm trên mặt phẳng của vú

ƒ B5: Vú người lớn, quầng và núm vú cùng trên mặt phẳng (ảnh phụ lục kèm theo)

• Lông mu: Quan sát, đánh giá theo phân loại của Tannner:

ƒ P1: Tiền dậy thì ( không có)

ƒ P2: Lông thưa dài , hơi sẫm màu

ƒ P3: Lông đen, bắt đầu xoăn dài và dày hơn

ƒ P4: Lông đen, xoăn nhiều, lan rộng

ƒ P5: Lông đen, nhiều, xoăn, lan rộng mọc ra cả 2 bên mặt trong đùi (ảnh phụ lục kèm theo)

• Kinh nguyệt: hỏi tuổi có kinh lần đầu, vòng kinh, thời gian hành kinh, lượng máu kinh

• Thể tích tinh hoàn: Đo bằng thước đo Prader

• Xuất tinh: Hỏi tuổi xuất tinh lần đầu tiên

• XQ tuổi xương: Chụp XQ xương cổ tay và xương bàn tay bên trái tại khoa chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Nhi Trung Ương Đánh giá tuổi xương bằng cách so sánh với Atlat của Greulich và Pyle

• 17-OHP: Lấy máu xét nghiệm làm tại khoa sinh hoá - Bệnh viện Nhi Trung Ương Phương pháp ELISA được sử dụng để đánh giá kết quả

• Siêu âm tử cung buồng trứng: Cho các trẻ gái, tiến hành tại khoa chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Nhi Trung Ương

• FSH, LH, Estradiol, Testosteron: Lấy máu xét nghiệm làm tại khoa sinh hóa-Bệnh viện Nhi Trung Ương Sử dụng phương pháp miễn dịch hóa phát quang

Đánh giá dậy thì:

• Dậy thì thực sự: Trẻ bắt đầu dậy thì thực sự khi thể tích tinh hoàn tăng

> 4ml ở trẻ nam, tuyến vú bắt đầu phát triển ở trẻ nữ

• Dậy thì sớm: Các đặc tính sinh dục phụ xuất hiện trước 8 tuổi ở trẻ nữ

và trước 9 tuổi đối với trẻ nam [20]; [43]; [51]

• Dậy thì sớm giả: Các biểu hiện của dậy thì sớm nhưng tuyến vú chưa

phát triển ở trẻ gái, thể tích tinh hoàn nhỏ theo tuổi ở trẻ trai

• Dậy thì muộn: Chưa xuất hiện các đặc tính sinh dục phụ ở trẻ gái đã 13

tuổi và ở trẻ trai đã 14 tuổi [24]; [33]; [43]; [65]

• Dậy thì bình thường: Các đặc tính sinh dục phụ xuất hiện phù hợp với lứa tuổi

Đánh giá phát triển thể chất:

• Đỉnh tăng trưởng: Xác định là có đỉnh tăng trưởng khi trong giai đoạn dậy thì mức tăng chiều cao mạnh nhất ≥ 6cm/năm

• Chiều cao trưởng thành: đạt chiều cao trưởng thành khi trẻ nữ từ 20 tuổi trở lên, trẻ nam từ 25 tuổi trở lên [10]

• Chiều cao trưởng thành ước tính: Dựa vào tuổi xương xác định chiều

cao trưởng thành ước tính theo công thức [49]

Chiều cao trưởng thành (cm) = chiều cao tại thời điểm chụp XQ (cm)XTrong đó:

X là hệ số tra theo bảng (phụ lục kèm theo)

• Chiều cao theo di truyền: Tính theo công thức

Trẻ nam: H= chiều cao bố (cm) + chiều cao mẹ (cm) 2 + 6,5 Trẻ nữ: H= chiều cao bố (cm) + chiều cao mẹ (cm) 2 - 6,5 Trong đó: H chiều cao theo di truyền từ bố và mẹ (cm)

• Tính SDS ( Standard Deviation Score) : Theo công thức

SDS= X-MSD Trong đó :

X : Chiều cao bệnh nhân tính bằng cm

M : Chiều cao trẻ bình thường tương ứng theo tuổi và giới

SD : Độ lệch chuẩn theo giá trị sinh học người Việt Nam bình thường thập kỷ 90- Thế kỷ XX [3]

Đánh giá : So sánh mức độ giảm của chiều cao trưởng thành so với quần thể chung

• Chỉ số BMI: tính theo công thức

BMI = H² W Trong đó: W: cân nặng tính bằng kg

H: chiều cao tính bằng m

Đánh giá:

Gầy < 3%

Bình thường: ≥ 3% - <97%

Thừa cân béo phì ≥ 97%

Xét nghiệm FSH, LH, Testosteron, Estradiol: So sánh với giá trị bình thường

theo sách nhi khoa Nelson xuất bản lần thứ 16 năm 2000 (Nelson textbook of Pediatrics) [45]

2.2.3.2 Mục tiêu 2: Yếu tố ảnh hưởng:

Hỏi các thông tin từ bệnh nhân, người nhà và hồi cứu hồ sơ bệnh án:

• Thể bệnh:

ƒ Thể nam hoá đơn thuần:

- Dậy thì sớm ở trẻ trai, phì đại âm vật và nam hoá ở trẻ gái Không có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của tình trạng mất muối

- Mọc lông sinh dục sớm, rậm lông, nhiều mụn trứng cá, có thể

có rối loạn kinh nguyệt, không phát triển tuyến vú

ƒ Chẩn đoán muộn: Tuổi khi được chẩn đoán >1 tuổi

• Thời gian điều trị trước dậy thì : Tính từ khi bắt đầu được điều trị đến thời điểm bắt đầu dậy thì Chia làm 2 nhóm

ƒ Thời gian điều trị ≤ 3 năm

ƒ Thời gian điều trị > 3 năm

thống kê

2.3.2 Mục tiêu 2:

¾ So sánh bệnh - chứng theo cặp như sau:

Thời gian chẩn đoán Chẩn đoán muộn Chẩn đoán sớm

Tuân thủ điều trị Không tuân thủ điều trị Tuân thủ điều trị Loại thuốc sử dụng Hydrocortisol Hydrocortisol/prednisolon

¾ Để xác định mối liên quan giữa yếu tố ảnh hưởng và dậy thì tính tỷ xuất chênh OR

Nhận định kết quả:

• Chọn khoảng tin cậy 95%

• Khi OR = 1 không có sự kết hợp giữa yếu tố nguy cơ và dậy thì

• Khi OR khác 1 và khi khoảng tin cậy không chứa giá trị 1 thì giá trị

OR thu được có ý nghĩa thống kê, có mối liên quan giữa yếu tố nguy cơ

và dậy thì

¾ Để xác định các yếu tố ảnh hưởng có gây sự khác biệt về tuổi bắt đầu dậy thì và chiều cao trưởng thành hay không tính giá trị trung bình, so sánh hai trung bình bằng T test Nếu p < 0,05 khác biệt có ý nghĩa thống kê Nếu p > 0,05 khác biệt không có ý nghĩa thống kê

2.4 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu:

• Giải thích mục đích và cách tiến hành nghiên cứu cho từng đối tượng đạt tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu

• Chỉ lựa chọn vào nghiên cứu những bệnh nhân có sự chấp thuận của gia đình và bản thân bệnh nhân

• Đảm bảo giữ bí mật kết quả nghiên cứu

• Kết quả nghiên cứu sẽ được phản hồi cho bệnh nhân và gia đình dưới hình thức tư vấn hoặc trả lời trực tiếp ở những lần tái khám

• Tất cả những bệnh nhân tham gia nghiên cứu sẽ được hưởng những biện pháp can thiệp có lợi nhất (điều trị thuốc có hiệu quả nhất, tư vấn cách dùng thuốc và chăm sóc khi bị bệnh)